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中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南 1 近年 慢性淋巴细胞白血病 CLL 的基础研究 新的预后标志 诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展 为提高我国临床医生对CLL诊断 鉴别诊断及规范化治疗水平 中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会制定了此指南 中华血液学杂志 2011 32 7 507 简介 2 定义 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤 以淋巴细胞在外周血 骨髓 脾脏和淋巴结聚集为特征 所谓的T CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病 T PLL 3 临床表现 中位发病年龄在65岁左右 起病缓慢隐袭 可有疲乏无力 体力下降 盗汗 食欲减退和虚弱等表现 疾病晚期可出现体重减轻 反复感染 出血和严重的贫血症状 80 以上患者有淋巴结肿大 50 的患者有轻到中度的脾脏肿大 部分患者疾病晚期可有肝脏肿大 胸骨压痛罕见 部分患者可出现皮损 CLL易并发自身免疫性疾病 20 的患者直接抗人球蛋白试验阳性 其中近半数有自身免疫性溶血性贫血 AIHA 表现 少数合并免疫性血小板减少症 ITP 纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA 10 15 患者转化为侵袭性淋巴瘤 白血病 最常见转化为大细胞淋巴瘤 称为Richter综合征 4 诊断标准 外周血B淋巴细胞计数 5 109 L 且 3个月 B细胞 5 109 L 存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少 也可诊断CLL 血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的 成熟淋巴细胞 胞质少 核致密 核仁不明显 染色质部分聚集 涂抹细胞也是CLL的特征 外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞 55 典型的免疫表型 CD5 CD10 CD19 FMC7 CD23 CD43 CCND1 表面免疫球蛋白 sIg CD20 CD22及CD79b弱表达 dim 白血病细胞限制性表达 或 轻链 备注 B淋巴细胞 5 109 L 存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少 诊断CLL 免疫表型不典型CLL sIgbright CD20bright CD23 dimFMC7 IHC检测CCND1或FISH检测t 11 14 5 诊断标准 SLL 与CLL是同一种疾病的不同表现 具有CLL的组织形态与免疫表型特征 诊断标准 淋巴结和 或脾 肝肿大 无骨髓浸润所致的血细胞减少 外周血B细胞 5 109 L 单克隆B淋巴细胞增多症 MBL MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞 诊断标准 B细胞克隆性异常 B淋巴细胞 5 109 L 无肝脾淋巴结肿大 所有淋巴结 1 5cm 无贫血及血小板减少 无LPD的其他临床症状 根据免疫表型将分为二类 即CD5 MBL CLL样表型 或CD5 MBL 非CLL样 6 CLL积分系统 CLL 3 5分 非CLLB LPD 0 2分 CLL典型免疫表型 sIgM IgD CD5 CD19 CD20 weak CD22 weak CD79a CD23 CD43 CD11c weak CD10 CCND1 FMC7 CD79b MoreauEJ etal AmJClinPathol 1997 108 378 7 分期 Rai和Binet分期系统 外周血淋巴细胞 15 109 L 持续4周 和骨髓淋巴细胞 40 淋巴结区包括 头部和颈部 包括咽淋巴环 腋窝 腹股沟 可触及的脾脏 可触及的肝脏 体检 8 预后评估 间期细胞遗传学 FISH IGHV基因突变及其流式替代标志 VH3 21基因使用 阳性标准 治疗前 换方案前重复FISH检查 9 鉴别诊断 B幼稚淋细胞白血病 PLL 毛细胞白血病 HCL 套细胞淋巴瘤 MCL 脾边缘区淋巴瘤 SMZL 滤泡淋巴瘤 FL 小淋巴细胞淋巴瘤 SLL 淋巴结 脾肿大 无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞 5 109 L 10 鉴别诊断 鉴别诊断 鉴别诊断 治疗指征 不符合下述任何一项即开始治疗 符合治疗指征的患者 每2 6个月随访 随访内容包括血常规 临床症状 肝脾淋巴结肿大等 1 进行性骨髓衰竭的证据 表现为血红蛋白和 或血小板进行性减少 2 巨脾 如左肋缘下 6cm 或进行性或有症状的脾肿大 3 巨块型淋巴结肿大 如最长直径 10cm 或进行性或有症状的淋巴结肿大 4 进行性淋巴细胞增多 如2个月内增多 50 或淋巴细胞倍增时间 LDT 6个月 当初始淋巴细胞 30 109 L 不能单凭LDT作为治疗指征 14 治疗指征 5 淋巴细胞数 200 109 L 或存在白细胞淤滞症状 6 自身免疫性溶血性贫血 AIHA 和 或血小板减少 ITP 对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳 7 至少存在下列一种疾病相关症状 在以前6月内无明显原因的体重下降 10 严重疲乏 如ECOG体能状态 2 不能进行常规活动 无感染证据 发热 38 0 2周 无感染证据 夜间盗汗 1个月 8 患者意愿 9 临床试验 15 治疗前检查评估 必需 治疗前必需进行全面评估的参数 初诊CLL患者必须进行以下检查项目 病史 体格检查 特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小 体能状态 ECOG及疾病累积评分表 CIRS 评分 B症状 盗汗 发热 体重减轻 血常规检测 包括白细胞计数及分类 血小板计数 血红蛋白等 血清生化检测 包括肝肾功能 电解质 乳酸脱氢酶 2 微球蛋白等 骨髓活检 涂片 治疗前 疗效评估及鉴别血细胞减少原因 HBV检测 如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗 超声心动图检查 育龄女性妊娠试验 特殊情况下检测 免疫球蛋白定量 网织红计数和直接抗人球蛋白试验 治疗前胸部 腹部 骨盆CT 生育和精子库相关问题的讨论等 下页具体 16 治疗前检查评估 特殊情况需要 免疫球蛋白定量检测 反复感染时 指导IVIG 网织红计数和直接抗人球蛋白试验 贫血时 AIHA 治疗前胸部 腹部 骨盆CT 特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结 2 微球蛋白 治疗前单侧的骨髓活检 涂片 生育和精子库相关问题的讨论等 对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET CT以指导淋巴结活检的部位 17 体能状态评分及疾病累积评分 改良疾病累积评分表 M CIRS量表 累及系统评分 0 4 心脏 高血压 血管及血液系统 呼吸系统 眼耳鼻喉咽 上消化道 下消化道 肝脏 肾脏 泌尿系统 肌肉骨骼系统 神经系统 内分泌代谢 精神心理 总分 体能状态 ECOG 美国东部肿瘤协作组 评分 0正常生活1有症状 但不需卧床 生活可以自理250 以上时间不需卧床 偶需照顾350 以上时间需卧床 需特殊照顾4卧床不起 注 合并症的评价MCIRS量表包括14个方面 每个系统疾病的严重程度均分为5级 0 I级 没有损害1 II级 轻微损害 但不干扰正常活动 无需治疗 预后良好2 III级 中度损害 干扰正常活动 需要治疗 预后良好3 IV级 重度损害 可能致残 立即需要治疗 预后较差4 V级 致命性损害 需要紧急治疗 预后严重 若同一系统同时出现一个以上疾病时 只需记录最严重的疾病 SalviF etal JAmGeriatrSoc 2008 56 1926 18 初治患者一线治疗选择 需要根据FISH结果 年龄及身体适应性分层治疗 无del 17p 或del 11q 伴del 17p 伴del 11q 细胞遗传学不明 未做FISH 治疗同无del 17p 或del 11q 19 无del 17p 或del 11q 患者的治疗推荐 存在严重伴随疾病的虚弱患者 不能耐受氟达拉滨类似物 苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松单用利妥昔单抗皮质类固醇冲击疗法 20 无del 17p 或del 11q 患者的治疗推荐 70岁或存在严重伴随疾病 70岁的患者苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨 利妥昔单抗氟达拉滨 70岁 70岁但无严重伴随疾病的患者 化学免疫治疗氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗氟达拉滨 利妥昔单抗氟达拉滨 环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗 21 伴del 17p 患者的治疗推荐 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗氟达拉滨 利妥昔单抗大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗氟达拉滨 环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗 无有效方案 推荐首选临床试验 22 伴del 11q 患者的治疗推荐 70岁或存在严重伴随疾病的 70岁患者苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗减低剂量的氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨 利妥昔单抗氟达拉滨 23 伴del 11q 患者的治疗推荐 70岁或 70岁但无严重伴随疾病 化学免疫治疗 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗氟达拉滨 环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松 24 复发难治患者的治疗选择 复发 难治患者 根据重复FISH检查结果 持续缓解时间 年龄及身体适应性分层治疗无del 17p 或del 11q 伴del 17p 伴del 11q 细胞遗传学不明 未做FISH 25 无del 17p 或del 11q 患者的治疗推荐 持续缓解 2年 重复一线治疗方案 持续缓解 2年且年龄 70岁化学免疫治疗 减低剂量的氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松剂量密集利妥昔单抗新鲜冰冻血浆 利妥昔单抗 26 无del 17p 或del 11q 患者的治疗推荐 持续缓解 2年且年龄 70岁或年龄 70岁无严重伴随疾病 化学免疫治疗 FCR CHOP 利妥昔单抗HyperCVAD 利妥昔单抗剂量调整的EPOCH 利妥昔单抗奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松 CHOP 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 泼尼松 HyperCVAD 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 地塞米松与大剂量甲氨蝶呤 阿糖胞苷交替 27 伴del 17p 患者的治疗推荐 CHOP 利妥昔单抗HyperCVAD 利妥昔单抗奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗新鲜冰冻血浆 利妥昔单抗苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松 28 伴del 11q 或细胞遗传学不明患者的治疗推荐 同无del 17p 或del 11q CLL患者的治疗方案 29 维持治疗 维持治疗 意义不明确 30 造血干细胞移植 由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗 不推荐采用 异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段 但由于CLL主要为老年患者 仅少数适合移植 适应证 氟达拉滨耐药 对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发 具有p53基因异常的患者 伴del 11q 的患者 初始治疗失败或仅获部分缓解 Richte转化患者 31 并发症治疗 Richter综合征 弥漫大B细胞 霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者 大多数预后很差 中位生存期大多不超过一年 治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案 2 自身免疫性血细胞减少症 激素是一线治疗 激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白 IVIG 利妥昔单抗 环孢素A及脾切除等 3 感染 感染的防治包括 CLL化疗前后病毒 细菌 真菌感染的预防和治疗 乙肝病毒携带者治疗中的预防等 32 支持治疗 1 CLL患者存在较大感染风险 反复感染的患者IVIG维持最低值IgG5g L 2 每年接种流感疫苗 每5年接种肺炎球菌疫苗 避免所有活疫苗的接种 33 疗效标准 1 HallekM etal Blood 2008 111 5446 34 疗效标准 2 CR 符合所有标准 无疾病相关全身症状 CRi 符合CR 但骨髓恢复不完全 PR 2个A组 1个B组标准 SD 无PD 未达到PR PD 1个A组或 1个B组标准 复发 患者达到CR或PR 6个月后PD 难治 治