000001ba_华-金锐-药物临床.doc

治疗药物监测在临床治疗中的作用和体会金锐，吴琳华，王珍（哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，哈尔滨 150086）摘要： 目的 通过对治疗药物全血浓度的监测,考察用药方案中血药浓度和不良反应的关系,建立合理的治疗窗,指导临床科学合理用药。方法：采用美国雅培荧光偏振免疫分析仪测定患者服药达稳态后的谷浓度，结合临床指标，指导患者合理用药。结果与结论：对治疗药物监测结果的解释是治疗药物监测的关键，对治疗药物监测工作的评价，主要基于对测定结果的分析和解决问题的能力。关键词 治疗药物监测；荧光偏振免疫分析法；药代动力学；环孢素A；治疗药物血药浓度监测是临床药学研究的最活跃领域，它在指导临床合理，安全用药具有不可替代作用，已成为药物治疗学中的一个重要组成部分。药动学、药效学、生物药剂学等相关学科的研究、现代药物分析新技术以及新方法的创建，促进了治疗药物监测的发展。医生将某种药物用于治疗疾病时，在不同病人身上有时表现出不同的作用，包括药物不良反应和药物疗效等。其原因是多方面的，如药品的质量、病人的年龄和性别、体质和疾病的状态、药物相互作用、治疗的顺应性以及社会和精神因素等。这些因素都可影响到药物的作用。因此，开展治疗药物监测，进行个体化给药是非常必要的，旨在通过对血药浓度的测定，给上述各种临床因素进行分析，制定个体化给药方案，保证合理用药。目前治疗药物监测工作在国内三甲医院已普遍开展，当然国内整个发展状况还不平衡，在一些中、小医院和边远地区还没有开展治疗药物监测工作，已开展血药浓度监测的医院据统计常规的监测品种已达20余种，有的医院在血药浓度监测和个体化给药的基础上，还进行了群体药代动力学研究。通常进行治疗药物监测都是针对那些治疗指数比较低，具有一定毒副作用，安全性比较差的药物，如环孢菌素A、地高辛、丙戊酸钠、卡马西平等。我院血药浓度监测研究工作已进入第二十一个年头，并已从研究项目转入日常工作，由监测单一品种到多品种，由监测到合理用药方案的制定，从而为临床提高治疗质量做了重大贡献。我院是目前国内多脏器移植手术后患者生存指数较高的医院之一，心脏移植生存最长达十八年，并且生存质量仍很高，取得如此成就与我院已开展的血药浓度监测工作是密不可分的。进行血药浓度监测，由于病人个体间和病人本身存在不同时间的差异，单一峰浓度很难说明问题，况且每个人达峰时间也不同。以环孢菌素A为例，达峰时间16h，通常是在达到稳态后由谷浓度来对日常治疗监测提供最有用的信息。然而有的医生却认为是2h达峰，这样不但误导患者，还增加了患者的经济负担。如何确定药物的治疗浓度范围绝非容易，需要选定能准确反应疗效和毒副作用指标，需要有熟练的临床判断经验，对选定的病人做密切的药效观察。否则，如果一个药物没有治疗浓度范围，血药浓度测定就没有意义。测定结果的解释是治疗药物监测的关键，对治疗药物监测工作的评价，主要取决于对测定结果的分析和解决问题的能力。为了能较准确和完整地作出解释，不能只注意测定结果，只注意血药浓度和药物动力学的关系，还应该全面地了解和掌握病人所有与治疗有关的资料，包括病人的生理和病理状况，如年龄、性别、体重、嗜好、肝肾功能、蛋白结合率，病人用药的详细过程和合并用药情况等。通常对测定结果都有一个预计值，如果两者相符，就容易解释，如果两者不符，必须能及时分析找出原因。一般可以从治疗的顺应性，药物制剂的生物利用度，病人的个体差异，各种病理因素影响，及合并用药情况等方面查找原因。找出原因，可制定新的给药方案，经病人应用后，再次监测血药浓度。另外对测定结果的解释还应加强和临床医生的沟通，虚心听取他们的意见，他们对病人的病情，用药情况和药效的观察最清楚，最有发言权。必要时，还可以访问病人，掌握第一手资料，可以使结果的解释更合理，更符合临床实际，以上就是我们多年从事治疗药物监测工作的体会。下面仅就环孢素A（CsA）监测及指导临床合理用药方面做一简要总结。环孢素A是1972年从真菌中提取出来的一种亲脂性的含11个氨基酸的环状多肽，是一强效免疫抑制药，1976年开始，广泛应用于器官移植患者术后排斥反应的防治，环孢素A不溶于水而溶于脂溶剂，油类和乙醇，故其口服剂溶于橄榄油。综述环孢素A的不良反应，依其严重程度和发生频度，排列顺序为肾、肝毒性，神经系统损害，高血压，继发感染和肿瘤，此外尚可见胃肠道反应，胰腺毒性，过敏反应、多毛症、牙龈增生，贫血等。环孢素A不良反应的严重程度，持继时间与药量和血药浓度有关，且多为可逆性的。环孢素A口服吸收不规则，口服后16小时(平均3.5小时)血药浓度达峰值。生物利用度平均30%左右。广泛分布于体内各组织中，脂肪和肝脏浓度最高，因为环孢素A为脂溶性化合物，主要靠胆汁或胆盐而吸收，胆汁少或胆盐缺乏，可导致环孢素A吸收的减少。生物利用度降低。人类口服吸收度的差异很大，且受各种因素的影响，摄食，胃排空加快及服用灭吐灵可促进其吸收，胆汁郁积或缺乏，胰腺分泌减少，腹泻等均可减少其吸收。CsA清除率差别很大，儿童清除快，肝损害者及血清低密度脂蛋白水平降低的病人清除速率降低，且中青年人降低的可能性大，CsA在组织中的清除遵循线性动力学，在血中表观清除半衰期为19h，但由于广泛的组织分布，实际的半衰期超过24h，剂量的90%以上从胆汁中排泄。由于器官移植病人用药期长，用药量不足影响疗效，出现排斥反应，这与用药过量的毒性反应难以区别，因此了解药代动力学过程进行血药浓度监测，调整给药剂量是必要的。目前测定环孢素A血药浓度的方法有高效液相色谱法(HPLC)、放射免疫分析法(RIA)和荧光偏振免疫分析法(FPIA)。FPIA也有多克隆和单克隆抗体法。目前我院采用的是单克隆荧光偏振免疫分析法，这种方法具有操作简单，快速省时，灵敏度高，结果准确，无放射性污染等特点。非常适合临床监测。关于CsA有效血药范围的报告有很大差异，尤其是荧光偏振免疫分析法尚无定论。在各种移植的各个不同阶段，其治疗浓度是不同的，移植早期血浓度要高于晚期，根据多年来对移植病人监测的结果，我们认为单克隆荧光偏振免疫分析法可以术后1个月以内CsA浓度250-450mg/ml，12个月以内200350mg/ml，23个月以内180300mg/ml，49个月以内150250mg/ml，1012个月以内100200mg/ml，1年以上维持在90150mg/ml为参考治疗浓度范围。由于温度对CSA在红细胞与血浆之间分配有显著影响，例如当温度从37降至21时，约50%的CsA从血浆扩散到红细胞与血红蛋白结合，所以，一般测定全血浓度，谷浓度可以充分保证有效性，预防抗排斥反应，峰浓度可较好地预测不良反应。另外，CsA与某些药物伍用，可影响其药效及毒性作用，临床上对此给予高度重视。凡能诱导或抑制肝细胞色素P450酶的药物均可影响CsA的代谢和排泄。1、能显著加速CsA代谢和排泄，从而降低血浓度的药物主要有利福平、异烟肼、苯巴比妥，苯妥英钠等，影响较轻的有卡马西平、磺胺吡嗪、如伍用上药，应适当增加CsA用量。2、能显著减慢CsA的代谢及排泄，使CsA血浓度明显增高的药物主要有酮康唑，红霉素、异博定，二性霉素等，而使CsA浓度轻微增高的则有尼卡地平，氟哌酸、西咪替丁等，故与上述药伍用时，应酌情减少CsA用量。为了保证CsA有效预防排斥反应，减少不良反应，