催化剂作业.docx

催化剂在药物中间体合成中的应用催化剂是一种能改变化学反应速率而本身的质量和化学性质在反应前后不发生改变的物质。催化剂有的是单一化合物，有的是络合化合物，有的是混合物。催化剂有选择性，不同催化剂又称触媒，是一类在化学反应里能改变其他物质的化学反应速率（既能提高也能降低），而本身的质量和化学性质在化学反应前后都没有发生改变的物质。催化剂种类繁多，按状态可分为液体催化剂和固体催化剂；按反应体系的相态分为均相催化剂和多相催化剂，均相催化剂有酸、碱、可溶性过渡金属化合物和过氧化物催化剂。多相催化剂有固体酸催化剂、有机碱催化剂、金属催化剂、金属氧化物催化剂、络合物催化剂、稀土催化剂、分子筛催化剂、生物催化剂、纳米催化剂等。酶是生物催化剂，是植物、动物和微生物产生的具有催化能力的有机物（绝大多数的蛋白质。但少量RNA也具有生物催化功能），旧称酵素。酶的催化作用同样具有选择性，例如：淀粉，酶催化淀粉水解为糊精和麦芽糖，蛋白酶催化蛋白质水解成肽等。一 路易斯酸催化的反应在药物合成中应用均相催化即催化剂与反应物处于同一相中，主要特点是催化剂的结构和组成确定，如酸、碱、金属盐及金属配合物等，均相催化领域路易斯酸是广泛应用的一类催化剂。均相催化反应具有：高催化活性、高选择性、反应条件温和、优良的传质与传热性能等特点。均相催化已被广泛应用于各种精细化学品、药品和材料的合成中。1. 缩酮反应缩酮反应在药物合成中常用于保护羟基或合成一些重要药物中间体。缩酮反应中使用路易斯酸催化剂的优点是产物易分离、易提纯，且催化剂大多可重复利用，过量原料也易于回收。如D-甘露醇为起始原料，无水ZnCl2作为催化剂，与丙酮缩合得到二异亚丙基甘露醇，它是合成高活性抑制肿瘤细胞生长的药物的重要中间体。2. 去甲基化反应胺碘酮为一种治疗顽固性心律失常的有效药物，其中间体2-丁基-3-（对羟基苯甲酰基）苯并呋喃的改进合成方法就是用三氯化铝代替腐蚀性强、有恶嗅的盐酸吡啶作为催化剂，用甲苯作溶剂反应去甲基制得，收率达到90%。3. 羟醛缩合反应 羟醛缩合反应是指在酸或碱催化下两分子醛或酮发生缩合反应生成，-不饱和醛或酮的反应，在药物合成中应用广泛。Mukaiyama羟醛缩合反应是其中重要的一类，它需要严格的无水和非质子条件。1996年，Loh首次将InCl3应用于催水相中的烯醇硅醚和醛的Mukaiyama反应。由于具有高配位数和快速的配位-解离平衡，在水溶液中能稳定存在，从而可以有效地催化水溶液中的羟醛缩合反应。相反，其它的路易斯酸，如BF3-Et2O和AlCl3与水反应会生成相应的氢氧化物，故不能作为羟醛反应的催化剂。二 贵金属催化剂在药物合成中的应用贵金属以其独特的催化性能以及耐高温、抗氧化、耐腐蚀等综合优良特性，成为最重要的催化剂原料。贵金属催化剂按催化反应体系的相态可以分为两大类：均相催化剂和多相催化剂。均相催化剂主要是一些可溶性化合物( 盐或络合物)，如醋酸钯、醋酸铑、四(三苯基膦)合钯、三(三苯基膦)氯化铑等。多相催化剂绝大多数是载体负载型催化剂，用作载体的材料多种多样，主要有活性炭、Al2O3、SiO2、TiO2、ZrO2等。几乎所有的贵金属都可用作催化剂在药物合成中应用的主要有是铂、铑、钯、钌的载体。1. 负载型铂催化剂铂催化剂在药物合成中主要用于加氢等化工过程，尤其是在硝基加氢中的应用最为广泛。韩晓祥等人考察了常压、303K反应条件下，-Al2O3、TiO2和ZrO2上负载的铂催化剂在卤代硝基苯的氢化反应中的催化性能，同时考察了过渡金属(Cr、Mn、Fe、Co、Ni和Cu)改性Pt/ZrO2的催化性能。选取对氯硝基苯加氢制取对氯苯胺作为评价体系，不同负载的铂催化剂加氢活性次序为：Pt/TiO2Pt / -Al2O3Pt/ZrO2，相应的对氯苯胺(p-CAN)选择性次序为：Pt/TiO2Pt/ZrO2 Pt/-Al2O3，KBH4处理过的催化剂显示了较高的催化活性。Mn、Fe和Co的引入同时提高了Pt/ZrO2催化剂的催化活性和p-CAN选择性。PtNi/ZrO2催化剂随着Ni含量的增加，催化活性降低，但产物p-CAN的选择性都超过99%。2. 负载型钯催化剂由于钯在贵金属中的价格及其催化性能的的优势，负载型钯催化剂是贵金属催化剂里面在药物合成中应用最多，也最广泛的。主要用于硝基的还原，脱除卤素加氢，氢解，转移加氢，偶联等反应。3-(对-氨基苯基)-2-氨基丙酸二盐酸盐是合成降肾上腺素，去甲肾上腺激素，抗代谢物，溶肉瘤素和左旋苯丙氨酸芥及新型顺铂抗癌药物的中间体，它可由3-(对-氨基苯基)-2-苯甲酰氨基丙酸乙酯在20%的盐酸水解得到。磷霉素(-)-1R，2S-epoxypropylphosphonicacid，Phosphomycin是一种新型广谱抗菌药，它的工业合成大致可分为6步，其中，丙二烯磷酸选择加氢制得顺式丙烯磷酸以及它的环氧化是2个关键的反应，对于加氢反应，目前国内外均使用钯负载在活性炭上作为催化剂。3. 负载型钌催化剂负载型钌催化剂在药物合成中主要用于葡萄糖加氢合成山梨醇，在合成某些氨基酸中也有部分的应用。Auer等人系统地研究了不同载体(活性炭、各种氧化铝、二氧化硅、硅藻土等)负载钌催化剂的催化性能，结果表明，活性炭负载钌催化剂具有较好的活性和较高的稳定性。Betancourt等研究了用离子交换法和液相还原法制备的Ru/C催化剂在葡萄糖加氢反应中的活性、选择性和稳定性，发现钌在上述2种催化剂上分布很均匀，晶粒都小于1nm，2种催化剂的活性和选择性都较高，催化剂的稳定性较好，连续使用312h反应活性仅下降31.7%。薛芳，宋光富等人研究了负载型的高分散纳米贵金属催化剂和含钌的双金属催化剂对2-吡啶甲酸甲酯加氢反应的催化活性。结果表明，单金属催化剂Ru(5%)/C对吡啶及其衍生物具有较好的催化活性。在50、50MPa的条件下，催化2-吡啶甲酸甲酯，其加氢转化率达100%，TOF达到了10。三 酶以单糖在手性药物中间体合成中的应用糖类是生物体中结构分子的重要组成部分，例如：淀粉、胶原蛋白、纤维素、甲壳素，也是生命过程中重要的信息载体，例如：脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)，也是重要生命物质糖蛋白和糖酯的主要组成部分，不仅如此，糖作为手性源广泛地应用于手性药物的合成中。在药物化学、糖生物学和分子生物学等领域中，以糖作为手性源合成的手性砌块和手性催化剂为这些领域的研究提供了丰富的手性药物，从而使得这些领域不断地获得了革命性的发现；现代科学研究方法和新发现继续推动糖化学在手性药物合成中的发展。近年来，以单糖作为手性源在药物中间体合成中的应用是国内外研究热点，其中在国内也有研究组在这方面作出了杰出的工作，例如：中国科学院上海有机化学研究所的吴毓林教授和姚祝军教授以糖作为手性源合成了一系列复杂的手性药物，大连化学物理研究所的郑卓教授合成了一系列基于糖类的手性催化剂，并筛选出了部分高效催化剂降，具有催化合成手性药物中间体的工业化前景。1. 脱水糖醇脱水糖醇是由糖醇上两个羟基失去水分子而形成的。氨基脱水糖醇是一类羟基被氨基取代的重要脱水糖醇，脱水糖醇既是一类重要的药物，例如：异山梨醇及其衍生物广泛应用于治疗心绞痛、降血压和脑水肿等疾病；又是一类重要的手性砌块，在有机合成化学中扮演了非常重要的角色，广泛地应用于合成具有重要药理活性的手性药物，例如：细胞毒素anLhydrophytosphingosine和goniotha一esdiol，乙型肝炎病毒的DNA聚合酶抑制剂Virgutasin，IMP脱氢酶核普类抑制剂tiazofurin。2. 他汀侧链目前，血脂调节药作为治疗心脑血管疾病药物中的重要组成部分已被列入冠心病、高血压和脑血管病现代疗法之一。其中，他汀类药物是最重要的降血脂药物，其优点是疗效显著、副作用少，可使血中胆固醇的低密度脂蛋白显著降低，是冠心病、高血压及脑血管的一、二级预防药物。如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀。这类药物具有共同的侧链(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉基-3，5-二羟基己酸甲酯或者叔丁酯，其药用作用机理是：HMG-CoA还原酶为限速酶，可以通过对该酶的影响达到调节胆固醇合成的作用。经研究发现，细胞内胆固醇主要来自体内合成或胞外摄取，血中胆固醇要进入细胞必须经由低密低脂蛋白(LDL)携带运输，并借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作用。当HMG-CoA还原酶活性高时，细胞内胆固醇过高，抑制LDL受体的补充，从而减少由血中摄取胆固醇，导致血脂升高。若药物能够降低该酶活性，就可以通过可逆性的竞争辅酶使HMG-CoA不能转化为甲羟戊酸(甲羟戊酸作为底物进一步合成胆固醇)，从而有效抑制胆固醇的合成，并增加位于肝细胞膜上LDL受体的表达，进而增多从血中摄取的胆固醇的量，降低血浆中胆固醇的水平。3. 氮杂糖氮杂糖是一种类糖化合物，在它们的结构中，糖环内的氧原子被氮取代，属于多羟基生物碱。氮杂糖具有与糖相似的结构和氮原子，使得其在酶催化的糖代谢过程中与重要活性中间体糖基阳离子形成竞争，从而表现出非常强的糖苷酶抑制活性，是一类非常要的糖苷酶抑制剂，是可以调控在生物识别及酶结构控制中起重要作用的搪蛋白的生物合成与水解，具有潜在的抗糖尿病、抗肿瘤、抗病毒和