弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展.ppt

弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展 山东省肿瘤医院内科杨锡贵 LymphomaaccordingtoWHO MZL MALT 17 MCL 6 DLBCL 30 LL 1 BL 3 HIV PTL 2 Unclassified 2 SLL CLL 10 CTCL 1 FL 21 35 ALCL 1 PTCL 6 B细胞慢性淋巴细胞白血病 滤胞型淋巴瘤 弥漫性大细胞性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 间变型大细胞淋巴瘤 皮肤型T细胞淋巴瘤 T细胞白血病 结外边缘区B细胞淋巴瘤 主要病理类型NHL的地区分布特点 一 流行病学和病因学 1 在欧美国家 DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤 NHL 的31 在亚洲国家占NHL大于40 而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料DLBCL占成人NHL的30 40 而在儿童NHL中的比例不足5 国内几组较大宗病例的病理报告中 DLBCL在NHL中占25 51 中国医学科学院肿瘤医院报道的1125例初治NHL中 DLBCL占32 7 近几十年来 DLBCL的发病率有所上升 至少部分原因与人类免疫缺陷病毒 HIV 感染有关 一 流行病学和病因学 2 DLBCL可发生于任何年龄 但以中老年为多 中位年龄为50 70岁 男性略多于女性 男女比例约为1 3 l近年国内的几组报告的中位年龄为49 9 54 6岁 男女比例为1 1 2 0 1DLBCL的病因尚不明确 免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL 类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCL发病率增高 免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于其他DLBCL患者少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来 如滤泡淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 小B细胞淋巴瘤 边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 二 病理学 1 DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长 而正常的淋巴结结构完全消失大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核 或超过正常淋巴细胞的二倍 二 病理学 2 REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型即 Rappaport分类中的弥漫组织细胞性 弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤 Kiel分类中的中心母细胞 B免疫母细胞 B大细胞间变淋巴瘤 Lukes collins分类中的大裂滤泡中心细胞 大无裂滤泡中心细胞 B免疫母细胞淋巴瘤 工作分类中的弥漫大细胞 大细胞免疫母细胞 弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤 工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80 85 是DLBCL 世界卫生组织 WHO 1999 2007 黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的 DLBCL的细胞来源 原发结外 CNS 皮肤 胃 睾丸等 直接发生 denovo 低度恶性淋巴瘤转化而来 原发结淋巴 DLBCL临床病理亚型 原发纵隔 胸腺 B细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 弥漫大B可能的独特亚型与形态学变异型 Plasmablasticlymphoma ALKpositive Possibledistinctentities Morphologicalvariants Centroblastic Immunoblastic T cell histiocyticrich 免疫表型 DLBCL表达B细胞抗原如CDl9 CD20 CD22 CD79 10 的DLBCL表达CD5 CDl0的阳性率约为25 50 部分病例表达CD43 BCL 2阳性率约为30 50 BCL 6阳性率约70 50 70 的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白 尤其是浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤 但也偶见于其他亚型Ki 67增殖指数一般大于40 部分病例可高达90 以上 细胞遗传学 根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多个亚组 表明它仍然是一种异质性的疾病与其他B细胞来源的NHL相似 大多数DLBCL病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排 常见可变区的体细胞突变 Bcl 2基因易位 即t 14 18 在DLBCL中的阳性率为20 30 Bcl 6基因易位的发生率最高可达30 40 少数患者存在c myc基因重排推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞 三 发病机制1 DLBCL同其他恶性肿瘤一样 发病机制是复杂的多步骤过程 在这一过程中 多基因病变逐渐累积 形成恶性克隆DLBCL是一种异质性很强的病症 发病机制错综复杂 涉及染色体易位 异常体细胞高频突变 基因扩增 缺失和突变等各个方面 三 发病机制2 根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚型活化B细胞样 activatedB cell like ABC 生发中心B细胞样 germinalcentreB cell like GCB 和原发性纵隔B细胞淋巴瘤 primarymediastinalB celllymphoma PMBL 这些亚型在基因表达上存在不同 由不同阶段的B细胞产生明显的分化产生 不同的基因变异表达表明恶性程度不同三种亚型在临床表现 化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异 基于以上原因 我们将每种亚型都视为单独的肿瘤 Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal centerBcell Fig 1 一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型示意图 三 发病机制3 GCB淋巴瘤表达成千上百的定义生发中心B细胞的基因 恶性克隆细胞持续进行体细胞超突变 并且这些细胞经常发生IgH种类转变相反 ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程 包括免疫球蛋白分泌的主要调控者 转录因子 NF B信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4 这可能会推动它们向浆细胞分化 但是 ABC淋巴瘤需要由Blimp 1导致的基因损伤来全面阻止向浆细胞的分化 三 发病机制4 阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤 但是前体细胞的本质还不清楚 这些淋巴瘤含有大量的AID 并且它们IgH基因高度突变绝大多数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组 并且表达IgM 这与多数正常生发中心B细胞和GCB淋巴瘤不同它们可能起源于IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表达AID的前生发中心B细胞 三 发病机制5 第三种亚型 PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤主要发生于青年女性 30 35岁 这种肿瘤常含有胸腺细胞残留 所以推断该肿瘤可能起源于一种少见的胸腺B细胞 尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓 PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来 但是基因表达分析加以鉴别 PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子 霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞 但是 这两种淋巴瘤不同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基因 而霍奇金淋巴瘤不表达 四 PET CT在DLBCL诊断中的应用价值 1 多数研究PET CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究 而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的 核医学专家必须参考其他影像学结果来判定PET结果 可以减少结果偏差 PET扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义 到目前为止各个发表的研究均提示PET CT扫描对淋巴瘤分期有较大优势但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用 表现为单侧和局灶性病变 例如胸锁乳突肌头部 或者将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶 四 PET CT在DLBCL诊断中的应用价值 2 大量的研究已经证实PET或PET CT在DLBCL一线 挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值 Zijlstra等的Meta分析显示FDG PET在一线治疗结束后检测DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分别是72 95 CI 61 82 和100 95 CI 97 100 在这种情况下 PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生化的疾病证据的情况下 鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力 传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别 因为这些组织的形态学特征通常不能区分 然而 残留灶PET假阳性的发现也可见到 1例NHL弥漫大B治疗前 治疗后 五 诊断和分期 1 DLBCL的诊断依赖病理与其他类型的淋巴瘤一样 临床医师需要结合患者的症状体征 考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断 然后进行病理学或细胞学检查推荐进行淋巴结活检或结外组织活检 而穿刺细胞学检查是不够的 因为后者不能提供完整的淋巴结结构 诊断意义有限必要时须重复活检以保证诊断的准确性病理诊断除依据形态学外 还应注意免疫表型 必要时须分子遗传学检测 常用的免疫组化标志包括CD20 CD3 CDl0 Bcl 6 Bcl 2 Ki 67和CD5等 五 诊断和分期 2 DLBCL的分期系统采用改良的AnnArbor分期 这一分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤 尽管之后进行了改良 但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准确程度仍不尽理想作为肿瘤诊断的普遍规律 大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素 同一期别的患者具有相对一致的预后 分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效的比较但对DLBCL来说 分期只是判断预后的多种重要因素之一 这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数 internationalprognosticindex IPI 中 五 诊断和分期 3 IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影响预后的因素 建立了一个预后判断系统这5个独立影响预后的因素分别为年龄 分期 结外累及部位的数目 行为状态ECOG评分 血清LDH水平 年龄 60岁 分期 期 结外累及部位的数目 l 行为状态ECOG评分 2 血清LDH水平 正常上限为不良因素根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危 1owrisk 低中危 1owin termediaterisk 高中危 highintermediaterisk 高危 highrisk 4个组 弥漫大B细胞淋巴瘤 IPI 年龄调整IPI aaIPI 低危0低中危1高中危2高危3 IPI 低危0 1低中危2高中危3高危4 5 所有患者 危险因素年龄 60LDH 1 正常值PS2 4 或 结外累及 1个部位 年龄调整IPI aaIPI 患者 60危险因素 或 PS2 4LDH 1 正常值 SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndex IPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthedisease TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed1993 329 987 994 LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighrisk Time years Proportion 0 25 50 75 100 0 2 4 8 6 10 Overallsurvival n 2 031 根据肿瘤细胞来源不同的预后分组 DNA芯片用于化疗后患者的预后评估 RosenwaldAetal NEnglJMed 2002 346 1937 1947 ActivatedB cell like Type3 Germinal centerB cell like Overallsurvival years Probability 0 2 4 6 8 10 1 0 0 5 0 0 High Levelofgeneexpression Low DLBCL的治疗 六 侵袭性NHL治疗进展 DLBCL的治疗策略 早期DLBCL淋巴瘤的治疗 传统上 放疗作为I II期DLBCL的标准治疗其后 放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗现代 利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗 CHOP联合放疗治疗早期DLBCL GlickJetal ProcAmSocClinOncol 1995 391 MillerTPetal NEnglJMed 1998 339 21 26 HorningSetal Blood 2001 98 724a Abstract3023 FilletGetal Blood 2002 100 92a Abstract ECOG试验 GlickJ等 HorningS等 I期巨块型和II期CHOP 6 8个周期 达完全缓解的患者 接受放射治疗 RT vsCHOP治疗10年时 CHOP RT组的DFS 无病生存 和TTP 至进展时间 更佳 但两治疗组的疾病特异性生存率均为81 SWOG试验 MillerTP等 I和II期 非巨块型CHOP 3个周期 RTvsCHOP 8个周期 9年时 CHOP RT组的DFSandTTP更佳 且毒性更低 但OS 总体生存 相似 GELA试验 FilletG等 老年 IPI 0CHOP 4个周期 RTvsCHOPCR 5年EFS或5年OS均无改善 R CHOPx4 CHOPx4 RT 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Years Survival CHOPx4 n 277 CHOPx4 RT n 299 P 0 6Medianfollow up 6 6years TheLNH93 4study Overallsurvival FilletG etal ASH2005 Abstractaccepted pts 60y aa IPI0 R CHOP治疗早期DLBCL根据 短程R CHOP IFRT 受累区域放射治疗 的SWOG0014初步研究根据晚期疾病的结果 已达成共识 在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸 组织学呈侵袭性的局限性病变 与历史资料比较 SWOG0014 无进展生存SWOG 0014 登记后年数 风险例数复发或死亡2年估计值S001462694 组织学呈侵袭性的局限性病变 结论 CHOP 3 放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究 SWOG0014 中晚期DLBCL治疗 传统化疗方案 第一代C MOPPCHOPBACOPCOMLACAP BOP第二代m BACODProMACE MOPP 第三代ProMACE CytaBOMMACOP BCOP BLAMIII第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP 14CHOEP 14 不同化疗方案的疗效比较 100806040200 051015 CHOPMACOP BProMACE CytaBOMm BACOD Years Fisher NEnglJMed1993 328 1002 6 Overallsurvival MilpiedN etal NewEnglJMed2004 350 1287 1295 updated IPI2 n 101 Benefitofhigh dosetherapy ASCRinfirstCR 100 80 60 40 20 0 70 60 50 40 30 20 10 0 Months Event freesurvival P 0 002 BEAM auto n 55 CHOP n 46 56 27 HaiounC etal JClinOncol2000 18 3025 3030 Months DFS P 0 02 0 20 40 60 80 100 0 24 48 72 96 120 144 survival 100 InductionphaseACVBP 4cycles CR SequentialconsolidationMTX IFM VP16 L Aspa Ara C MTX CBV auto RANDOMIZATION IPI2 3 n 236 Benefitofhigh dosetherapy autoinfirstCR OS P 0 04 0 20 40 60 80 0 24 48 72 96 120 144 Months ACVBP sequentialconsolidation 1012141618202226 Weeks ACVBP RESPONSE RESPONSE 02 3 4 6 6 9 MTX3g m Ara CS C100mg m dx4d IIIIIIIV CONSOLIDATION INDUCTION Doxorubicin75mg m d1Cyclophosphamide1200mg m d1Vindesine2mg m d1 d5Bleomycin10mgd1 d5Prednisone60mg m d1tod5MTXintra thecal15mgd2G CSF5 g kgd6tod13 Doxorubicin50mg m Cyclophosphamide750mg m Vincristine1 4mg m Prednisone60mg m 8cycles d1 d21 StandardCHOP IFM1500mg m VP16300mg m TillyH etal Blood2003 102 4284 4289 ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphoma ACVBP CHOP P 0 03 0 3 6 6 0 3 9 12 13 15 17 18 19 21 23 25 27 9 15 21 ACVBP CHOP MTX IFM VP16 ARA C Week Week ACVBP CHOP P 0 005 OS DFS 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 Years survival 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 Years survival n 635 61 69yearsaa IPI1 35 aa IPI2 43 aa IPI3 23 TillyH etal Blood2003 102 4284 4289 TheLNH93 1study Overallsurvival Allpatientsn 647 CHOP radiotherapyn 329 OS 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Yearsafterrandomization ACVBPn 318 P 0 001Medianfollow up 7 7years ReyesF etal NewEnglJMed2005 352 1197 1205 Non bulkypatientsn 574 CHOP radiotherapyn 288 ACVBPn 286 P 0 01Medianfollow up 7 7years 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Yearsafterrandomization pts 61y aa IPI0 年轻低危DLBCL患者的治疗 CHOP 21 NHL B 1临床研究 试验设计 随机2x2变量因子研究设计N 710 6xCHOP 21 36Gy Bulk E 6xCHOEP 21 36Gy Bulk E 6xCHOP 14 36Gy Bulk E 6xCHOEP 14 36Gy Bulk E DSHNHL09 19 00 LDH正常 年轻低危DLBCL的NHL B 1研究CHOPvs CHOEP无失败时间 TTF 比较 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 月 Pfreundschuhetal Blood2004 104 626 633 CHOEP 21 CHOP 21 n 362 n 348 p 0 004 概率 显示CHOEP方案优于CHOP 6 CHOP样 利妥昔单抗 30 40Gy n 413 RANDOMIZE 初治CD20 DLBCL年龄18 60y II IV期或伴有巨块的I期IPI0or1 N 824 MInT临床研究 6 CHOP样 30 40Gy n 410 RTgiventobulkyorENsites UpdatedfromPfreundschuhetal Blood 2004 104 48a Abstract157 MInT研究 CHOP样vsR CHOP样方案治疗 60岁DLBCL患者 此项分析对比了CHOP和CHOEP方案的患者 因此 MACOP B和PMitCEBO方案的患者没有包括在研究之内 Pfreundschuhetal JCO23 567s 2005 abst6529 p 0 001 p 0 00000005 PfreundschuhM etal Blood2004 104 40a Abstract157 可评估患者 CHOP类方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 缓解率 MInTtrial Timetotreatmentfailure 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Timetotreatmentfailure 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 80 R Chemo 61 Chemo P 0 0001medianfollow up 22months CR CRu 86 CR CRu 68 PfreundschuhM etal Blood2004 104 Abstract157 Months MInTtrial Overallsurvival PfreundschuhM etal Blood2004 104 Abstract157 Lymphoma associateddeaths Chemo 42R Chemo 13 R Chemo Chemo 95 86 P 0 0002medianobservationtime 23months Timetotreatmentfailure 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Months MInT临床研究结果 Pfreundschuhetal JCO23 567s 2005 abst6529 2年TTF PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 CHOP类方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 美罗华 CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处 不增加化疗毒性6疗程美罗华 CHOP成为标准方案 小结 0 20 40 0 1 2 3 4 CHOP 21 1975 2001 CHOEP 21 2001 2003 R CHOP 21 2005 生存 月 年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进从CHOEP 21到R CHOP 21 MInT研究 结论 CHOEP较CHOP有更好的EFS加用美罗华后CHOEP的优势消失基于毒性反应 R CHOP为更佳6周期R CHOP推荐用于以后的研究 对于年轻预后良好患者 老年DLBCL患者的治疗演进 CHOP 21 特殊措施 正式疗程前的治疗 老年侵袭性淋巴瘤 正式疗程前的治疗 Vincristin1mgi v Day 7Prednisone100mgp o Days 7to 1效果 改善一般状况防止肿瘤溶解综合征 老年侵袭性淋巴瘤 采用PrephaseTherapy 前后的治疗相关死亡率 therapy associateddeaths DSHNHLNHL B2Trial 月 56 42 69 49 CHOP 14vs CHOP 21p 0 001 NHL B 2研究 DSHNHL CHOP 14vs CHOP 21 老年DLBCL 总生存时间 OS n 6896cyclesAa IPI0 1 76 0 20 40 60 80 100 CHOEP 21 CHOP 21 CHOEP 14 CHOP 14 RelativeriskCHOP 14vsCHOP 21 0 58 P 0 001 10 0 20 30 40 50 Months Overallsurvival CHOP 14comparedwithCHOP21inelderlypatients PfreundschuhM etal Blood2004 104 634 641 60 GELA98 5study CHOPcomparedwithCHOP rituximab Cyclophosphamide750mg m Doxorubicine50mg m Vincristine1 4mg m Prednisone40mg m dx5d 8cyclesat3weekinterval CHOPplusrituximab375mg m n 399DLBCL untreated60 80years stageII IV PS 0 2Aa IPI0 1 40 Aa IPI2 3 60 CoiffierB etal NewEnglJMed2002 346 235 242 GELALNH98 5studyat5 yearmedianfollow up 0 1 2 3 4 5 6 Years 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 EFS OS R CHOP CHOP R CHOP CHOP Median 3 8yearsvs1 1yearsP 0 00002 Median notreachedvs3 1yearsP 0 007 Years 0 1 2 3 4 5 6 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 FeugierP etal JClinOncol 2005 23 4117 4126 Probability GELALNH98 5studyat5 yearmedianfollow up 0 1 2 3 4 5 6 Years 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 EFS OS R CHOP CHOP R CHOP CHOP Median 3 8yearsvs1 1yearsP 0 00002 Median notreachedvs3 1yearsP 0 007 Years 0 1 2 3 4 5 6 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 FeugierP etal JClinOncol 2005 23 4117 4126 Probability 0 1 2 3 4 5 6 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 1 2 3 4 5 6 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 GELALNH98 5studyat5 yearEFSaccordingtoaa IPIscore Low riskpatients High riskpatients R CHOP CHOP R CHOP CHOP Years Years P 0 0008 P 0 004 FeugierP etal JClinOncol 2005 23 4117 4126 0 0 Probability CHOP 美罗华治疗初治老年DLBCL LNH98 5研究 Coiffieretal NEnglJMed 2002 346 235Feugieretal JCO2005Vol 23 1 10 美罗华 CHOP治疗初治老年DLBCL显示生存益处不增加化疗毒性8疗程美罗华 CHOP成为标准方案 小结 DSHNHL1999 2001RICOVER60 Trialdesign RANDOMIZATION2x2factorialdesign61 80years pts 60y 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 1 6xCHOP14 n 307 2 8xCHOP14 n 305 3 6xR CHOP14 n 306 4 8xR CHOP14 n 304 1 2 p 0 616 1 3 p 0 001 1 4 p 0 001 3 4 p 0 317 Months Proportion RICOVER 60 Progression freeSurvival 3 yearrates 73 4 68 8 56 9 56 9 8xCHOP14 6xCHOP14 8xR 6xCHOP14 Pfreundschuhetal LancetOncol 2008 8xR 8xCHOP14 R CHOP作为老年晚期DLBCL治疗的 类证据 GELA ECOG CALGB HOVON CHOP14vsR CHOP14RICOVER60 随机2x2因子设计 6CHOP146RCHOP148CHOP148RCHOP14 DLBCL利妥昔单抗维持治疗 小结 R CHOP 21仍然是老年的标准治疗方案R CHOP 14代替R CHOP 21成为标准治疗方案仍需探索维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14是合适的选择 需慎重 年轻高危患者的治疗 1 应用试验性药物2 增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗华的研究尚在进行中3 干细胞移植 HDT ASCT作为一线治疗用于预后不良的侵袭性NHL 治疗方案 EFS结果 高中危患者EFS 高中危患者OS 结论 HDT ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性NHL明显优于CHOPCHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的标准治疗方案 复发 难治性DLBCL的解救治疗 DLBCL一线化疗后的结果 5 10 为原发耐药5 15 仅获得部分缓解 PR 20 在完全缓解 CR 后复发根据IPI 30 的低危和60 的高危患者需要接受解救治疗需要更好的一线化疗和解救治疗方案需要个体化治疗 复发 难治的DLBCL治疗策略 PARMA研究 HDC ABMT治疗化疗敏感的复发DLBCL 2周期DHAP n 215 4周期DHAP 放疗 n 54 BEAC ABMT 放疗 n 55 随机化 CR PR n 109 Relapsedintermediateandhigh grade WorkingFormulation Nobonemarrow BM orcentralnervoussystem CNS involvement PhilipT etal NEnglJMed1995 333 1540 ASCO1998 17 16a EVENTFREESURVIVALACCORDINGTOTREATMENTPARMASTUDY MEDIANFOLLOW UP 8 3yrs p 0 002 Transplantation N 55 41 13 Conventionaltreatment N 54 Event freesurvival Monthsafterrandomization PhilipT etal NEnglJMed1995 333 1540 5 PARMA研究结论 干细胞移植组的预后显著更优 对于复发病人挽救诱导治疗后1 与常规化疗相比 HDT ABMT能够延长化疗敏感的复发DLBCL的EFS和OS2 HDT ABMT可作为化疗敏感复发患者的首选治疗 在一线化疗失败后 ASCT是复发难治DLBCL首选治疗在Parma研究中 ASCT的8年无事件生存率为41 而传统组为13 诱导化疗 各种二线方案的选择 Second linetherapyforaggressiveNHL Idealsecond linetherapyprovideseffectivecytoreductiontoachieveanoptimalresponseresultsinminimalnon haematologicaltoxicityisnotstem celltoxiceffectivelymobilisesstemcellsintotheperipheralblood Selectedoptionsforsecond linetherapyforaggressiveNHL DHAPdexamethasone cytarabine cisplatinESHAPetoposide solumedrol cytarabine cisplatinMini dexa BEAMcarmustine etoposide cyatarabine melphalanIfosfamide VP16combinations MIV MINE VIM VIM2 araC IVAM ifosfamide etoposide mitoxantrone vinorelbine cytarabine ICEifosfamide carboplatin etoposide Responsetosecond linetherapy No ofNo ofCRORRRegimenseriespatients Ifosfamide etoposide54542759Ifosfamide etoposide53122862 anthracyclinesorplatinCytarabine platin55772860 etoposideCytarabine anthracyclines31433152 Boslyetal 2001 MostUsed2ndLineRegimens 诱导化疗 美罗华在诱导化疗的作用 在利妥昔单抗时代前 不同挽救治疗方案的反应率为50 至60 来自MSKCC的前瞻性研究 ICE RICE Pvalue CR2 yPFS 27 43 56 53 54 67 0 010 250 53 MoskowitzC etal JClinOncol1999 17 3776KewalramaniT etal Blood2004 103 3684 2 yOS RICE比较ICE 美罗华组的CR率提高1倍 可以移植的病人数也就增加了1倍 更多患者获得了继续生存的机会 小结 NCCN指南指出 DHAP RESHAP RGDP RICE RminiBEAM RMINE R 无论哪种化疗方案 均可联合美罗华 诱导化疗 在利妥昔单抗时代 什么是最佳的挽救治疗方案 CORAL COllaborativetrialinRelapsedAggressiveLymphoma R ICE比较R DHAP治疗复发CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 患者继之自身干细胞移植 CORAL研究 C Gisselbrecht B Glass N Mounier D Gill D C Linch M Trneny A Bosly O Shpilberg H Hagberg N Ketterer D Ma P Gaulard C Moskowitz andN Schmitz CORAL试验比较了RICEvDHAP R ICEx3 R DHAPx3 RANDOMIZE RANDOMIZE SD PD Off PR CR Rx6 观察 N 400 哪种挽救方案更好 移植后免疫治疗的地位 OrlandoASCOMay2009 CoralstudyC Gisselbrecht CD20 DLBCL复发 难治 CORAL研究 主要目的 PartI 诱导治疗 比较R CIE和R DHAP 根据成功动员调整的总反应率 ORR MARR目的使反应率的差异达15 因此入选400例患者进行随机化PartII 维持治疗 评价移植后美罗华维持治疗疗效 移植后的2年无事件生存 EFS 目的使差异达15 入选240例患者进行随机化次要目的 进入自体干细胞移植的患者的入选性R ICE和R DHAP的毒性移植后利妥昔单抗的毒性无进展或无复发生存完全反应者的无病生存总生存 OrlandoASCOMay2009 CoralstudyC Gisselbrecht CORAL研究 2003年7月24日至2007年9月4日 400例患者入选 第一次随机化 R ICEvsR DHAP第二次随机化 利妥昔单抗vs无进一步治疗仍在进行中 240pts OrlandoASCOMay2009 CoralstudyC Gisselbrecht R ICEVersusR DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL CORAL Efficacy Gisselbrechtetal JClinOncol2009 27 suppl 793s abstract8509 R ICEVersusR DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL CORAL SurvivalOutcomes Gisselbrechtetal JClinOncol2009 27 suppl 793s abstract8509 OrlandoASCOMay2009 CoralstudyC Gisselbrecht OverallsurvivalAccordingtoTreatmentARM InductionITT Progression freeSurvivalAccordingtoTreatmentARM InductionITT OrlandoASCOMay2009 CoralstudyC Gisselbrecht Progression freeSurvivalAccordingtoFailurefromDiagnosis InductionITT Progression freeSurvivalAccordingtoPriorRituximab InductionITT Event freeSurvivalbyPriorRituximab InductionITT Gisselbrechtetal JClinOncol2009 27 suppl 793s abstract8509 R ICEVersusR DHAPFollowedbyASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL CORAL Grade3 4AdverseEvents R ICE和R DHAP具有相似的疗效和动员能力 而R ICE的不良事件更少影响反应和生存的预后因素 复发1 既往接受利妥昔单抗治疗将从本试验总结利妥昔单抗治疗后复发和难治患者的新的资料谱 这将帮助我们将来设计新药的研究CORAL生物学分析计划正在推行中 以更好的理解这群预后较差的患者利妥昔单抗vs无进一步治疗仍在进行中 240pts CORAL结论 较差的结果 反应率50 PFS30 较好的结果 反应率80 PFS60 小结 各种研究证明 到目前为止 复发难治DLBCL二线诱导尚无最佳方案 复发 耐药性DLBCL的治疗难点 病期晚 肿瘤负荷大既往重度治疗 甚至ASCT有些已对含有美罗华的方案产生耐药患者PS评分低 骨髓储备差 我们需要低毒高效的靶向治疗 新的靶向治疗 GA101 2009ASH美罗华临床研究最新进展 1704GA101用于复发NHL的I II期临床Sallesetal GA101 第一个II型 糖基化 人源化的抗CD20单抗病人样本包括 多次既往治疗过的复发NHL病人 FL DLBCL CLL WM 既往美罗华治疗过过半病人接受过ASCT主要终点 安全性次要终点 疗效 药动学 GA101x950 2000mg I期 确定合理剂量 II期 疗效 安全性扩大的病人队列I期中确定的剂量 ASH2008已报告了I期研究结果n 12第一批4组病人队列 50 800mg Sallesetal Blood2009114 Abst