医学遗传学重点.doc

核型(karyotype) ：一个体细胞中的所有染色体按其大小形态等特点排列而成的图像即核型核型分析(karyotype analysis)：将待测细胞的全套染色体按照Denver体制配对、排列，分析确定其是否正常的过程，称为核型分析. 染色体组：指人类的配子细胞即精子或卵子各自含有的一套完整的染色体。chr数目23嵌合体（型）(mosaic)体内同时存在两种或两种以上不同核型细胞系的个体同源嵌合体（复合非整倍体）:体内不同核型的细胞系起源于同一受精卵。异源嵌合体:体内不同核型的细胞系起源于2个或以上的受精卵 倒位（inversion）是某一染色体发生两次断裂后，两断裂点之间的片段旋转180度后重接，造成染色体上基因顺序的重排。分臂内到位和臂间倒位。平衡易位：仅有位置的改变而没有明显的染色体片段的增减，通常不会引起明显的遗传学效应的易位。也叫原发性易位。平衡易位携带者：具有平衡易位染色体但表型正常的个体。分子病(molecular disease) :由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血是指由于珠蛋白基因缺陷（包括缺失或突变）导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成a链与非a链的数量不平衡，从而引起的溶血性贫血地中海贫血(地贫) 由于16P13上的a珠蛋白基因缺陷（突变或缺失）导致a珠蛋白链的合成部分或全部缺失癌家族(cancer family) 指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族,主要发生12种Ca,发病年龄早,男女发病机会均等,垂直传递,AD遗传家族性癌(familial cancer)指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤遗传性肿瘤(hereditary tumor 一些由单个基因异常引起的符合孟德尔遗传规律的肿瘤。均呈常染色体显性遗传(AD)。通常来源于神经或胚胎组织。大多数为恶性，个别为良性且具有不同程度的恶变倾向（称为遗传性癌前病变）肿瘤遗传易感性指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的趋向性。主要包括三类疾病：1染色体不稳定综合症2染色体病3 遗传性免疫缺陷病标记染色体 大多数肿瘤细胞中都具有的某种特定类型的结构畸变染色体。恶性肿瘤的特征之一特异性标记染色体 指某一类型的肿瘤所特有的标记chr。常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”非特异性标记染色体指可以出现在多种肿瘤细胞中的标记chr，并不为某种肿瘤所特有。常见有：双微体（DM）、巨大近端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。癌基因(oncogene)是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列或DNA片段病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内的一段 核苷酸序列。细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类的正常细胞中的与病毒癌基因同源的核苷酸序列。肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene杂合性丢失（LOH）当抑癌gene的杂合子（如RB/rb）再发生一次突变成为隐性纯合子（rb/rb）时（即两个等位gene都发生突变或缺失而丧失功能），细胞内正常的抑癌作用消失，最终导致细胞的恶性转化，此即抑癌gene的杂合性丢失（细胞癌变的关键）医学遗传学: 是研究人类疾病与遗传关系的一门学科，是人类遗传学的一个组成部分遗传病的概念与特点答：概念：人体生殖细胞（精子或卵子）或受精卵细胞，其遗传物质发生异常改变后所导致的疾病叫遗传病。特点：遗传性，遗传物质的改变发生在生殖细胞或受精卵细胞中，包括染色体畸变和基因突变，终生性，先天性，家族性。等位基因：是位于同源染色体上的相同位置上，控制相对性状的两个基因。修饰基因：即次要基因，是指位于主要基因所在的基因环境中，对主要基因的表达起调控作用的基因，分为加强基因和减弱基因。什么是系谱分析？什么是系谱？指系谱绘好后，依据单基因遗传病的系谱特点，对该系谱进行观察、分析和诊断遗传方式，进而预测发病风险，这种分析技术或方法称为系谱分析近亲：是指三代以内有共同祖先的血缘关系交叉遗传XR病患者大多为男性。男性患者的致病基因只可能来自其携带者母亲，将来只可能传给他的女儿，也就是从女到男，再从男到女。这种遗传现象称为交叉遗传。交叉遗传是XR病的遗传特点亲缘系数的概念及其含义。答：概念：是有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。r=（1/2）n（n为亲属级别）含义：1、每一个位点相比，具有同一基因的概率。 2、全部基因相比，具有相同基因的比例。易患性变异：在遗传和环境两个因素的共同作用下，一个个体患某种多基因病的可能性。发病阈值：指个体的易患性达到或超过一定限度后就会患病，把该限度的易患性叫发病阈值。遗传度：在多基因病中，异患性受遗传和环境两个因素起作用，其中遗传所起作用的大小叫遗传度数量性状（quantitative character）：受多对等位基因控制，相对性状之间变异呈连续的正态分布，受环境因素影响。Ex: 人的身高、各种多基因病质量性状（qualitative character）：受一对等位基因控制，相对性状之间变异是不连续的，不受环境因素影响。Ex: 抗原的有无、各种单基因病(1)群体：广义上讲，指同一物种的所有个体。狭义上讲，指生活在某一地区，可以相互杂交或婚配的所有个体。(2)突变率：每一代每100万个基因中出现突变基因的数量。(3)中性突变：指突变的结果既无益，也无害，没有有害的表型效应，不受自然选择的作用。此时，基因频率完全取决于突变率。(4)自然选择：自然界中，有些基因型的个体生存和生育的能力较强，留下的后代较多；有些基因型的个体生存和生育的能力较弱，留下的后代较少，这种优胜劣汰的过程叫自然选择。(5)适合度：个体生存和生育的能力叫适合度，不同基因型的个体适合度可能不同。(6)相对生育率(f)：表示一种基因型的个体在某种环境下相对的繁殖效率或生殖有效性的度量，通常将正常的纯合子的基因型的适合度定为1，其它基因型的适合度则相对次于这种基因型，因此f介于0和1.00之间。(7)选择系数：在选择的作用下降低了的适合度。 S=1-f遗传平衡定律：在一个大群体中，如果婚配是随机的，没有基因突变，没有自然选择，没有大规模的迁移，那么群体中各基因的频率和各基因型的频率可一代一代保持不变。这样的群体称遗传平衡群体。如果一个群体不平衡，只需经过一代的随机婚配就可达到平衡。1、根据染色体的改变，先天愚型可分为几种类型？不同类型形成的机制如何？ 完全型（游离型）：占95 47,XX(XY),21,减数分裂时21号染色体不分离,发病率随母亲年龄增高而增大,再发风险低0 嵌合型： 占24 ,46/47,21,早期卵裂时21号染色体不分离,再发风险低 易位型患者核型：46,XX(XY),14（13,15）,rob(14q21q) 46,XX(XY),21（22）,rob(21q21q)由平衡易位携带者亲代传来携带者核型：45,XX(XY),14,21,rob(14q21q) 45,XX(XY),21,21,rob(21q21q)再发风险较高2、一对表型正常的夫妻，生育了一个先天愚型的孩子，前来遗传咨询，请问你对此如何处理和解决？3、分析下列案例的发病原因，确定能否再次生育。 一对表型正常的夫妇生育一个47，XY，+21的小孩； 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-14，+t（14q，21q）的小孩； 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-21，+t（21q，21q）的小孩；1、血红蛋白（Hb）的分子结构有何特点？1Hb是四聚体四个亚单位（亚基）（1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：、；和称为类链，由1412个氨基酸组成，、和称为类链或非链，由146个氨基酸组成。3上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段形成6种不同类型的Hb。4正常Hb由一对相同类链和一对相同非链组成2、Hb的基因控制有何特点？1珠蛋白基因组成珠蛋白基因群和珠蛋白基因群2每个珠蛋白gene=3个外显子+2个内含子3珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空有规律地依次进行表达（发育过程中类珠蛋白基因和类珠蛋白基因的表达顺序与其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5端基因和、基因表达；成人期主要为3端的2、1基因和基因表达）珠蛋白基因群 定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）,总长度为30kb,按53方向排列顺序为：5-2-1-3,一条16号染色体有2个基因（用A表示），正常2n细胞有4个基因珠蛋白基因群 定位于11p15.5（OMIM#141900）,总长度为60kb,按53方向排列顺序为：5-G-A-3,一条11号染色体有1个基因（用A表示），正常2n细胞有2个基因 3、镰型细胞贫血的发病机理如何？遗传方式：AR遗传。珠蛋白基因缺陷（突变）：第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（AT），使其编码的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸（6谷缬）。异常Hb：Hb S 。主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变红细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。 4、地中海贫血可分为几种类型（临床类型和基因型）？临床类型基因型图解缺陷gene数合成 proteinHbBarts胎儿水肿综合症Hemoglobin Barts地贫1 / 地贫1/ 4 0HbH病地贫2 / 地贫1a / 3 25%标准型地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血性状）A / 地贫1aa / 2 50%地贫2 / 地贫2a / a 2 50%静止型地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者）A / 地贫2aa / a 1 75%正常 NormalaA / aAaa / aa 0 100%1、有哪些现象可以说明肿瘤与遗传的关系？1肿瘤发病的种族差异性：不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率存在差异性，可能与不同种族的遗传差异、长期的饮食习惯以及环境等因素有关。2肿瘤发病的家族聚集现象：指有些肿瘤具有集聚在某些家族中的现象主要表现为癌家族和家族性癌遗传性肿瘤：如视网膜母细胞，家族性结肠息肉肿瘤遗传易感性：指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的趋向性。主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症 染色体病 遗传性免疫缺陷病2、癌基因激活的方式或途径有哪些？试举例说明。 病毒诱导 逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）插入到c-onc附近或内部，使癌基因激活。LTR含强启动子和增强子。 点突变 c-onc发生单个碱基的替换，导致蛋白质结构改变。如膀胱癌第12位密码子由GGC图变为GTC产生了刺激细胞发生转化了的异常蛋白3 癌基因扩增 c-onc的数量增加使表达增加，产生过量的蛋白质，导致肿瘤发生。癌基因扩增的细胞遗传学表现 双微体（DMs）:一对独立存在的小染色体。 均染区（HSRs）：一段环状约1Mb长的DNA片段 基因易位启动子插入或融合基因形成 染色体结构重排使原无活性的c-onc移至某些强大启动子或增强子附近而被激活（启动子插入）或者由于易位而改变了基因结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因（融合基因形成）3、抑癌基因有何特点？它对于肿瘤的发生有何作用？特点：1抑癌基因是一一对等位基因的形式存在2抑癌基因的治癌方式 -杂合兴丢失作用：1调剂细胞周期2调控细胞凋亡3调节DNA损伤修复4参与细胞的信号转导4、以视网膜母细胞瘤为例说明肿瘤的二次突变论学说和抑癌基因的杂合性丢失现象。学说主要论点是肿瘤的发生需要两次或两次以上的突变，即细胞的癌变至少需要两次突变才能完成。对于遗传性肿瘤而言，第一次突变发生在生殖细胞中或由亲代遗传而来，第二次突变则发生在体细胞中，两次突变的作用累积起来才使细胞癌变；而对于散发性肿瘤（非遗传性肿瘤）来说，两次突变都发生在体细胞中。遗传型视网膜母细胞瘤的患儿因为出生时身体所有细胞已具有由亲代遗传而来的第一次基因突变，肿瘤易感到性增加，在出生后这种个体的视网膜母细胞只需再发生一次突变就会变成癌细胞。而非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个视网膜细胞在患儿出生后发生两次突变，而两次突变都发生在同一体细胞的概率较小且需要一定的时间间隔。故临床上表现为遗传型发病早、病情严重、常为双眼同时或间隔很短时间发病，而非遗传型则发病较迟、多为单侧发病。5、说明Ph染色体的形成机制及临床意义。慢性粒细胞白血病（CML ；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter22q11:9q349qter)（1973，Rowley）（Ph染色体（22q）其本质就是9q34与 22q11断裂后相互易位所形成的一条比22号chr还小的近端着丝粒chr）意义：1确诊“慢粒”的主要依据2鉴别诊断“慢粒”与“骨髓纤维化”的主要依据3早期诊断4衡量治疗效果的指标之一5 Ph或消失 好转 Ph出现或 恶化单基因遗传病分哪五种？分类依据？答：根据致病基因的性质（显性或隐性）和位置（在染色体上的），将单基因遗传病分为5种遗传方式。常染色体显性遗传病，常染色体隐性遗传病，X连锁隐性遗传病，X连锁显性遗传病，Y连锁遗传病AD病分为哪六种？其分类依据？试举例。答：完全显性遗传： 杂合子（Aa）表现型与患病纯合子（AA）完全一样。 例：家族性多发性结肠息肉，短指不完全显性遗传： 杂合子（Aa）表现型介与患病纯合子（AA）和正常纯合子（aa）之间。 例：先天性软骨发育不全（侏儒）共显性遗传： 一对等位基因之间，无显性和隐性的区别，在杂合子时，两种基因的作用都表现出来。 例：人类ABO血型，MN血型和组织相容性抗原条件显性遗传： 杂合子在不同条件下，表型反应不同，可能显性（发病），也可隐性（不发病），这种遗传方式叫显性遗传，这种遗传现象叫不完全外显或外显不全。例：多指（趾）延迟显性遗传: 基因型为杂合子的个体在出生时并不发病，一定年龄后开始发病。 例：遗传性小脑性运动共济失调综合征，遗传性舞蹈病从（伴）性显性遗传：位于常染色体上的致病基因，由于性别差异而出现男女分布比例或基因表达程度上的差异。例：遗传性斑秃 为什么AD病多为杂合子？答：1遗传：患者双亲均为患者的可能性很小，所以生出纯合子的概率就很小2突变：一个位点发生突变的概率很小，两个位点都突变的概率更小全外显中杂合子部分发病，只要发病，病情与患病纯合子一样；试述AR病的特点答：1、患者多为Aa婚配所出生的子女，患者的正常同胞中2/3为携带者；2、病的发病率虽不高，但携带者却有相当数量；3、近亲婚配，子女发病风险会增高XR病致病基因遗传的特点答：1. 人群中男性患者远比女性患者多，在系谱中可能只有男性患者。男性的发病率等于致病基因的频率。2双亲正常，儿子可能发病，女儿一定正常；儿子患病，则母亲一定是携带者，其女儿有1/2可能为携带者。女性患病，则父亲一定是患者，母亲一定是携带者。3.存在“交叉遗传”的特点，即男性患者的治病基因只可能来自母亲，将来也只可能传给他的女儿，也就是女-男-女的遗传现象。为什么说XD病患者大多为女性？女性患者多为杂合子？杂合子女性患者病情较轻？答：问I：男性只有一条染色体，X染色体上存在致病基因才致病，而女性有两条X染色体，任何一条染色体上有此基因都可以致病，因此XD病患者大多为女性。问II：遗传的角度：若该女性患者是纯合子，那么她的双亲应该都是患者，而男性患者本来就少，一对男女相遇且都是患者，并且还要相爱结婚生子，这个概率是很小的。所以大部分的女性患者是杂合子。变异的角度：若一女性为患者，则她可能她的父亲患病或她的母亲患病或都患病。若她为纯合子，则来自她父亲或母亲的X染色体就要突变为致病基因，而自发突变通常频率很低，每10万个或 1亿个碱基在每一世代才发生一次基因突变，况且即使发生了突变也不一定变异为致病基因。因此大部分的女性患者是杂合子。问III：胚胎发育到16天后，有1/2的基因失活，因此，在杂合子的患者中有1/2的细胞中的致病基因失活，仅有1/2的细胞表达致病基因，而男性患者的全部细胞均要表达致病基因。所以，杂合子的女性患者的病情比男性患者轻。试述不完全显性遗传和不完全外显的异同。相同点：1、都属于AD，具有AD的共同特点； 2、患者主要为杂合子；不同点：1、不完全显性遗传是一种遗产方式;不完全外显是一种遗传现像； 2、不完全显性遗传中杂合子全部都发病，但病情轻于患病纯合子; 不完全外显中杂合子部分发病，只要发病，病情与患病纯合子一样、试述数量性状的概念及其遗传的特点。答：数量性状（quantitative character）：指某种性状受多对等位基因控制，相对性状之间变异呈连续的正态分布，受环境因素影响。Ex: 人的身高、各种多基因病。特点：多基因假说（polygenehypothesis）。(1)数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因；(2）每对基因的等位基因之间是共显性的；(3）微效基因，积累效应；(4）每对基因的传递都遵循分离律和自由组合律。、为什么说“易患性变异”的本质是数量性状？答：易患性变异指在遗传和环境两个因素的共同作用下，一个体患某种多基因病的可能性。其特点为：变异成正态分布；受环境因素影响。 数量性状指某种性状受多对等位基因控制，相对性状之间变异呈连续的正态分布，受环境因素影响。通过比较多基因病的易患性变异的概念与特点和数量性状的概念即可看出，易患性变异的本质既是数量性状，因为其遗传基础是多对基因（正常基因和致病基因）。同时变异呈正态分布，也受环境因素影响。2、在多基因遗传病做咨询时要考虑哪些因素？答：1遗传度：遗传度大，遗传相关性大，发病风险大。2亲属级别：亲属患病率随着与先证者的亲属关系级数递增而剧减，并向着群体患病率靠拢。3患者数量：家属中患者的成员越多，患病危险率也越高。4病情严重程度：病情越严重，易患性越高，致病基因越多，风险越大。5性别：发病率有性别差异的多基因病2、自然选择对AR、AD 、XR、XD的作用答：AR：正常人不受选择,患者受选择；选择不是很有效（a=q，q降低很慢）。AD：患者受选择,正常人不受选择；非常有效（p降低很快）。XR：对女性与AR相似，不是很有效。对男性与A