抗炎保肝治疗在肝病临床中的应用与地位.doc

抗炎保肝治疗在肝病临床中的应用与地位张玲霞 高志良 扈晓宇 范振平 曲建慧 罗生强【关键词】 肝病； 药物疗法； 抗炎； 保肝Application and value of anti-inflammation and liver protection therapy in the treatment of liver diseases ZHANG Ling-xia, GAO Zhi-liang, HU Xiao-yu, FAN Zhen-ping, QU Jian-hui, LUO Sheng-qiang.【Key words】 Liver disease; Drug therapy; Anti-inflammation; Liver protection【First author address】 Viral Hepatitis Research Laboratory, Institute of Infectious Diseases, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, ChinaEmail: 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因此，如能找出病因，在对因治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。如慢性乙型肝炎在免疫清除期，应用干扰素及核苷类似物就能有效抑制病毒，从病原学控制的角度阻止病毒性肝炎肝组织炎症的发生1。而抗炎保肝治疗只是其综合治疗的一部分，须在病原学或特异性治疗的基础上适当选用抗炎保肝药物。一、目前临床常用的抗炎保肝治疗药物目前临床常用的抗炎保肝治疗药物品种繁多，抗氧化剂是目前使用最多最广的抗炎保肝药物。常用的中西医药制剂有甘草酸制剂、水飞蓟素类、双环醇、苦参碱、五味子制剂、熊去氧胆酸、维生素E、还原型谷胱甘肽（GSH）、多烯磷脂酰胆碱、齐墩果酸类；还有硫普罗宁、马洛替酯及葡醛内酯等化学合成制剂等。此外还有腺苷蛋氨酸及茴三硫等利胆退黄保肝药物。1甘草酸制剂：具有较强的抗炎保护肝细胞及改善肝功能的作用。药理实验证明，该类药品可阻止CCl4等毒物所致的血清肝酶升高，明显减轻D-氨基半乳糖对肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。并具有类固醇样作用，但无明显皮质激素的不良反应。可通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥抗炎作用。具有刺激单核、巨噬细胞系统、诱生干扰素并增强自然杀伤细胞活性，从而发挥免疫调节功能。还可抗过敏、抑制钙离子内流等作用2。2水飞蓟素类：药理实验显示，该类药品有明显的保护及稳定肝细胞膜的作用。对CCl4等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用。还能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，从而刺激细胞内的核糖体核糖核酸（rRNA），增加蛋白质的合成。3双环醇：可以保护肝细胞，减轻炎症损伤。药理研究显示本品通过抗氧化作用抑制自由基与膜大分子的共价结合，捕捉自由基，从而维持肝细胞膜的稳定性。对线粒体损伤及细胞核具有保护作用，并可促进蛋白质合成，抵抗正常肝细胞的凋亡。显著减轻多种实验性肝损伤所致ALT、AST的升高；减轻肝细胞炎症坏死从而保护肝细胞3。4苦参素：药理研究显示可降低CCl4等毒物所致的血清肝酶升高，降低肝脏中羟脯氨酸含量，具有保护肝细胞的作用。可降低HBV感染鸭的HBV DNA水平。对射线和丝裂霉素C等引起的鼠白细胞减少症有明显提升白细胞的作用。5GSH：参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可以减轻组织损伤，促进修复。此外，GSH还能保护肝脏的合成，有解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。适时补充外源性GSH可以预防、减轻、终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程。GSH应用于各种肝病的辅助治疗，有助于损伤肝细胞的功能恢复，临床上甚少见其不良反应，为耐受性甚佳的用药品种。6S-腺苷蛋氨酸：补充外源性S-腺苷蛋氨酸将有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于存在肝内胆汁淤积的各种肝脏疾病。S-腺苷蛋氨酸用于治疗肝内胆汁淤积性肝病，在改善瘙痒症状及降低血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶（GGT）、ALT方面均优于安慰剂组。而在伴有焦虑症状的慢性肝病中，S-腺苷蛋氨酸是一个不错的选择，可同时改善肝内胆汁淤积及焦虑症状，避免了另外使用抗抑郁药物对肝脏的不良影响。S-腺苷蛋氨酸的不良反应轻微、短暂，耐受性良好。 7磷脂酰胆碱：多烯磷脂酰胆碱可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性,使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，并且将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。还有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害。可用于各种急慢性肝病如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝的治疗，该药可用于妊娠妇女。8硫普罗宁：能够防止CCl4、毒蕈粉及扑热息痛对肝脏的损害，并可预防由于CCl4而导致的肝坏死；加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆积，对酒精性肝损伤有显著修复作用；可增强肝脏对抗各种损害的抵抗能力；可保护药物代谢酶、乳酸脱氢酶和琥珀脱氢酶的活性，使细胞免受损害，从而具解毒作用；具有促进肝细胞再生的作用。临床上广泛应用于肝脏疾病的治疗。不良反应以过敏性休克为主，多发生在给药后较短时间内，且病情较重，须及时发现抢救，偶见皮疹、皮肤瘙痒、发热等。9N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸能刺激GSH合成，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用，维持细胞内膜性结构的稳定，提高细胞内GSH的生物合成。促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，防止细胞进一步坏死。N-乙酰半胱氨酸能保护GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血-再灌注损伤时肝脏的完整性。该药物对重型肝炎的治疗有一定的疗效。N-乙酰半胱氨酸还能明显减低患者血清总胆红素、氨基转移酶，改善凝血酶原活动度，试验过程中患者耐受性好，主要不良反应为恶心、呕吐、皮疹等，无严重的不良反应。10五味子类制剂：五味子的主要生物活性成分是木脂素和多糖等。木酯素对CCl4和半乳糖胺肝损害均有抑制或减轻作用，可降低肝炎患者血清ALT水平，还具有抗氧化作用。现临床应用的五味子类产品繁多，但大多为低水平重复。二、抗炎保肝治疗药物在常见肝脏疾病中的应用1病毒性肝炎：近十余年来临床研究证明应用干扰素及核苷（酸）类似物或相应的蛋白酶、聚合酶抑制剂可以有效抑制HBV、HCV的复制，在此基础上能有效减轻肝脏炎症坏死，延缓疾病进展，减少肝硬化的发生，降低原发性肝细胞性肝癌的发生率4。因此抗病毒治疗是乙、丙型肝炎抗炎保肝的基础。经验认为，下列情况是应用抗炎保肝药物的指征：（1）应用干扰素抗病毒治疗时，如ALT10倍正常值上限、总胆红素50mol/L的患者；（2）应用干扰素过程中ALT或AST继续上升10倍正常值上限者；（3）应用核苷（酸）类似物过程中少数ALT持久波动或ALT复升（除外耐药因素）者（必要时寻找其他病因，相应处置）；（4）在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，ALT、AST仍异常者（必要时寻找其他病因，相应处置）；（5）暂不适宜应用干扰素及核苷（酸）类似物的慢性乙、丙型肝炎，肝硬化代偿或失代偿患者，ALT、AST异常者5；（6）根据病情和患者意愿结合经济状况适当选用。应用核苷（酸）类似物的慢性乙型肝炎患者不一定同时应用抗炎保肝药物，因为随着HBV复制的抑制，ALT、AST甚至GGT常常也会随之下降、正常。处于免疫耐受期肝酶正常的HBV携带者，不必应用抗炎保肝治疗，这样可及时发现患者ALT的变化，及早采用抗HBV治疗。2脂肪性肝病：治疗原则是控制原发疾病、改善不良生活习惯（如嗜酒、懒动等）、纠正不良饮食行为（如贪食、暴饮暴食、不吃早餐、睡前加食、不合理膳食搭配等等），饮食科学合理调整，加强锻炼、选择适宜个人运动疗法使体重达标，在此基础上，一些轻度ALT升高的患者常可恢复正常；如在增加运动锻炼和调整饮食内容的基础上或在戒酒后仍有ALT、AST及GGT升高，可适当选用肝细胞保护剂及抗氧化剂药物，如多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素等制剂。3药物性肝病：治疗原则是首先停用该药物。尽可能清除体内可能残存的药物，如有相应解毒剂争取及时应用。重症者进行监护，加强支持治疗、维持水、电解质平衡，促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症。在此基础上进行保肝抗炎、退黄及预防肝纤维化治疗。保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药。要重视乱用中成药和中草药引起的肝脏和其他脏器的损害。4自身免疫性肝病：对于不能耐受糖皮质激素或（和）硫唑嘌呤或治疗无效的自身免疫性肝炎患者；不适宜应用其他免疫抑制剂者；临床症状轻微、炎症指标轻度异常、肝组织学改变轻度及有糖皮质激素应用禁忌证的自身免疫性肝炎患者可以应用抗炎、保肝药物治疗。采用熊去氧胆酸治疗后肝酶仍未能复常的原发性胆汁性肝硬化患者也可加用上述相应的抗炎保肝药物治疗。如甘草酸制剂具有类固醇样作用，使用安全。其他抗炎保肝药物也可选用。5活动性肝炎肝硬化：对于HBV复制指标阳性的患者按“指南”给予抗HBV治疗。此类患者常有血清胆红素异常及肝酶升高，在综合治疗基础上采用抗炎保肝、退黄治疗。其他病因所致肝硬化患者在病因治疗的基础上，如有肝功能异常亦可予相应的抗炎保肝、退黄治疗。在应用抗肝纤维化药物治疗过程中，少数患者肝酶水平上升，在除外病毒复制的诱因后，此时可减量或停用抗肝纤维化药物，加用抗炎保肝治疗。6其他：如多种病因诱发的系统性疾病发生肝脏损害时，首先应治疗原发病，同时可进行抗炎保肝治疗。对于工业污染、职业病、环境中毒性肝病在针对病因处置后仍有肝功能异常者，应辅以适当保肝抗炎治疗。对于原因不明的肝酶升高患者，在不影响检查确诊的同时，可适时适量选用有效的抗炎保肝治疗。三、应用抗炎保肝治疗的注意事项1抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗、病因治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗、病因治疗的基础上可适当选用抗炎保肝治疗。2不宜同时应用多种抗炎保肝药物，因药物间相互作用常可引起不良反应，容易加重肝脏负担。3熟悉掌握各类抗炎保肝治疗药物的性能及用药注意事项，合理用药。4对于中药复方制剂应按照辨证施治的原则选用，以提高疗效。如五味子制剂适用于肝肾阴虚的ALT升高肝炎患者，对肝胆湿热并重的患者不宜使用。5用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化。6取得药效者不可骤然停药。应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复。致谢 北京大学第一临床医院田庚善教授对本文给予指导 1Maynard M, Parvaz P, Durantel S, et al. Sustained HBs seroconversion during lamivudine and adefovir dipivoxil combination therapy for lamivudine failure. J Hepatol, 2005, 42: 279-281.2Zhang L, Wang B. Randomized clinical trial with two doses (100 and 40 ml) of Stronger Neo-Minophagen C in Chinese patients with chronic hepatitis B. Hepatol Res, 2002, 24: 220.3姚光弼,计焱焱,王勤环,等.双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究.中国新药与临床杂志,2002,21:457-462.4Kuloglu Z, Krsa oglu CT, Kansu A, et al. Liver histology of children with chronic hepatitis treated with interferon-alpha alone or in combination