华西医院临床教学-抗菌药物及其合理应用.ppt

吕晓菊教授 四川大学华西医院感染性疾病中心博士 教授 博导中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组委员中国药学会抗生素专委会委员 临床药理学专委会委员国家基本药物目录制定专家库成员四川省感染病分会委员 省感染病医师协会常委美国微生物学会 ASM 会员 中国抗生素杂志 编委 中国感染与化疗杂志 编委 中国临床药理学杂志 编委 中华医学杂志英文版 编审专家国家自然科学基金 国家新药 卫生部重大项目评审专家 抗菌药物及其合理应用Antimicrobialagentsanditsrationaluse 四川大学华西医院感染性疾病中心吕晓菊 目标 safety安全 efficacy有效 economic经济 Convenience方便 抗菌药物应用原则 A 熟悉抗菌药物B 了解国家相关规定C 确定是否病原菌感染D 重视病原学诊断E 关注病原菌耐药现状F 了解感染部位 特点 经验用药 G 依患者生理 病理 免疫等状态选药H 给药方案 剂量 疗程适当I 避免违规J 注意特殊病原菌感染K 关注抗菌药物的毒副作用L 加强综合治疗措施 实用抗菌药物学 A 熟悉抗菌药物 抗感染药物 抗菌药物 支原体 立克次体 衣原体 细菌 螺旋体 放线菌抗真菌药物抗病毒药物抗原虫药物抗蠕虫药物 关注焦点 1 抗菌活性 广窄谱杀抑菌2 PK PD特性 时间依赖浓度依赖3 适应证 感染菌种感染病种4 不良反应 毒性 过敏 二重感染 抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics PK 吸收A 分布D 代谢M 排泄E 抗菌药物的药效学Pharmacodynamics PD 体外抗菌活性测定抑菌环 mmMIC ug mlMBC ug ml PK与PD关系图 PK PD特性 时间依赖性浓度依赖性抗菌活性血浓度 MIC血浓度 2 10MICT MIC 40 AUC MIC 30 125Cmax MIC用药次数3 4次1 2次代表种类 lactam氨基糖苷类万古霉素氟喹诺酮类阿奇霉素 依据PK PD抗菌药物分三类 浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮类酯类 两性霉素Bdaptomycin 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类 恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳菌素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 浓度依赖性AUC0 24 MIC AUIC 时间依赖性T MIC和AUC MIC 时间 浓度依赖性T MIC PAE T1 2AUC MIC 抗细菌药物分类与命名 1 广谱窄谱2 杀菌剂抑菌剂3 时间依赖性浓度依赖性4 细胞壁细胞膜蛋白质核酸 种类通用名商品名喹诺酮类左氧氟沙星可乐必妥恒孚左克格朗特 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类 oxazolidinine 同上低 抑 高 杀链阳菌素类 Streptogramins 同上低 抑 高 杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂硝基咪唑类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸 DNA合成静止期抑菌剂多粘菌素类损害细胞膜抑菌剂环酯肽类损害细胞膜抑菌剂 B 了解国家相关规定 2004 抗菌药物临床应用指导原则 2009年 国家基本药物目录 2010 中国国家处方集 2010卫生部 产NDM 1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南 试行版 各类专业指南 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 要点一以严格控制 类切口手术预防用药为重点 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 术前0 5 2小时内 或麻醉开始时首次给药 手术时间超过3小时或失血量大于1500ml 术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时 个别情况可延长至48小时 常见手术预防用抗菌药物表 注 1 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定 2 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量 头孢唑啉1 2g 头孢拉定1 2g 头孢呋辛1 5g 头孢曲松1 2g 甲硝唑0 5g 3 对 内酰胺类抗菌药物过敏者 可选用克林霉素预防葡萄球菌 链球菌感染 可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染 必要时可联合使用 4 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构 如进行人工材料植入手术 如人工心脏瓣膜置换 永久性心脏起搏器置入 人工关节置换等 也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 要点二严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格掌握临床应用指征 控制临床应用品种数量 氟喹诺酮类经验性治疗 肠道感染 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下 逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选 使用中密切关注安全性问题 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 要点三严格执行抗菌药物分级管理制度 非限制使用 限制使用 特殊使用 特殊使用 医疗机构可根据本机构具体情况增加 特殊使用 类别抗菌药物品种1 第四代头孢菌素 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢噻利等 2 碳青霉烯类抗菌药物 亚胺培南 西司他丁 美罗培南 帕尼培南 倍他米隆 比阿培南等 3 多肽类与其他抗菌药物 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺等 4 抗真菌药物 卡泊芬净 米卡芬净 伊曲康唑 口服液 注射剂 伏立康唑 口服剂 注射剂 两性霉素B含脂制剂等 特殊使用 特殊使用 抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定 具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意 具高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用2 医师在临床使用 特殊使用 抗菌药物时要严格掌握适应证 药师要严格审核处方3 紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的 处方量不得超过1日用量 并做好相关病历记录 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 要点4加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制 三级医院要建立规范的临床微生物实验室 重视耐药率 1 对主要目标细菌耐药率超过30 的抗菌药物 应及时将预警信息通报本机构医务人员2 对主要目标细菌耐药率超过40 的抗菌药物 应慎重经验用药3 对主要目标细菌耐药率超过50 的抗菌药物 应参照药敏试验结果选用4 对主要目标细菌耐药率超过75 的抗菌药物 应暂停该类抗菌药物的临床应用 根据追踪细菌耐药监测结果 再决定是否恢复其临床应用 C 确定是否病原菌感染 1 定性 是否病原菌感染2 定位 有或无系统症状3 定因 感染病原菌种类 定性 是否感染 感染中毒症状寒战 高热 谵妄症候群 反应迟钝 表情淡漠 呼吸增快 呼吸衰竭 心率加快 心音减弱 外周循环衰竭 恶心 呕吐 腹泻 臌肠 定位 感染部位 症状与体征 开放系统 闭合系统 局部感染灶的查找 全身性感染的确定 明显的感染中毒症状 未发现局部症状体征 发现的局部症状体征很轻微 与严重全身症状不一致 发现多部位感染症状体征 3 定因 感染病原 经验推测 分离培养常有例外确诊依据 选药依据 仔细查体 D 重视病原学诊断 1 及时进行细菌涂片 培养2 标本合格3 多次送检4 分离菌鉴定到种5 进行药敏实验 临床确定病原菌感染最主要问题 1 很多医院无法进行细菌学检查2 病原分离培养的阳性率不高3 杂菌污染问题 痰 小便 非典型细菌 立克次体 支原体 衣原体 感染5 病毒感染的干扰 E 关注病原菌耐药现状 了解细菌天然耐药2 据培养与药敏结果选药3 及时了解科室 医院细菌耐药情况4 关注细菌耐药动态 耐药性模式 交叉耐药 CrossdrugresistanceCDR 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药如 氧氟沙星 环丙沙星 诺氟沙星耐药 多重耐药 Multi drugresistance MDR 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药如 青霉素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类耐药 泛耐药 Pandrugresistance PDR 对临床常用药物基本耐药 天然耐药菌 支原体衣原体立克次体 作用于细胞壁药物耐药肠杆菌科细菌 青霉素G肺炎链球菌 丁氨卡那耐药肠球菌属 头孢菌素类耐药产单核李斯特菌 头孢菌素类耐药沙门菌 志贺菌 氨基糖苷类 1 2代头孢耐药嗜麦芽窄食单胞菌 碳青霉烯类 经验治疗 第三代头孢菌素 病原学 血培养2次 产单核李斯特菌脑脊液2次 产单核李斯特菌氨苄西林2givgttq4h 氨基糖苷类氨苄西林2givgttq4h 磺胺美罗培南2givgttq8h利奈唑胺 利福平 病例1 热点 革兰阳性耐药菌 MRS 耐甲氧西林葡萄球菌MethicillinResistantStaphylococciVRSA 耐万古霉素葡萄球菌VancomycinResistantS aureusPRSP 耐青霉素肺炎链球菌PenicillinResistantStreptococcuspneumococciVRE 耐万古霉素肠球菌VancomycinResistantEnterococcus CLSI标准 用苯唑西林筛查 10mmMRSA 17mmMRCoNS用头孢西丁筛查 19mmMRSA 20mmMSSA凡MRS菌 不管其MIC值或抑菌环大小如何 均应报告该细菌对所有 内酰胺类耐药 以免误导临床 MethicillinResistantStaphylococci MRS的确定 99株MRSA耐药性 2009成都 CASE2 女性21岁发热 贫血1月余2008年3月11日入院风心病二尖瓣换瓣术后1年院外用多种抗菌药物 青霉素 克林霉素 唑林等 我院血培养示金葡菌 苯唑西林耐药 MRSA 人工瓣膜赘生物用去甲万古霉素3周后出院 继续用药至2月疗程随访情况良好 Case316岁女性地震伤员昏迷肺部感染用过头孢夫辛莫西沙星哌拉西林 他唑巴坦泰能 氟康唑 热点G 耐药菌 超广谱 内酰胺酶 ESBL Extended spectrum lactamases头孢菌素酶 AmpC 多重耐药铜绿假单胞菌 MDR PA Multi drugresistantPseudomonasaeruginosa多重耐药鲍曼不动杆菌 MDR AB Multi drugresistantAcinetobacterbaumannii 内酰胺酶 金属碳青霉烯酶 活性部位需要有锌离子结合 包括 NDM 1 IMP VIM GIM SIM SPM等型别 非金属碳青霉烯酶 活性部位不需要金属离子存在 包括OXA D类 KPC C类 代表酶 CASE4男性58岁 CASE5 男56岁破伤风 产NDM 1酶菌感染的治疗 轻中度感染 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素类单用或联合无效者选替加环素 多粘菌素B或 E 重度感染据体外药敏及疗效及时调整替加环素联合多粘菌素磷霉素类氨基糖苷类碳青霉烯类联合多粘菌素氨基糖苷类氟喹诺酮类 铜绿假单胞菌耐药 青霉素类 青霉素 苯唑西林 新青 氨苄 阿莫西林头孢菌素类 一代二代 噻肟曲松 差 氟喹诺酮 诺氟沙星红霉素类林可霉素类四环素类糖肽类厄他培南替加环素利奈唑胺达托霉素 1 多处刀砍伤2 肺部感染10月10日痰MDR不动杆菌3 化脓性颅内感染10月13日CSF有核细胞 20000 x106 L 多核99 蛋白2 9G L糖0 08mM L氯化物107 5mM L培养MDR不动杆菌舒普深 可乐必妥 米诺环素4 菌群失调性肠炎制霉菌素100MUTid3d无效去甲万古霉素0 1qid7d痊愈 病例6男性61岁 卫生部要求报告的多重耐药菌 对三种以上不同类别的抗菌药物同时耐药的细菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 耐万古霉素肠球菌VRE 产超广谱酶细菌ESBL 多重耐药铜绿假单胞菌MDR PA 多重耐药不动感菌MDR AB F 了解感染部位 特点 经验用药 1 感染部位2 临床特点3 前期经验治疗效果4 社区感染与医院感染 经验治疗 目标治疗empiricaltherapy evidence basedtherapy 感染发生基础感染发生基础感染病情程度感染病情程度疑诊细菌感染肯定细菌感染可能病原菌已知病原菌当前耐药状况分离菌耐药情况 2007年成人CAP诊治指南美国感染病 胸科协会 I组 无耐药肺炎链球菌 DRSP 革兰阴性肠道细菌和铜绿假单胞菌感染危险因素 无心肺疾病的门诊病人II组 有心肺疾病和 或上述三类细菌感染危险因素的门诊病人IIIA组 轻中度住院病人 有心肺疾病和 或上述三类细菌感染的危险因素IIIB组 轻中度住院病人 无心肺疾病 无上述三类细菌感染的危险因素 A组 重度住院病人 无铜绿假单胞菌感染危险因素 B组 重度住院病人 有铜绿假单胞菌感染危险因素 I组 门诊病人 无心肺疾病史 无修正因子 常见病原治疗肺炎链球菌新一代大环内酯类肺炎支原体阿奇霉素或克拉霉素肺炎衣原体 单独或混合 或多西环素流感嗜血杆菌或前3月用过抗菌药物呼吸道病毒阿奇或克拉 AMO其他病原体阿奇或克拉 AM CLA军团菌呼吸FQNS结核杆菌地方性真菌疗程 肺链退热后3d菌血症10 14d非典型21d IVb组 ICU病人 有绿脓杆菌危险因素 常见病原治疗绿脓杆菌肺炎链球菌 包括DRSP 军团菌肠道革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌流感嗜血杆菌肺炎支原体呼吸道病毒其他肺炎衣原体结核杆菌地方性真菌 静脉用抗假单胞菌B 内酰胺类 头孢吡肟 亚胺培南 美罗培南 哌拉西林 三唑巴坦 静脉用抗假单胞菌的氟喹诺酮类 环丙沙星 或静脉用抗假单胞菌B 内酰胺类 静脉用氨基糖苷类 静脉用大环内酯类 阿奇霉素 或静脉用不抗假单胞菌的氟喹诺酮类 CAP治疗指南推荐建议 G 依患者的生理 病理 免疫等状态选药 1 新生儿 幼儿2 老年3 孕妇 乳妇4 肝功能减退5 肾功能减退6 免疫缺陷者 老人感染特点 易发生细菌感染 常见肺炎 尿感 胆道感染 败血症 常见菌 G 杆 金葡 肺球 肠球 真菌 老人抗菌药药理 肾功减退 半减期长 血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化 防御功能低 胃 尿 胆汁中常有菌 水量减少 药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少 游离药物多 老人抗菌治疗 宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 不良反应多 且不易发现 肝肾清除减退 剂量宜低 分次给药 注意全身状态 心功能 水盐平衡 小儿抗菌药药理 药物酶系不成熟 血浓度偏高 肾发育不全 药物排泄减少 胞外溶液量大 药物消除慢 与血浆蛋白结合松 游离药物多 小儿抗菌治疗 剂量宜低 避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 喹诺酮 避免肌注 血容积大 肾血流量大 分布容积大 剂量宜增 对药物毒性敏感 药物通过胎盘 影响胎儿 孕妇抗菌药药理 药物可自乳汁分泌 无论乳汁中药物浓度如何 均存在对乳儿潜在的影响 并可能出现不良反应 哺乳期应用任何抗菌药物时 均宜暂停哺乳 乳汁中含量较高喹诺酮 四环素类 大环内酯类 氯霉素 磺胺 甲氧苄啶 甲硝唑 异菸肼 乳汁含量较低青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类 哺乳期患者抗菌药物的应用 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类ABCDX FDA分类抗微生物药 A 在孕妇中研究证实无危险性 B 动物中研究无危险性 但人类研究资料不充分 或对动物有毒性 但人类研究无危险性 青霉素类头孢菌素类青霉 抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南 红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素 两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因 C 动物研究显示毒性 人体研究资料不充分 但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素 氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶 磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺 乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺 D 已证实对人类有危险性 但仍可能受益多 氨基糖苷类四环素类 X 对人类致畸 危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 肝功严重不全 将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全 CCr40 69ml min 减少肾排泄药物剂量50 间隔不变CCr10 40ml min 减少肾排泄药物剂量50 双倍间隔换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全 无合宜建议 平衡两者病变的程度 注意 老年人血肌酐正常不代表肾功能正常 肝功能减退时抗菌药物的应用 药物对肝脏的作用肝病时应用原则大环内酯类自肝胆系统清除减少 按原量慎用减量应用 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长 清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少 血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性 可与胆红素竞争酶结合致避免使用 尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少 具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性 黄疸禁用四 土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢 与胆红素竞争血浆蛋白结合 避免使用引起高胆红素血症酮康唑 咪康唑肝内代谢灭活 肝病时灭活减少避免使用 或监测血药浓度慎用哌拉 阿洛肾 肝清除 肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟 噻吩肾 肝清除 严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用 肝功能减退时适用的抗菌药 内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类莫西沙星 childA B 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用 按原治疗量或略减量莫西沙星 红霉素 利福平 多西环素 克林霉素 氨苄西林 阿莫 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 氯霉素 两性霉素B 异烟肼 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑可选用 剂量需中等度减少者青霉素 羧苄西林 阿洛西林 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢拉定 头孢孟多 头孢西丁 头孢呋辛 头孢他啶 头孢唑肟 拉氧头孢 头孢吡肟 氨曲南 亚胺培南 SMZ TMP 避免应用 确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 链霉素等氨基糖苷类 万古霉素 壁霉素 氟胞嘧啶不宜用者四环素类 呋喃妥因 萘啶酸 在血药浓度监测条件下应用 除多西环素外 H 给药方案 剂量 疗程适当 能口服 不肌注或静滴 不主张静推2 掌握联合用药指征3 提倡 序贯治疗 降阶梯治疗 策略性换药4 据药物的T1 2 PAE T MIC Cmax MIC MPC等参数决定给药次数5 剂量 疗程适当 联合用药适应证 1 病原未明的严重感染 2 单一药不能控制的严重感染和严重混合感染 3 需要长期用药易产生耐药者 4 减轻药物的毒副作用抗菌药物的联合应用必需是累加和协同 联合用药 联合效应模式1 2协同1 1 21 3拮抗1 1 21 4累加1 1 22 3累加or协同3 4累加 种类1 繁殖期杀菌剂2 静止期杀菌剂3 快效抑菌剂4 慢效抑菌剂 I 避免违规 1 不合理联合用药忽视病灶处理忽视医院感染预防措施有条件不作病原菌检查非感染患者用抗菌药物 J 注意特殊病原菌感染 结核真菌3 原虫4 蠕虫 病例8 病例9 K 关注抗菌药物的毒副作用AdverseDrugReaction ADR 1 毒性反应2 变态反应3 二重感染 毒性反应 1 消化系统 最常见2 皮肤软组织 3 肾氨基糖苷类 多粘 两性霉素B 万古 青霉素 一代头孢等 4 肝INH 利福平