肾上腺素受体激动药1ppt课件.ppt

第十八章肾上腺素受体激动药 又称为 拟肾上腺素类药物 adrenomimeticdrugs 拟交感胺类药物 sympathomimeticdrugs 拟肾上腺素药是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质 交感胺 相似的药物 故又称拟交感胺类药 其基本化学结构是 苯乙胺 定义 拟肾上腺素药是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质 交感胺 相似的药物 故又称拟交感胺类药 非儿茶酚胺类 间羟胺 去氧肾上腺素 沙丁胺醇 麻黄碱等 肾上腺素受体 型肾上腺素受体 alphareceptors 1 R 存在部位 主要存在于血管 虹膜 消化道括约肌 泌尿道 子宫 引起平滑肌收缩腺体分泌 肝糖原分解 2 R 存在部位 主要存在于肾上腺素能神经末梢突触前膜 对NE的释放起负反馈作用 此外 血管平滑肌及中枢也有 2受体存在 肾上腺素受体 型肾上腺素受体 betareceptors 1 R 心脏 四正 心率加快 传导加快 心输出量增加 心肌收缩力增加 2 R 血管 支气管平滑肌支气管扩张 血管舒张 内脏平滑肌松弛 肝糖原降解 肌肉颤动 3 R 脂肪细胞脂肪分解 根据对不同肾上腺素受体的选择性 肾上腺素受体激动药可分为 一 受体激动药可进一步分为 1 1 2受体激动药如去甲肾上腺素2 1受体激动药如去氧肾上腺素3 2受体激动药如可乐定 二 受体激动药如肾上腺素和麻黄碱 三 受体激动药可进一步分为 1 1 2受体激动药如异丙肾上腺素2 1受体激动药如多巴酚丁胺3 2受体激动药如沙丁胺醇 三分类 第一节肾上腺素受体激动药 一a1 a2受体激动药 去甲肾上腺素 noradrenaline NA norepinephrine NE 化学性质不稳定 在碱性溶液中迅速氧化 在酸性溶液中稳定 体内过程 1给药方法 只宜静脉滴注法给药 为什麽 口服收缩胃粘膜 在碱性肠液易分解 皮下和肌肉注射收缩血管 吸收缓慢 发生组织坏死 静脉推滴 引起BP急剧升高 心律紊乱 分布 较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质 不易透过血脑屏障心 肾上腺髓质 血管等 3摄取1和摄取24代谢 经COMT MAO转化 最后的代谢产物为3 甲氧 4 羟扁桃酸 VMA 90 或间甲去甲肾上腺素和间甲肾上腺素 统称为儿茶酚胺的代谢产物 5排泄 尿中以VMA 3 甲氧 4羟扁桃酸 为主 90 少量原形NA4 16 结合型间甲NA和间甲NA 药理作用与机制 作用机制 对 1 2受体具有强大的激动作用对 1受体激动作用较弱 心脏 对 2受体无作用 1 血管激动血管a1受体 使血管 特别是小动脉和小静脉收缩 但可使冠状动脉血流量增加 冠状血管舒张 血流量增加 1 心脏兴奋 心肌代谢产物腺苷增加 这是由于心脏兴奋后 代谢加速 局部组织O2分压降低 心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP5 核苷酸酶腺苷 腺苷具有很强的冠状血管舒张作用 2 血压升高 提高了冠脉灌注压力 2 心脏NA主要激动心脏 1受体 加强心肌收缩力 加速心率和加快传导 提高心肌的兴奋性 但对心脏的兴奋效应比AD为弱 在整体 由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢 心输出量不变或下降 剂量过大 静脉注射过快时 可引起心律失常 但较AD为少见 3 血压NA有较强的升压作用 小剂量可使心脏兴奋 心肌收缩力加大 升高收缩压舒张压升高较弱 脉压略加大 较大剂量时 血管强烈收缩 引起外周阻力明显增加 收缩压及舒张压均升高 脉压变小 4 其他 可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加 大剂量时出现血糖升高 其对中枢神经系统的作用也较弱 临床应用 仅限于早期及短期休克 血压下降 微循环血流灌注不足和有效血容量下降而导致重要器官代谢紊乱 1 休克 急性低血压症状 嗜铬细胞瘤切除术 交感神经切除术 败血症 药物中毒性低血压 氯丙嗪中毒引起的低血压 心脏骤停辅助药2 上消化道出血 本药 1 3mg 稀释口服 可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用 不良反应与注意事项 1 静脉滴注时间过长 浓度过高或药液漏出血管外 可引起局部缺血坏死 防治 更换滴注部位 毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射 2 急性肾功能衰竭 如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩 引起少尿 无尿和肾实质损伤 解救 减量或停用 甘露醇脱水利尿3 停药后血压下降 防治 逐渐减量 禁忌症 本药禁用于高血压 动脉硬化症 器质性心脏病 无尿患者以及孕妇 间羟胺 阿拉明 为a1 a2肾上腺素受体激动药 1作用弱既有直接对肾上腺素受体的激动作用 也有通过促进释放NA而发挥的间接作用 主要作用是收缩血管 升高血压 升压作用比NA弱 缓慢而持久 对肾血管收缩作用弱 较少发生少尿对心率的影响不明显 很少引起心律失常 临床代替NA用于早期休克或其它低血压状态 快速耐受性 因囊泡内NA的释放量逐渐减少 效应也逐渐减弱 二a1受体激动药 去氧肾上腺素 苯肾上腺素 新福林 为a1受体激动药作用机制与间羟胺相似 不易被MAO灭活 与NA比较 升血压作用弱而持久 可用于抗休克治疗 静脉点滴 肌注均可 作用 1 收缩血管 升高血压2 减慢心率 减压反射 临床应用 1 防治腰麻 硬膜外麻及全身麻醉的低血压 2 可用于阵发性室上性心动过速3 本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体 使之收缩 产生扩瞳作用 主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药 三 a2受体激动药 可乐定 clonidine 中枢抗高血压药物直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜 2受体 使抑制性神经元激动 减少中枢交感神经冲动传出 从而抑制外周交感神经活动 可乐定还激动外周交感神经突触前膜 2受体 增强其负反馈作用 减少末梢神经释放去甲肾上腺素 降低外周血管和肾血管阻力 减慢心率 降低血压 羟甲唑啉 1 显著收缩鼻粘膜血管 减轻鼻粘膜充血 改善通气2 抗组胺作用临床 过敏性鼻炎 鼻炎 鼻粘膜充血 第二节a 受体激动药 R激动药 肾上腺素 adrenaline AD epinephrine 肾上腺髓质 Ad85 NA15 NA苯乙胺 N 甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定 见光易失效 在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效 在酸性溶液中较稳定 R激动药 体内过程 1 吸收口服无效 肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈 一般采用皮下注射 AD口服吸收很少 口服后在碱性肠液 肠粘膜及肝内破坏 皮下注射吸收较慢 维持1h 肌肉注射吸收较快 维持10 30min 0 25 0 5mg 次 皮下注射极量1mg 次 静脉注射或滴注 0 5 1mg 次 2 代谢外源性和肾上腺髓质分泌的AD进人血液循环后 立即通过摄取和酶的降解失活 灭活AD和NA的酶主要有COMT和MAO 3 排泄主要经过肾脏排泄 药理作用与机制 为a 受体激动药 1血管激动 1受体 皮肤 粘膜 肠系膜 肾血管收缩 激动 2受体 骨骼肌和肝血管扩张 低浓度 激动 2受体冠状血管扩张腺苷作用血压升高 提高灌注压 2 心脏AD激动心脏 l受体从而加强心肌收缩力 加速心率和加快传导 提高心肌的兴奋性 心脏搏出量和心排出量都增加 舒张冠脉血管 可提高心肌代谢率和兴奋性 剂量大或静脉注射过快时 可出现心律失常 甚至心室颤动 心脏做功增加 可引起心肌缺血 ST段升高 全麻药氟烷可增强心脏对Ad的敏感性 3 血压 极小剂量 激动 2受体 收缩压和舒张压下降治疗量 使心肌收缩力增强 皮肤粘膜血管收缩 可使收缩压上升 舒张骨骼肌血管 可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用 而使舒张压不变或下降 脉压增大 有利于血液对各组织器官的灌注 大剂量 除强烈兴奋心脏外 还可使血管平滑肌强烈收缩 使外周阻力显著增高 收缩压和舒张压均升高 4 平滑肌对支气管的舒张作用强大 对炎症时的支气管可通过三条途径发挥其治疗作用 激动支气管平滑肌的 2受体 舒张支气管平滑肌 支气管哮喘发作时更明显 作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的肥大细胞 2受体 抑制肥大细胞释放过敏物质 如组织胺和其他变态物质 收缩支气管粘膜血管 1受体 从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出 降低毛细血管的通透性 胃肠道平滑肌 松弛 5 代谢AD可促进肝糖原分解 血糖升高 其升高血糖作用是通过激动肝脏的 2和a受体而产生 AD尚促进脂肪分解 使血中游离脂肪酸增加 这可能是由于甘油三酯酶的激活 使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油 一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的 受体而产生 皮肤血管收缩散热减少 体温升高 6 中枢神经系统不易透过血脑屏障大剂量时可出现中枢兴奋症状 如呕吐 激动 肌强直 甚至惊厥等 临床应用 1 心脏停搏2 过敏性休克 首选 3 支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4 减少局麻药的吸收合用5 局部止血 临床应用 1 心脏停搏用于溺水 麻醉和手术过程中的意外 药物中毒 传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停 但同时必须进行有效的人工呼吸和心脏按压等 对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等 2 过敏性休克本品是抢救药物 如青霉素 链霉素 普鲁卡因等 或异性蛋白 免疫血清等 引起的过敏性休克首选药 激动 1 R 明显地收缩小动脉和毛细血管前血管 使毛细血管通透性降低 血压升高 并减轻支气管粘膜充血水肿 激动 1 R 改善心脏功能 激动 2 R 解除支气管平滑肌痉挛 抑制支气管粘膜肥大细胞释放过敏介质 原因 内含不稳定的 内酰胺环 水溶液不稳定 可发生 降解反应 生成青霉噻唑酸 青霉烯酸等降解产物 聚合反应 青霉素G或6 APA生成高分子聚合物 这些具有致敏性的反应产物 半抗原 与体内蛋白质结合形成抗原 引起变态反应 什么原因呢 致敏原 初次 机体 IgE 抗体 肥大细胞 嗜硷性粒细胞 IgE 肥大细胞 IgE 嗜硷性粒胞 致敏原 再次 脱颗粒 释放生物活性介质 如组胺 缓激肽 SRS A 皮肤 荨麻疹 呼吸道 哮喘 变应性鼻炎 胃肠道 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 全身性 过敏性休克 速发型超敏反应的发病机制 症状 Whatwillhappen 喉头水肿 肺水肿致呼吸困难等症 血管扩张导致循环衰竭 出现 血压下降 脉搏细弱 心律失常等症 中枢神经系统缺氧致昏迷 抽搐等症 返回 3 支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作 皮下或肌内注射能于数分钟内奏效 激动支气管平滑肌的 2受体 舒张支气管平滑肌 支气管哮喘发作时更明显 作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的抑制肥大细胞 2受体 抑制肥大细胞释放过敏物质 如组织胺和其他变态物质 收缩支气管粘膜血管 受体 从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出 降低毛细血管的通透性 4 与局麻药配伍肾上腺素加入局麻药注射液中 利用其收缩血管的作用可延缓局麻药的吸收 减少吸收中毒的可能性 同时又可延长局麻药的麻醉时间 5局部止血肾上腺素激动 受体收缩局部小血管 当鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0 1 盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处起到止血作用 不良反应与注意事项 心悸 不安 面色苍白 头痛 震颤等 剂量大或注射过快 可致心律失常或血压骤升 禁用于器质性心脏病 高血压 冠状动脉病变 甲状腺功能亢进患者 慎用于糖尿病患者 多巴胺 dopamine 多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体 药用的是人工合成品 体内过程 口服易在肠和肝中破坏而失效 一般用静脉滴注给药 在体内迅速经MAO和COMT的催化而代谢失效 故作用时间短暂 因多巴胺不易透过血脑屏障 故外源性多巴胺难于引起中枢作用 R激动药 在外周 本药除激动DA受体外 也激动a和 1受体发挥作用 激动 1受体D1受体 分布于脑 肾 肠系膜和冠状血管 2受体作用微弱 药理作用与机制 1 血管 低剂量 主要激动血管的D1受体 而产生血管舒张效应 特别表现在肾脏 肠系膜和冠状血管床 高剂量 激动a受体 血管收缩 a D1 低剂量 D1 高剂量 a 2 心脏 激动心脏 1受体心肌收缩力和心输出量都增加心率变化不明显 整体 较少引起心律失常3 血压 低剂量 心输出量增加 肾和肠系膜动脉阻力下降收缩压增加 舒张压不变 脉压增大高剂量 血管收缩 外周阻力上升 4肾脏 激动肾脏D1受体 肾血管舒张 肾血流量 增加肾小球滤过率和而排钠利尿 故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克 高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩 肾血流量和尿量减少 临床应用 主要用于抗休克 感染性 心源性 出血性 对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜 治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒 充血性心力衰竭 与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭 不良反应与注意事项 偶见恶心 呕吐 如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难 心动过速 心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等 一旦发生 应减慢滴注速度或停药 反应可消失 必要时可用酚妥拉明拮抗之 麻黄碱 ephedrine 是从中药草麻黄中提取的生物碱 现已人工合成 麻黄 发汗散寒 宣肺平喘 利水消肿 用于风寒感冒 胸闷喘咳 风水浮肿 支气管哮喘 蜜麻黄润肺止咳 多用于表症已解 气喘咳嗽 R激动药 口服易吸收 可通过血脑屏障进入脑脊液 小部分在体内经脱胺氧化而被代谢 大部分以原形自尿排出 代谢和排泄都缓慢 故作用较肾上腺素持久 体内过程 特点 性质稳定 口服有效 肾上腺素样作用较弱 作用时间较长 中枢兴奋作用明显 易产生快速耐受性 快速耐受机制 1 递质逐渐耗损 2 药物与受体的亲和力降低 3 受体脱敏 药理作用与机制 1 直接作用 激动 1 2 1 2受体 2 间接作用 促进神经末梢释放NA 置换囊泡内递质 1心血管心收缩力加强 加快心率 心输出量增加 皮肤 黏膜 肾脏血流减少 扩张骨骼肌血管 血压升高缓慢而持久 维持3 6h 2支气管平滑肌舒张支气管平滑肌 作用较肾上腺素弱 但作用持续时间更久 3中枢神经系统易通过血脑屏障 兴奋中枢 可能引起用药者不安 失眠等 对呼吸中枢和血管运动中枢也有弱的兴奋作用 临床应用 1 蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压 2 鼻粘膜充血及鼻塞 3 用于防治轻度支气管哮喘 晚间与催眠药合用 4 缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状 不良反应与注意事项 当剂量过大或敏感者可引起震颤 焦虑 失眠 心悸和血压升高等为了避免失眠 不宜在晚饭后服用 第四节 受体激动药 一 1 2受体激动药 异丙肾上腺素药用为人工合成品与AD不同之处 氨基上的甲基被异丙基取代 异丙肾上腺素 异丙肾上腺素 isoprenaline isoproterenol 在去甲肾上腺素氨基上的氢为异丙基取代 是人工合成品 异丙肾上腺素 体内过程 口服在肠粘膜与硫酸结合而失效 舌下给药可从粘膜下舌下静脉丛迅速吸收发挥作用 气雾吸入给药 吸收较快 主要经肝脏和其他组织中COMT代谢失活 MAO对其作用弱 本药作用时间虽较肾上腺素长 主要通过肾脏排泄 药理作用与机制 受体激动药对 1 2受体激动作用强 对a受体几无作用 1 心脏 具有典型的 1受体激动作用表现为正性肌力作用 正性频率作用和传导加速等可使心排出量增加 收缩期和舒张期缩短 与AD比较 异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强对心脏正位起搏点有显著兴奋作用 较少引起心律失常 2 血管和血压可激动 2受体而舒张血管 主要是舒张骨骼肌血管 对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱 扩张冠状动脉 增加冠脉流量 大剂量除外 由于心脏兴奋和血管舒张 故收缩压升高而舒张压下降 脉压增大 剂量过大 回心血量减少 收缩压 舒张压下降 3 平滑肌 本药激动平滑肌的 2受体 特别对处于紧张状态的支气管 胃肠道平滑肌都具有舒张作用 其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强 抑制过敏介质释放但不能收缩支气管粘膜血管 不能消除水肿 与肾上腺素不同 久用可产生耐受性 与受体减少有关 4 其他 异丙肾上腺素促进糖原分解及游离脂肪酸的释放 组织耗氧量增加 升血糖作用较肾上腺素弱不易透过血脑屏障 中枢兴奋作用微弱 过量时引起呕吐 激动 不安等 临床应用 1 支气管哮喘急性发作舌下或气雾给药 耐受性 2 房室传导阻滞治疗2 3度房室传导阻滞 舌下或静脉滴注给药 3 心搏骤停心室内注射4 休克目前临床已少用 对内脏作用弱 增加心肌耗氧 不良反应与注意事项 常见不良反应有心悸 头痛 皮肤潮红等 过量可致心律失常甚至室颤 禁用于冠心病 心肌炎 甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者 二 1受体激动药 多巴酚丁胺药用为人工合成品 口服无效 静脉给药半衰期短 仅2min 需持续静脉滴注给药持续用药可产生耐受性 右旋体 阻断 1受体 激动 受体 多巴酚丁胺消旋体左旋体 激动 1受体 对 受体激动作用弱 与异丙肾上腺素比较 本药的正性肌力作用比正性频率作用显著 主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭 作用机制 选择性激动 1受体 为 1受体激动药 加强心收缩力和增加心输出量 对 2受体作用很弱 对 1受体几无作用 与ISO比较 多巴酚丁胺正性肌力作用显著 不增加心肌氧耗和心动过速 临床应用 1 心力衰竭 由于心脏手术或心肌梗死引起的心力衰竭 特点是 选择性激动 1受体 增加心收缩力和心输出量 改善心脏泵功能的同时 很少影响心率和心肌氧耗增加 ISO不能用于心衰2抗休克 伴有心衰 或心收缩力减弱 其疗效优于ISO 且较安全 不良反应 可引起血压升高