胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的规则.doc

胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的调控2型糖尿病的流行和被削弱的葡萄糖耐受力是世界上发病率和死亡率的主要原因。在两种病症中，一些组织（例如肌肉，脂肪和肝脏）对胰岛素变得不敏感或者抵抗。这个状态也和其他常见的健康问题有关联，例如肥胖，多囊性卵巢疾病，高脂血压，高血压和动脉粥样硬化。胰岛素抵抗的病理生理学包括一个复杂的、受胰岛素受体激活的信号通路网络，它能够立即调控细胞内的新陈代谢及其组织。但是最近的研究显示，许多其他激素和信号事件削弱胰岛素的作用，这些对于2型糖尿病是很重要的。不管是进食还是禁食期间，正常人体的血糖总是维持在一个介于4-7mM的狭窄范围内。这个严格的控制来自于葡萄糖在肠道处的吸收，肝脏的产生和周边组织吸收和代谢之间的平衡管理。胰岛素提高肌肉和脂肪中葡萄糖的吸收（见ox）,并且抑制肝葡萄糖的产生，所以担任血糖浓度的主要监管机制。胰岛素也刺激细胞生长和分化，并且通过刺激脂肪生成、糖原和蛋白质合成及抑制脂肪、糖原和蛋白质分解，而提高脂肪、肝脏和肌肉中酶作用物的储存（Fig. 1）。胰岛素抵抗或者缺乏在这些过程中导致深远的调节异常，并在禁食和餐后的葡萄糖和脂类水平中产生高峰。胰岛素通过促进葡萄糖转运蛋白GLU4从细胞内位点转运至细胞表面而提高细胞内葡萄糖的吸收（见ox）。多达75%的胰岛素依赖性葡萄糖消耗发生在骨骼肌，脂肪组织只占其中的一小部分。尽管如此，肌肉中胰岛素受体被敲除的的老鼠拥有正常的葡萄糖耐受量，然而那些被敲除了脂肪中胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白的老鼠却显示受损的葡萄糖耐受量，这显然是由于胰岛素抵抗是在肌肉和肝脏中引发的。肥胖症和脂肪萎缩都会引起胰岛素抵抗和容易感染2型糖尿病，这证明了脂肪组织在在超出它吸收葡萄糖能力的新陈代谢的调节过程中是至关重要的。尽管胰岛素不促进葡萄糖在肝脏内的吸收，但它阻碍肝糖原分解和糖异生，从而调节人的空腹血糖水平。组织中的胰岛素作用并不通常被认为是对胰岛素敏感，包括大脑和胰细胞，也许也对于葡萄糖内稳态起重要作用。（见下）近端胰岛素信号通路胰岛素受体胰岛素受体属于受体酪氨酸激酶的一个亚科，受体酪氨酸激酶包括胰岛素样生长因子（IGF）-受体和胰岛素受体相关受体（IRR）。这些受体是由作为变构酶的两个-亚基和两个-亚基组成的四聚体蛋白，在这些变构酶中-亚基抑制-亚基的酪氨酸激酶的活性。胰岛素与-亚基结合导致-亚基中激酶活性的脱抑制作用，其后为-亚基的转磷酸作用和一个进一步提高激酶活性的构象变化。胰岛素，IGF-和IRR可以形成功能型混合物；所以，一个受体中的抑制突变可以抑制其他受体的活性。胰岛素/ IGF-受体的同源物已经在果蝇、秀丽隐杆线虫和后生动物海绵中鉴定出来。这些低级生物使用一些和哺乳动物细胞同样的关键调控的下游信号，包括磷脂酰基醇-3-OH（PI(3)K）,苏氨酸激酶和叉头转录因子。C.线虫中胰岛素/IGF系统的抑制突变体比在其他正常动物中存活的更久，从而引发了许多关于高胰岛素血症/胰岛素抵抗和缩短寿命的环境（如肥胖、糖尿病和加速动脉粥样硬化）之间的联系的有趣的问题。胰岛素受体底物至少有九种细胞间的胰岛素/IGF-受体激酶的底物已经被鉴定出来（Fig. 2）。其中四个属于胰岛素受体底物家族（IRS）蛋白。其他的酶作用物包括Gab-1, p60dok, Cbl, APS和Shc10的同工型。这些酶作用物中磷酸化的酪氨酸起着包含SH2 (Src-同源-2)结构域的蛋白质的“对接位点”的作用。这些SH2蛋白质很多都是衔接分子，例如p85调节亚基的PI(3)K和Grb2，或者通过结合核苷酸交换因子而激活小的G蛋白的CrkII。其他的则自己是酶，包括磷酸酪氨酸磷酸酶SHP2和细胞质的酪氨酸激酶Fyn。酶作用物与这些SH2蛋白质结合可以调节它们的活性，或者一些条件下它们的细胞定位。尽管IRS蛋白质是高度同源的，然而近期基因剔除小鼠和细胞系的研究表明，它们在胰岛素/IGF-信号转导中作用互补，而不是过剩的。IRS-1-基因剔除小鼠表现出普遍的产前和产后的生长迟缓，以及周边组织的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受量受损。IRS-2-基因剔除小鼠也表现出周边组织和肝脏的胰岛素抵抗，但只在一些组织中表现出缺陷生长，包括大脑、一到和视网膜中的一些部位。IRS-2/小鼠中，这种多因素胰岛素抵抗加上细胞群的减少导致2型糖尿病的发展。相比之下，IRS-3-和IRS-4-基因剔除小鼠有正常的或者说近似正常的生长和新陈代谢。不同的IRS蛋白似乎在分子水平上起着不同的作用，也许是因为组织分布、亚细胞定位和蛋白质的内在活性上的不同。IRS-1-基因剔除细胞表现出IGF-刺激DNA合成的减少，并且在培养基中不能分化成脂肪细胞。同样地，IRS-2借到的有丝分裂反应比IRS-1引起的有丝分裂反应更弱（ref.17），IRS-2-基因剔除细胞表现出胰岛素刺激的葡萄糖运输的主要缺点。IRS-3和4的作用在培养细胞中更不明确，但是一些数据显示这些酶作用物也许是作为IRS-1HE -2的负调节物。胰岛素受体信号转导的抑制 除了酪氨酸磷酸化，胰岛素受体和IRS蛋白质都要经过丝氨酸磷酸化，这个过程也许会减少胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化并且促进和14-3-3蛋白质的相互作用，而削弱信号发送。这些抑制磷酸化作用为胰岛素信号发射提供负反馈，并且作为其他产生胰岛素抵抗的途径的串道机制。几种激酶都和这个过程有关联，包括PI(3)K，Akt, 糖合成酶激酶(GSK)-3和哺乳动物中雷帕霉素的靶细胞（mTOR）。近期的数据显示肥胖诱导性的胰岛素信号发射削弱可能会起因于蛋白激酶C（PKC）的持续激活和核因子-kB（IkB）激酶的抑制剂，尽管这条路线的细节还没有被阐明。 胰岛素活动也被蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPase）削弱，后者促成受体和它的底物的快速去磷酸化。许多PTPase都被证明促进试管中胰岛素受体的去磷酸化，其中一些在胰岛素应答细胞中表达，或者在胰岛素抵抗状态中表达增加。绝大多数的磷酸酶都集中在胞质磷酸酶PTP1B上。PTP1B基因的敲除导致胰岛素受体和肌肉中IRS蛋白的酪氨酸去磷酸化的增加和胰岛素敏感度的增加。PTP1B/老鼠也耐受饮食导致的肥胖，表明大脑是一个重要的作用部位。这个效应组合暗示PTP1B是糖尿病和肥胖的潜在治疗靶向。PI(3)K和胰岛素作用PI(3)K在胰岛素和IGF-的新陈代谢和促有丝分裂作用中期关键作用 (ref.24) 。Ia类的PI(3)K的抑制因子和有酶的显性负性结构的转导，阻止大部分胰岛素的代谢活动，包括促进葡萄糖运输，糖原和脂类合成。PI(3)K由一个p110催化亚基和一个p85调节亚基组成，后者包含两个与IRS蛋白中酪氨酸磷酸化的pYMXM和pYXXM模体相互作用的SH2结构。至少已经有8个调节亚基的异构体被确认。它们都来源于三个基因（p85,p85和P55PIK），并且经过p85的选择性剪接而产生AS53/p5527和p5028。其中，p85是最主要的并且被认为是大部分刺激的主要应答途径。PI(3)K在胰岛素作用中不同调节亚基中的确切作用尚不清楚。剪接变异体在酶的激活，组织分布和胰岛素敏感性的效能上有差别。阻断来自于p85基因的所有三个异型体的基因敲除小鼠出生后不久便死亡，然而杂合子基因敲除小鼠或只缺乏完全长度的p85的小鼠可以存活并且展现出改善的胰岛素敏感性（参见31和F. Mauvais-Jarvis等，私人交流）。来源于杂合子基因敲除的细胞株也表现出胰岛素/IGF-1信号发送的增加，这似乎应归因于相互作用中改善的化学计量（见下文）。PI(3)K的激活可以传输多个信号。PI(3)K催化磷酸肌醇在3位上的磷酸化，产生磷脂酰肌醇-3-磷酸，特别是PtdIns(3,4,5)P3，它结合不同信号分子的PH结构域，从而改变它们的活性或亚细胞定位。此外，PI(3)K也具有丝氨酸激酶活性，并且酶的调节亚基和催化亚基都能和其他信号蛋白相互作用。的确，最近的研究表明，这些蛋白可能在与胰岛素作用无关的PtdIns(3,4,5)P3的产生中是重要的。磷脂酰肌醇-3-磷酸调节三个主要类型的信号分子：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的AGC家族，GTPa酶中Pho家族的的鸟苷酸交换蛋白，酪氨酸激酶的TEC家族。PI(3)K也激活mTOR/FRAP途径，并可能参与了磷脂酶D的调控，导致磷脂酰胆碱的水解和磷脂酸与二酯酰甘油的增加。AGC激酶最具代表性的是磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1），一个磷酸化并活化丝氨酸/苏氨酸激酶Akt/PKB37的丝氨酸激酶。Akt有一个与PtdIns(3,4,5)P3直接作用的PH结构域，促进膜的蛋白定位和催化活化。有人提出通过GSK-3酶、叉头转录因子和cAMP应答因子的结合蛋白的磷酸化作用（见下文），Akt在胰岛素信号传递中是重要的。尽管运用Akt的抑制型或者活化型的研究还没有一致地禁止或者模仿胰岛素作用，Akt2的缺失产生小鼠肝内的胰岛素抵抗。其他的PI(3)K下游的AGC激酶包括血清和糖皮质激素调节激酶和非典型的PKC，PKC-和-。Akt和/或非典型的PKC似乎是胰岛素刺激的葡萄糖运输所需要的。这条途径的活动也由磷脂酰肌醇-3-磷酸决定，如磷酸酶、张力蛋白同系物及包含肌醇-5-磷酸酶SHIP2（参见44）的SH2结构域。这些酶的过度表达导致PtdIns(3,4,5)P3的水平降低。这有可能会中止信号转导和/或改变磷酸肌醇的性质，改变与PH或者phox同源结构的结合特异性。破坏这些基因或者减少这些信使RNA的表达使老鼠表现上升的胰岛素敏感性。CAP/Cbl通路以及脂筏除了PI（3）K的活动，其他信号似乎在胰岛素刺激的葡萄糖吸收中也是需要的。这第二条途径似乎包含Cbl原癌基因的酪氨酸磷酸化。在大多数对胰岛素敏感的细胞中，Cbl和接头蛋白CAP相互作用，后者通过Cbl中羧基末端的SH3结构域与其上富含脯氨酸的序列相连。CAP在对胰岛素敏感的组织中表达，在脂肪组织的分化中被明显诱导，并且它的表达在过氧化物酶体增生物活化受体（PPAR）兴奋剂的作用下增强。CAP属于一种常见的包含三个SH3结构域以及类似山梨糖肽的区域（被称为山梨糖同源（SoHo）结构域）的接头蛋白家族。在磷酸化作用中,CbI-CAP复合物通过CAP的SoHo结构域与flotillin蛋白的介导的从细胞膜转移到脂肪结构域。影响结构域突变的CAP的蛋白的表达不能结合到CbI或者flotillin蛋白上，抑制了CbI蛋白的转移以及胰岛素刺激的葡萄糖吸收。磷酸化CbI的转移需要招募接头蛋白Crk进入脂筏，通过CrkSH2结构域与磷酸化CbI蛋白的相互作用。Crk也可以与脒基核苷酸转移蛋白C3G形成一种基本的复合物。一旦被转移到脂筏中，C3G就会接近G蛋白TC10，且催化GTP转化为GDP，导致该G蛋白的激活。TC1定位于脂筏中需要其被胰岛素所激活。一旦其被激活，TC10似乎会给GLUT4蛋白提供一个功能类似于PI（3）K通路的二级信号分子。这似乎与皮质肌动蛋白的稳定有关，其有可能在GLUT4载体到血浆的转移过程中起到重要的作用（见BOX 1）。胰岛素刺激的磷酸化级联反应和其他的生长因子一样，胰岛素刺激促细胞分裂原激活蛋白（MAP）激酶，细胞外信号调节激酶（ERK）（Fig.2）。这条信号通路包括了IRS蛋白和/或Shc蛋白的酪氨酸磷酸化作用，其反过来与衔接蛋白Grb2相互作用，招募SOS来交换蛋白质进入细胞膜来激活Ras蛋白。Ras蛋白的激活也需要SHP2蛋白的酪氨酸磷酸化，尽管其仍然与受体基质蛋白Gab-1或者IRS1/2作用。一旦被激活，Ras蛋白作用类似于一个分子开关，激活一个丝氨酸激酶的级联反应，该级联反应依次激活Raf，MEK与ERK蛋白。被激活的ERK蛋白可以转移进入细胞核中，进而进一步催化如p62TCF等转录因子的磷酸化，开启一个导致细胞增殖或分化的转录程序。如果结构域突变或者药物抑制剂等阻断了该通路，那么胰岛素刺激的细胞生长就会被抑制，但是没有激素引起的代谢反应不受影响。胰岛素通过激活mTOR来增加蛋白合成，阻止蛋白降解。mTOR是PI（3）K蛋白家族的一员，但是似乎主要起丝氨酸激酶而非脂质激酶的作用。该蛋白激酶的激活与PI（3）K的活性有关，尽管另一种信号可能是必须的。MTOR可以通过直接的磷酸化和激活p70核糖体S6激酶（p70rsk）来调控哺乳动物细胞的翻译过程，同样也能磷酸化真核生物翻译起始因子4E（eIF-4E）的抑制剂，PHAS1或者4E结合蛋白1. P70rsk可以通过磷酸化核糖体S6蛋白，以及转录更多具有5尾部寡聚嘧啶序列的mRNA来激活核糖体的生物合成。P70rsk同样需要3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇依赖的二级磷酸化，有可能在PDk1的催化下进行。被mTOR磷酸化的PHAS-1导致了其自身从eIF-2上解离，允许具有高度结构化5-未转录区的mRNA依赖帽子结构进行转录。尽管mTOR的激活机制依然尚不清楚，它似乎需要氨基酸的出现才能被生长因子完全激活，所以也许其表现类似于一个养分传感器。葡萄糖和脂质调控糖原合成的调控胰岛素通过增加葡萄糖运输以及糖原合成共同刺激糖原积累。在激酶如PKA或GSK-3的抑制以及蛋白质磷酸酶1(PP1)的活化过程中，激素通过促进去磷酸化作用激活糖原合成酶。当其激活下游的PI(3)K时，蛋白激酶B磷酸化使GSK-3失活，降低汤圆合成酶的磷酸化程度，从而增加其活性。总体而言胰岛素不激活PP1，而是专门针对离散的磷酸酶库，主要增加糖原颗粒处PP1的活性。胰岛素对PP1的划分激活取决于起“分子支架”作用的糖原靶向亚基，使酶直接与其底物糖原合成酶、磷酸化酶靠拢形成大分子复合物，并在此过程中对PP1的底物特异性活动产生重要影响。已经有四种不同的蛋白质被报导将PP1标记到糖原颗粒上。尽管提出了一个共同的功能，没有哪两种靶向亚基之间有超过50%的同源序列，这很大程度上局限于PP1和糖原结合区域。支架蛋白在细胞或活体内的过度表达会导致细胞糖原水平的显著上升。尽管胰岛素激活糖原相关PP1的机制仍不为人知，但PI(3)K的抑制剂阻断此作用，暗示了PtdIns(3,4,5)P3依赖蛋白激酶与此有关。这些支架蛋白在激素激活作用中起至关重要的作用，或许与额外的调控PP1和糖原合成酶、磷酸化酶间的相互作用的蛋白质起相互作用。糖异生的调控胰岛素通过阻止糖异生和肝糖原分解抑制肝脏产生和释放葡萄糖。这通过胰岛素对肝脏的直接作用实现，除此之外，也存在胰岛素对底物的间接作用。胰岛素也能通过改变由内脏脂肪产生的游离脂肪酸间接影响葡萄糖代谢，这就是所谓的单门控假说。因为与皮下脂肪相比内脏脂肪对胰岛素更不敏感，所以即便是饭后在这个脂肪库中仍存在激素调控的轻微的脂肪分解抑制作用。由此产生的来自这些脂肪细胞的脂肪酸通过门静脉进入肝脏以刺激葡萄糖生成，从而为肝脏的胰岛素活动和胰岛素抵抗提供信号。胰岛素通过磷酸化、去磷酸化以及调控编码肝糖原合成和分解的酶的基因表达直接控制一套代谢酶的活性。它抑制编码磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因的转录，这是糖异生的限速步骤。激素同样会降低编码果糖-1,6-二磷酸和葡萄糖-6-磷酸基因的转录，增加糖解酶如葡萄糖激酶和丙酮酸激酶、脂肪合成酶如脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶的转录。尽管控制这些基因表达的转录因子仍难以理解，新的数据表明转录因子叉头家族通过蛋白激酶B相关蛋白质激以及PPAR共激活因子调控的磷酸化发挥潜在作用。脂质合成与降解调控糖代谢情况下，胰岛素也会促进脂质合成并抑制其降解。最近的研究表明这其中许多改变要求转录因子固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c水平上升。SREBP-1的显性负突变形式能够阻断这些糖异生和脂肪合成的基因表达，然而过度表达却能增加它们的转录。肝脏SREBP水平在一些脂肪代谢障碍的小鼠模型中增高，这与脂肪酸合成与糖异生的增加、肥胖引起的糖尿病的遗传模型中观察到的确切的表现型相一致。因此，SREBP-1c的表达增加可能是糖尿病小鼠中观察到的肝脏处胰岛素抵抗、糖异生与脂质合成水平上升的原因。SREBP-1c响应胰岛素或其他代谢改变的表达变化的途径尚未明确，但可能处于IRS/PI(3)K途径的下游。在脂肪细胞中，葡萄糖主要以脂质的形式贮存，这要归功于葡萄糖摄取的增加以及脂质合成酶包括丙酮酸脱氢酶、脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶的激活。胰岛素显著抑制脂肪细胞中脂肪分解，这主要是通过抑制激素敏感脂肪酶实现的。这种酶敏感的受其本身磷酸化水平调控，而其本身的磷酸化是由PKA依赖磷酸化作用激活、被激酶抑制和磷酸酶活化这二者共同抑制。胰岛素主要凭借降低cAMP水平抑制脂肪酶活性，这是通过脂肪细胞内一种cAMP特异性磷酸二酯酶的活化实现的。什么导致胰岛素抵抗？肥胖和2型糖尿病引起的胰岛素抵抗是以许多水平上的缺陷为特征的，如受体浓度与激酶活性降低，IRS-1、IRS-2浓度及磷酸化水平下降，PI(3)K活性减弱，葡萄糖转运易位减少以及细胞内酶活性降低。胰岛素激活的MAP激酶途径在2型糖尿病中并未减少，这可能是慢性高胰岛素血症对脉管系统细胞生长产生的一些不利影响导致的。遗传或后天的因子都能显著影响胰岛素敏感性。胰岛素受体的遗传缺陷相当罕见，但这是最严重的胰岛素抵抗形式，并且是矮妖精貌样综合症、Rabson Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗综合征的典型特征。临床表现的差异也许是由遗传缺陷的严重程度、突变受体形成IGF-I或其他受体混合物的能力和其他遗传或后天改变胰岛素抵抗水平的因子决定的。2型糖尿病是多基因的，并且可能和多基因编码的胰岛素信号蛋白质的多态性、胰岛素分泌物以及中间代谢有关。体内同源重组胰岛素信号的组成部分的靶向缺失已经使人们就这些机制的复杂性产生了一定的理解。尽管一些单个的胰岛素信号转导通路缺陷，比如敲除胰岛素受体IRS-2或Akt2，可导致糖尿病，但敲除PI(3)K，IRS-1或者GLUT4的p85亚基却不会。相反地，敲除与关闭胰岛素信号有关的单个基因，如PTP1B和SHIP2，却可以改善肥胖小鼠的糖尿病情况。联合基因敲除被引进用于模拟2型糖尿病的胰岛素受体和IRS-1、胰岛素受体和IRS-1以及IRS-2、IRS-1和葡萄糖激酶的杂合缺失。在其中一些组合中有清楚的证据表明存在上位遗传效应。譬如，尽管杂合子基因敲除胰岛素受体或IRS-1中的任意一个不会导致糖尿病，但双杂合子基因敲除使患糖尿病的小鼠数量达到了50%。这个引人瞩目的发现使人们对人类2型糖尿病有了更深的了解，受体或IRS-1中胰岛素诱导的下调或遗传多态性任意一种可能只对信号容量产生适度的改变，然而当两者结合的时候却能引起糖尿病。一个关于葡萄糖稳态遗传模型产生了令人惊奇的表现型，它是从PI(3)K的p85调节亚基的敲除中被发现的。尽管PI(3)K对胰岛素代谢活动极为重要，但p85 杂合子基因敲除小鼠反常地表现出对胰岛素敏感性的提升。此外，胰岛素受体/IRS-1 双杂合子基因敲除的p85杂合性被覆盖保护机体免受糖尿病的侵害（胰岛素受体/IRS-1 双杂合基因敲除小鼠的p85杂合性叠加保护机体免受糖尿病的侵害）。这个令人惊讶的保护似乎是由胰岛素信号转导通路的独一无二的特性决定的，这就是p85，催化亚基p110和IRS蛋白质间的化学当量平衡对最佳的信号转导是非常重要的。特定组织在糖尿病致病原因中扮演的角色已经通过运用Cre-loxDNA重组技术制造组织特异性敲除胰岛素受体及GLUT4的手段探明了。除了在全局敲除GLUT4的小鼠中没有发现患糖尿病以外，在肌肉和脂肪中GLUT4的组织特异性敲除的结果是小鼠的葡萄糖耐受量收到严重损伤。组织特异性敲除胰岛素受体也时常产生令人惊奇的结果。如之前提到的，尽管承认主要是由肌肉中的胰岛素刺激葡萄糖摄取，敲除了肌肉胰岛素受体的小鼠仍有正常的葡萄糖耐受量。出现这种情况，至少部分是葡萄糖吸收转化为脂肪的结果，随后脂肪组织质量、循环的游离脂肪酸(FFAs)以及甘油三酯含量增加。敲除了脂肪特异性胰岛素受体的小鼠也有着正常的葡萄糖耐受量，然而肝脏特异性胰岛素受体敲除同时表现出葡萄糖耐受量受损及胰岛素清除率下降，伴有明显的高胰岛素血症。然而，也许最令人惊奇的结果却来自于对敲除了细胞特异性胰岛素受体和神经/脑特异性胰岛素受体的小鼠。前者在葡萄糖刺激的胰岛素分泌物中显出明显的缺陷，与2型糖尿病中观察到的相似，而后者表现出食量增大、轻度肥胖、胰岛素抵抗及高胰岛素血症，此外还表现出下丘脑性腺功能减退引起的生育率下降。综上所述，这些发现提出了一个统一的关于2型糖尿病假说，传统靶组织中胰岛素抵抗的如肝脏、肌肉和脂肪，加上细胞、脑和其他组织中胰岛素抵抗共同形成了2型糖尿病的病理生理学。脂肪细胞调节胰岛素敏感度游离脂肪酸脂肪组织在胰岛素抵抗中有一个特别的角色（Fig.4）。来源于脂肪细胞的循环FFA在许多胰岛素抵抗状态下都有所提高，并且被提出通过阻止葡萄糖吸收、糖原合成和葡萄糖氧化和提高肝的葡萄糖输出而有助于糖尿病和肥胖症的胰岛素抵抗。高浓度的FFA也和胰岛素刺激的IRS-1磷酸化作用和IRS-1-关联的PI(3)K作用有关。提高的循环FFA和胰岛素抵抗之间的联系也许牵涉到甘油三酯和肌肉、肝脏中的脂肪酸衍生代谢物（二酰甘油，脂酰辅酶A和N-脂酰鞘氨醇）。核磁共振谱显示对肥胖症和2型糖尿病病人，储积的甘油三酯含量和全身胰岛素抵抗有紧密的相关性。肌肉或者肝脏特异性脂蛋白脂肪酶超表达的转基因小鼠显示出组织中甘油三酯含量的增加，这和胰岛素活动的下降和IRS关联的PI(3)K的激活有关。PKC和/或IkB激酶的激活和胰岛素受体及其基底的丝氨酸磷酸化也许起着重要作用。脂肪因子除了它作为直至储藏库的角色，脂肪细胞产生并分泌许多激素，统称为脂肪因子，它们也许深刻地影响新陈代谢和能量支出。肿瘤坏死因子-（TNF-）的表达在肥胖的啮齿动物和人类的脂肪中增加。尽管在人类体内这条基质的重要性有很大的争论（因为有限的抗TNF-试剂研究表明它对于胰岛素抵抗状态很少或者没有作用），啮齿动物中，抗TNF-试剂明显地提高胰岛素抵抗。瘦素是细胞激素家族的一员，