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糖尿病 diabetesmellitus 内分泌科 1 糖尿病流行情况 2 糖尿病的诊断思路 临床中的病人 若是 则进行分型 评估并发症情况 根据病人情况制定个性化治疗方案 是否为糖尿病 完善实验室检查 3 定义 胰岛素分泌缺陷 胰岛素作用缺陷 慢性高血糖 代谢紊乱 异质性多病因 病因 机制 特征 急 慢性并发症 4 以病因为依据的糖尿病分类法 1999年 WHO提出的分类标准 5 糖尿病的诊断切点 7 0 6 1 6 糖尿病诊断标准 1999WHO 7 糖尿病诊断要求 如为临床DM诊断 必须经另一天的重复试验所证实 除非是明显的高血糖伴急性代谢紊乱的症状在急性感染 外伤或其它应激情况下 测定出的严重高血糖可能是暂时性的 不能因此而立即诊断为DM糖尿病前期 IFG或IGT 的诊断 3个月内两次OGTT 取平均值 8 实验室检查 一 尿尿糖阳性是糖尿病的重要线索二 血糖是诊断糖尿病的主要依据 又是判断病情和疗效的主要指标诊断糖尿病必须用静脉血浆测定血糖 9 三 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 当血糖高于正常范围而未达到诊断糖尿病标准清晨空腹 75克无水葡萄糖 溶于250 300ml水中 5分钟饮完 两小时后测血糖儿童1 75g kg 总量不超过75g 10 四 糖化血红蛋白A1 GHbA1 蛋白质非酶糖基化作用1 与血糖浓度呈正相关 为不可逆反应2 红细胞寿命为120天意义 反映取血前8 12周的平均血糖状况正常值 GHbA13 6 11 五 胰岛B细胞功能检查1 胰岛素释放试验 基础值 达峰时间 升高倍数 干扰因素2 C肽释放试验 基础值 达峰时间 升高倍数 12 重点人群的筛查 年龄 45岁 肥胖 以往有IGT或IFG者 糖尿病家族史者 血脂异常 高血压和 或 心脑血管病变者 年龄 30岁的妊娠妇女 有妊娠糖尿病史者 曾有分娩巨大儿出生体重 4kg 者 有不能解释的滞产者 有多囊卵巢综合征的妇女 常年不参加体力活动者 使用一些特殊药物者 如糖皮质激素 利尿剂等 13 分型 一 1型糖尿病 细胞破坏 导致胰岛素绝对缺乏 1 自身免疫性 免疫介导 急性型及缓发型 标志 1 胰岛细胞抗体 ICA 2 胰岛素自身抗体 IAA 3 谷氨酸脱羧酶抗体 GAD Ab 4 络氨酸磷酸酶抗体 IA2 IA2 约有85 90 的病例在发现高血糖时 有一种或几种抗体阳性 14 2 特发性糖尿病 原因未明确 这一类患者很少 无明显免疫异常特征 见于亚非某些种族 与HLA无关联 但遗传性状强 15 分型 二 2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗 为主要致病机制 16 分型 三 其他特殊类型的糖尿病 一 胰岛 细胞功能基因异常1 青年中的成年发病型糖尿病 MODY 肝细胞核因子突变 葡萄糖激酶基因突变 胰岛素启动子突变等2 线粒体DNA突变3 其他 17 二 胰岛素作用基因异常1 A型胰岛素抵抗征2 妖精貌综合征3 Rabson mendenhall综合征4 脂肪萎缩性糖尿病 18 三 胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病1 胰腺炎2 胰腺创伤 胰腺切除术后3 胰腺肿瘤4 胰腺囊性纤维化5 血色病6 纤维钙化性胰腺病7 其他 19 四 药物和化学制剂诱导的糖尿病1 Vacor 毒鼠剂 2 喷他咪3 烟酸4 糖皮质激素5 甲状腺激素6 二氮嗪7 受体激动剂8 噻嗪类利尿剂9 苯妥英10 干扰素 20 五 内分泌疾病1 肢端肥大2 库欣综合征3 嗜铬细胞瘤4 原发性醛固酮增多症5 甲状腺功能亢进症6 胰升糖素瘤 六 感染1 先天性风疹病毒感染2 巨细胞病毒感染 七 不常见型免疫介导性糖尿病1 Stiff man 综合征 僵人综合征 2 抗胰岛素受体抗体阳性 21 八 其他伴有糖尿病的遗传综合征 1 Down综合征2 Klinefelter综合征3 Turner综合征4 Wolfram综合征5 Friedreich共济失调6 Huntington舞蹈病7 LawrenceMoonBeidel综合征8 Myotonicdystrophy9 Porphyria10 PraderWilli综合征11 其他 22 四 妊娠糖尿病 GDM 怀孕前并无糖尿病病史 妊娠时发现或者发生的糖耐量异常 怀孕前已有糖尿病史者 称为糖尿病合并妊娠 23 鉴别诊断 肾糖阈降低甲状腺机能亢进症胃大部切除术后弥漫性肝病应激状态 胰岛素拮抗激素分泌增多非葡萄糖糖尿药物 利尿剂 糖皮质激素 避孕药等特殊类型糖尿病 24 病因发病机制自然病史 糖尿病的病因尚未完全阐明 糖尿病 遗传环境 25 环境因素 遗传因素 自身免疫 HLA基因 DR3和DR4第52位精氨酸DQB1第57位非门冬氨酸 病毒感染 柯萨奇 某些食物 化学制剂 胰岛B细胞免疫性损害GAD ICA IAA等 1型糖尿病 胰岛B细胞进行性广泛破坏达90 以上至完全丧失 1型糖尿病 26 发生发展可分为6个阶段第1期 遗传易感性第2期 启动自身免疫反应第3期 免疫学异常该期循环中会出现一组自身抗体ICA 胰岛细胞自身抗体IAA 胰岛素自身抗体GAD 谷氨酸脱羧酶抗体第4期 进行性 细胞功能丧失第5期 临床糖尿病第6期 发病后数年 糖尿病临床表现明显 27 1型糖尿病发病机制 与HLA 组织相容性抗原 有很强的关联胰岛B细胞损害速度有很大差异婴儿和儿童速度比较快成人则速度较为缓慢 隐匿型成年人自身免疫型糖尿病 LADA LatentAutoimmuneDiabetesinAdults 多发于儿童及青少年一般不肥胖 但也可有肥胖酮症发生倾向 28 2型糖尿病 1 更强的遗传易感性影响 细胞功能 2 致病因素 环境因素 肥胖是2型糖尿病重要诱发因素之一 生活方式改变 感染 多饮 妊娠和分娩 29 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制 正常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 糖尿病相关基因 肥胖饮食活动 年龄 岁 2030405060 30 胰岛素抵抗 IR 机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象根据作用水平 受体前抵抗 受体抵抗 受体后抵抗由于早期 细胞代偿性分泌更多的胰岛素 而形成高胰岛素血症 31 32 33 第一时相胰岛素分泌是调控葡萄糖代谢的关键因素 抑制胰高糖素分泌抑制内源性葡萄糖生成抑制脂肪分解第一时相分泌的胰岛素更容易进入周围组织发挥更强的生物学效应第一时相胰岛素分泌消失是IGT发生的关键因素 34 4 00 25 50 75 8 00 12 00 16 00 20 00 24 00 4 00 早餐 午餐 晚餐 血浆中的胰岛素量 U ml 正常情况下血浆中胰岛素分泌曲线 时间 8 00 35 2型糖尿病的发生机制与自然病程 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 36 2型糖尿病的病理生理 37 2型糖尿病胰岛素分泌缺陷 胰岛素 分泌 缺陷 第一阶段 相对不足分泌量可为正常或高于正常 但对高血糖而言仍为不足 第一时相反应减弱 消失 第二时相分泌延缓第二阶段 绝对不足分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 38 其发生发展可分4个阶段 1 遗传易感性2 高胰岛素血症 或 胰岛素抵抗 IR 3 糖耐量减低 IGT 4 临床糖尿病期 2型糖尿病自然病史 39 0 30 45 60 以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓 正常葡萄糖耐量 葡萄糖耐量低减 未诊断的2型糖尿病 2型糖尿病 30 50 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症 环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素 2型糖尿病自然病程的模式图 年龄 岁 诊断 40 糖尿病临床阶段 41 临床表现 代谢紊乱症状群 三多一少多尿多饮体重减少多食乏力 屈光不正 皮肤瘙痒 42 1A型糖尿病急性型 1 发病年龄通常小于30岁2 起病迅速3 中度至重度的临床症状4 明显体重减轻5 体型消瘦6 常有酮尿或酮症酸中毒7 空腹或餐后的血清C肽浓度明显降低或缺如8 出现自身免疫标志 如GAD等 43 1A型糖尿病缓发型 LADA latentautoimmunediabetesinadults 1 临床表现貌似T2DM 但三多一少症状较典型T2DM明显 发病6个月内无酮症 血浆C肽水平较低 血糖短期内可用饮食和 或 口服降糖药控制2 自起病后半年至数年后 出现胰岛B细胞功能进行性损伤 患者出现口服降糖药断发失效 最终依靠胰岛素治疗 并出现酮症倾向 44 1B型糖尿病 原因不明 临床表现差异较大爆发型1型糖尿病 特发性糖尿病的亚型之一 1 特点 起病超迅速 数日内发病 可能病毒感染直接导致胰岛素绝对缺乏2 诊断标准 出现高血糖症状1周左右伴酮症或酮症酸中毒起病时血糖水平较高 16mmol l 而HbA1c8 5 空腹C肽水平 0 1nmol l 餐后C肽水平 0 17nmol l胰岛细胞自身抗体阴性血淀粉酶 胰脂肪酶等不同程度升高 而胰腺超声无异病初出现流感样症状等 45 临床表现 T2DM可老可少 多见成人症状轻 发展慢偶尔骤然加重并发症 合并症多 46 临床表现 并发症1 急性并发症 DKA 高糖高渗状态2 感染 肺结核 尿路感染3 慢性并发症 47 1 2型糖尿病的鉴别 1型糖尿病2型糖尿病起病年龄青少年发病40岁起病方式多急剧 少数缓起缓慢而隐袭症状常典型 消瘦不典型或无症状 肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小 可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主胰岛素及C肽低下或缺乏峰值延迟或不足自身抗体多阳性常为阴性胰岛素治疗反应依赖外源性胰岛素生存不依赖胰岛素 应用生存 对胰岛素敏感时对胰岛素抵抗 48 慢性并发症 49 多元醇通路 氧化应激状态 蛋白质的非酶糖基化 蛋白激酶系统异常 DM慢性并发症的机制 己糖胺途径 临床表现 慢性并发症 50 慢性并发症 一 心血管病变 最严重而突出的并发症 大 中动脉粥样硬化 主动脉 冠状动脉 脑动脉 外周动脉等 冠心病 脑卒中 跛行 51 慢性并发症 二 微血管病变主要表现在视网膜 肾 神经 心肌组织其中以糖尿病肾病和视网膜病变为重要 52 1 糖尿病肾病 是1型糖尿病主要死亡原因病理类型 结节性肾小球硬化高度特异性 弥漫性硬化最常见肾损重特异性低 渗出性病变非特异性 53 糖尿病肾病的分期 I期 肾脏体积增大 GFR增加 无临床症状II期 GBM增厚 正常白蛋白尿或波动性蛋白尿 GFR升高III期 早期肾病 微量白蛋白尿 GFR仍高UAER20 200 g min 30 300mg 24h 蛋白 肌酐比值 男2 5 25mg mmol22 220mg g女3 5 25mg mmol31 220mg g ADA 30ug mg 300ug mg 54 糖尿病肾病的分期 IV期 临床糖尿病肾病尿白蛋白 300mg 24h 尿蛋白 0 5g 24h 血压升高可出现水肿 高血压GFR开始下降V期 终末期肾功能衰竭 55 2 糖尿病视网膜病变病程 10年者 视网膜病 白内障 青光眼 黄斑病 屈光改变 虹膜睫状体病变 视物不清 失明 56 糖尿病视网膜病变的分型背景性表现I期微血管瘤少量出血点红II期有硬性渗出黄III期绵絮状软性渗出白增殖性IV期新生血管形成玻璃体出血V期纤维化增生VI期继发性视网膜脱离 57 正常 静脉充盈 视盘 颞上支视网膜动脉 颞上支视网膜静脉 鼻上支视网膜动脉 鼻上支视网膜静脉 颞下支视网膜静脉 颞下支视网膜动脉 鼻下支视网膜静脉 颞下支视网膜动脉 黄斑 正常眼底 58 出血增多及黄白色硬性渗出增多 单纯型II 59 单纯型III 黄白色棉絮樣軟性渗出 60 增I新生血管 增殖型IV 新生血管及出血點 61 其他微血管病变 糖尿病心肌病 可诱发心衰 心律失常 心源性休克 猝死 62 三 神经病变主要因微血管病变及山梨醇旁路代谢增强等所致 可累及所有神经系统脑部病变血管性痴呆脑白质脱髓鞘周围神经病变对称 下肢重于上肢 由远及近 先感觉后运动 单一颅神经糖尿病性植物神经病变心血管系统 静息心动过速 固定心率及体位性低血压胃肠系统 便秘 腹泻 胃轻瘫胆囊张力低下神经源性膀胱阳萎出汗改变低血糖反应警觉减低 63 64 四 糖尿病足病因 末梢神经病变下肢动脉供血不足细菌感染 表现 足部疼痛深溃疡肢端坏疽 65 66 67 糖尿病治疗 68 治疗 1 治疗原则 早期 长期 个体化 坚持综合疗法 五驾马车2 治疗目标 控制症状 降低血糖 纠正体内代谢紊乱 改善患者的生活质量 保持儿童正常生长 发育 预防和减少并发症发生 发展 降低死亡率 保护胰岛功能 减缓功能衰竭3 要求以血糖为中心的全面达标 69 控制糖尿病的方法 70 糖尿病教育 患者是治疗过程中重要的主动参与者教育对象 患者 家属 社会教育内容关注糖尿病患者的心理问题 71 医学营养治疗 吃多少 热量标准吃什么 合理膳食结构怎么吃 饮食方式目标 体重趋于理想 72 糖尿病膳食治疗举例 男 身高175cm 体型偏胖 轻体力劳动 肾功能正常 尿蛋白阴性 膳食方案如何制定 1 定热量理想体重175 105 70kg日总热量70 25 1550kcal2 糖类量 1550 60 4 232g3 蛋白质70 1 70g4 脂肪 1550 232 70 4 9 38g 73 运动对糖尿病患者的潜在危险 对使用口服降糖药和胰岛素者可出现运动时或运动后迟发性低血糖非常紧张运动之后的高血糖缺乏胰岛素的重症T2DM和T1DM病人的高血糖心血管疾病的突然发病或恶化 心绞痛 心肌梗塞 心律失常 血压过高或体位性低血压 甚至猝死的发生糖尿病慢性并发症的恶化 包括增殖型视网膜病变的视网膜剥离 玻璃体出血 肾病患者的尿蛋白排出增多 有周围神经病变患者的软组织和关节的损伤 足溃疡等 74 糖尿病病情监测 监测本身就是一种治疗手段监测内容 以血糖为中心的全面病情监测 75 口服降糖药物 促泌剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类GLP 1类似物 DDP4抑制剂 76 胰岛素促泌剂 适应症单用饮食和运动不能良好控制2型糖尿病胰岛素用量在30单位以内的2型糖尿病必须有一定的胰岛功能 两种胰岛素促泌剂不能联合使用 77 胰岛素促泌剂 副作用低血糖消化系统恶心 肝功能损害少数有粒细胞缺乏 再障等与磺胺类药物有交错过敏 78 一 促泌剂 一 磺脲类口服降糖药 SUs 1 作用机理胰岛素促分泌剂 作用于 细胞膜的磺脲类受体 关闭ATP敏感性的钾离子通道 细胞内钾离子外流减少 细胞去极化 开放钙离子通道 细胞内钙离子增加 促进胰岛素释放 79 一 磺脲类口服降糖药 SUs 80 2 服药方法 小剂量开始 逐渐加量 餐前服用3 各种SUs制剂的特点第一代 D860 淘汰 第二代 格列吡嗪中短制剂格列齐特中长制剂格列喹酮中长制剂胆道排泄格列本脲长效价廉第三代 格列美脲长效作用受血糖影响小量开始 监测血糖 逐步调量 81 一 促泌剂 二 非磺脲类口服降糖药 1 作用机制 促泌剂2 适应症与禁忌症 同SUs3 特点 起效时间0 5h 达峰时间与半衰期均为1h快进快出 餐时服用 低血糖少 82 种类 二甲双胍 苯乙双胍 淘汰 作用 机理尚未完全阐明 包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用 尤其是肌肉无氧酵解产生乳酸延迟葡萄糖在胃肠道吸收适应症 T2DM的首选用药 也可与胰岛素联合用于T1DM禁忌症 肝 肾 心 肺功能不全 发热 应激 孕妇 哺乳不良反应 胃肠道反应 乳酸酸中毒注意事项 儿童 老人慎用 单用甚少低血糖 造影前停用 二 双胍类药物 83 三 噻唑烷二酮类 作用机理 胰岛素增敏剂增加胰岛素敏感性降低胰岛素抵抗用法 吡格列酮 15 30mg qd不良反应 水肿 体重增加注意事项 心衰 肝病者不要使用 罗格列酮因加重诱发心衰已经退出临床 84 噻唑烷二酮类 罗格列酮 文迪雅 停产吡格列酮 卡司平 艾可拓15mg 片 日最大剂量45mg d等 适用于一些存在胰岛素抵抗明显的患者 85 四 糖苷酶抑制剂 1 机理 抑制小肠黏膜刷状缘的 葡萄糖苷酶2 适应证 2型糖尿病 尤其空腹血糖正常而餐后血糖升高者 3 禁忌证 胃肠功能障碍 孕妇 哺乳期妇女 儿童 4 副作用 腹胀 腹泻 排气5 单用不引起低血糖 如与其它药合用出现低血糖时 需直接应用葡萄糖 双糖酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 伏格列波糖 86 拜糖平50mg 片 最大剂量300mg d卡搏平和倍欣副作用 腹部不适 胀气 肠胀气 轻泻 肛门排气多开始剂量要小 与第一口饭同时嚼碎服下 87 降血糖药物进展 DPP IV抑制剂 西格列汀 维格列汀 沙格列汀等 抑制GLP 1的降解 有效提高内源性GLP 1利用度 88 口服治疗糖尿病药物总结 磺酰脲类 第一代 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲第二代 格列苯脲 格列奇特 格列吡嗪 格列喹酮第三代 格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈 那格列奈双胍类 苯乙双胍 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮DPP IV抑制剂类 西格列汀 维格列汀 沙格列汀等 89 糖尿病口服药物治疗要求 最佳的血糖控制最小的血胰岛素浓度最小的低血糖反应发生最小的增加体重最小的影响病人生活的给药方式最小的费用 90 口服药的选择原则 疗效 餐后血糖 空腹血糖 HbA1c 安全性 低血糖发生率低 肝肾副作用小 依从性 服药的方便性 个体化 合理选择病人 91 药物选择的基本原则 1型糖尿病胰岛素治疗为主2型糖尿病超重或肥胖 首选二甲双胍根据患者血糖情况 胰岛功能情况 根据不同的药物作用特点 针对性的选择药物结合患者的肝肾功能情况 有无合并症或并发症胃肠道情况年龄 工作特点及服药依从性 92 药物选择的基本原则 主张早期联合降糖治疗不同作用机制的药物联合使用饮食和运动是基本措施 尤其2型糖尿病 93 胰岛素治疗的适应症 T1DMT2DM通过饮食 运动 口服降糖药治疗效差者 特别是非肥胖型 处于应激状态 合并各种急性并发症 合并严重慢性并发症 合并妊娠 消瘦明显 营养不良患者 初发2型糖尿病的强化治疗 94 胰岛素治疗 胰岛素的种类 按来源分 动物 生物合成人按作用时间分 短效 RI 中效 NPH 长效 PZI 预混胰岛素胰岛素类似物速效 门冬胰岛素 赖脯胰岛素超长效 甘精胰岛素 地特胰岛素 95 胰岛素治疗 胰岛素的种类 注意事项生物效价 类似物 人胰岛素 动物胰岛素注射部位 皮下 吸收速度有差别保存条件 长期保存2 8 室温保存 4W注射工具 一次性胰岛素注射器 笔 泵 96 非糖尿病患者胰岛素分泌模式 97 1型糖尿病人胰岛素治疗方案 基础 餐前疗法 每日注射4次 基础量占总量的40 50 三餐前量基本相当 短效或速效 短效或速效 短效或速效 中效 长效 超长效 98 1型糖尿病胰岛素治疗方案5次注射 早餐午餐晚餐睡前 12 00 早餐 上午下午夜间 RIRIRINPHNPH 99 胰岛素治疗方案 早餐午餐晚餐睡前 12 00 早餐 上午下午夜间 短效短效短效超长效 100 T2DM胰岛素治疗方案 补充治疗 口服降糖药物治疗 基础胰岛素 中效胰岛素 101 睡前注射NPH对2型糖尿病患者血糖的影响 Cusi DiabetesCare 18 843 1995 时间小时 血糖 mM 15 5 10 102 T2DM胰岛素治疗方案 替代治疗 预混型人胰岛素 30 70或50 50 每日注射两次 诺和灵30R或50R 瓶装或笔芯 如所需胰岛素日剂量大于30 40单位 应分两次注射 总剂量的2 3在早餐前 总剂量的1 3在晚餐前或者睡前进行注射 103 2型糖尿病胰岛素治疗指南胰岛素替代治疗 基础 餐前疗法 每日注射4次 诺和灵R 瓶装 笔芯 诺和灵N 瓶装 笔芯 诺和灵R20 45 早餐前30分钟诺和灵R20 30 早餐前30分钟诺和灵R20 30 早餐前30分钟诺和灵N20 30 睡前注射 如果餐后血糖水平太高 加用速效胰岛素 104 使用胰岛素空腹高血糖的原因1 药物作用在夜间减弱2 黎明 现象 午夜后及清晨升糖激素分泌增多3 Somogyi现象 胰岛素用量较大 在午夜后凌晨2 4时发生明显或不明显的低血糖 导致清晨血糖反应性升高 鉴别黎明现象与Somogyi现象主要为多次测夜间血糖 105 胰岛素剂量 因人而异 小剂量开始 逐步增加剂量重症 急性状况时应静脉使用胰岛素血糖下降幅度与速度不宜过快 106 胰岛素副作用 低血糖 低血糖是导致胰岛素治疗失败的主要原因水肿屈光不正过敏脂肪萎缩与脂肪增生胰岛素抗药性 107 治疗目标 项目目标值空腹血糖4 4 7 2非空腹 10HbA1c1 0女 1 3甘油三脂 1 7低密度脂蛋白未合并冠心病 2 6合并冠心病 2 07BMIKg m2 24尿白蛋白 肌酐比值男 2 5女 3 5主动有氧活动 分 周 150 108 糖尿病慢性并发症的治疗 大血管并发症 全面控制糖尿病肾病 低蛋白饮食 严格控制血压 ACEI及ARB的应用 早期透析糖尿病视网膜病变 激光光凝糖尿病合并妊娠 早期