普乐可复(FK506).doc

普乐可复(FK506)日期：2008-07-07来源：安斯泰来网站 作者：字体：大 中 小 适应症：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。剂型：胶囊：含他克莫司0.5mg、1mg或5mg； 注射用浓缩液：含他克莫司5mg。剂量和用法：胶囊每天两次，于餐前1小时或餐后2-3小时以水服用。注射用剂型应以5%葡萄糖或生理盐稀释后应用，稀释后溶液浓度为0.004-0.1mg/ml。每天总的静脉用量为20-250ml。注射用浓缩液未经稀释不能使用，也不能一次性应用。静脉治疗时间不超过7天。以下的建议可供参照。个体剂量应根据需要调整，只有起始剂量是规定的，此后的用法和用量应根据临床诊断及血药浓度来调整。无论是成人还是儿童，普乐可复血药浓度维持20ng/ml以下均有效。临床实践中，术后早期的2小时药物谷浓度一般维持在5-20ng/ml。作为肝肾移植患者首选治疗：建议口服给药，如必要可经鼻饲管给药。肝移植患者予0.10-0.20mg/kg/day，分两次给药；肾移植患者0.15-0.30mg/kg/day，分两次给药。首次给药肝移植患者应在术后6小时内，肾移植患者在术后24小时内。如病人不适宜口服治疗，可用静脉给药，方法为肝移植患者0.01-0.05mg/kg/day，24小时持续滴注；肾移植患者0.05-0.10mg/kg/day，24小时持续滴注。传统免疫抑制治疗无效的肝肾移植排斥反应的治疗：起始剂量与首选治疗方案相同。维持治疗：正常情况下应连续口服治疗，剂量可逐渐减少，但应根据临床上对排斥反应和药物耐受性情况的判断来决定。剂量调整：全血药物谷浓度可以指导剂量调整。在术后早期、换用免疫抑制药物治疗、与能影响普乐可复代谢的药物（详见注意事项）联合应用时监测普乐可复的血浓度。由于普乐可复半衰期长，剂量调整后需几天后血药浓度才能有变化。老年患者：有限的研究认为与成人用量相同。儿童患者：要达到相同的血药浓度，儿童患者的剂量常常是成人剂量的1.5-2倍。儿童患者口服治疗的起始剂量的研究不多。在肝肾移植患者可予0.3mg/kg/day，分两次给药。如不能口服给药，可以经静脉用药，起始静脉剂量肝移植患者为0.05mg/kg/day，肾移植患者为0.1mg/kg/day，持续24小时滴注。肾功能损害：无需进行剂量调整。肝功能损害：建议减低剂量。禁忌症：妊娠、对普乐可复和其辅助制剂过敏者禁用。注意事项：应监测血压、心电图、视力、血糖、血电解质（尤其是钾）、肌酐、BUN、尿量、血液学指标、凝集试验及肝肾功能。如必要应降低普乐可复用量。心室肥厚、室间隔增厚及某些少见的心脏病均有报道，通常在药物减量或停药后能缓解。这些病例多数发生在血药浓度过高的儿童患者。对于这些高危人群应该进行超声心动图检查，如病情进一步发展，应考虑药物减量或停药。对于一些神经系统并发症或中枢神经系统并发症也应考虑进行药物剂量调整。如发现患者有视力改变或神经系统功能障碍，应建议患者不要开车或有危险的操作。避免与环孢素一起应用，因此时环孢素的半衰期被延长。在从环孢素换用普乐可复治疗时，尤其应该当心，在转换前后均要检测环孢素血药浓度。长时间暴露在阳光下或行日光浴的患者要使用防晒霜。普乐可复由细胞色素氧化酶P450 3A4代谢，因此在使用能抑制或诱导该酶的药物时应小心。如柑桔素就能抑制该酶活性。临床上已报道了许多药物能影响普乐可复的血药浓度，这些药物如咪唑类抗真菌药、大环内脂类抗生素、特拉唑嗪、奥美拉唑、雷帕霉素和甲基强的松龙。普乐可复与二性霉素B和布洛芬能使肾毒性增强。因此与有肾毒性和神经毒性的药物合用时应谨慎。应避免与保钾利尿剂和补钾药合用。在换用普乐可复作为抢救用药时，应避免与ALG合用，以免发生淋巴细胞增殖性病变。两岁以下的患者在用普乐可复前应作有关ENV血清学方面的检查。普乐可复会影响避孕药物的代谢。普乐可复也会使免疫接种的效果下降，应避免使用减毒疫苗。与其它和血清白蛋白有高亲和力的药物（如口服抗凝药、降糖药）合用时也应谨慎。注射用普乐可复制剂内含有聚乙烯氢化蓖麻油，能引起过敏反应。普乐可复用于哺乳期妇女的资料 较少，不能排除对新生儿有损害，因此哺乳妇女禁用普乐可复。 1.剂型普乐可复剂型如下： 0.5毫克胶囊：5号浅黄色硬质胶囊，内容物为白色粉末。 1毫克胶囊：白色坚硬胶囊，内含1毫克他克莫司 注射用浓缩液：装于透明玻璃瓶内的无色、透明无菌液体，每毫升液体含5毫克他克莫司及少量聚乙烯氢化蓖麻油和无水乙醇。2规格0.5毫克/粒，50粒/盒1.0毫克/粒，50粒/盒3. 注射设备的配伍普乐可复与PVC塑料不相容，因此使用的输液管道、注射器及其它材料均不能含有PVC塑料。4.贮存普乐可复胶囊以板状（blister strips）供应，每版10粒，均用铝箔包裹。药物置于室温（15-30C）干燥环境中保存，应用时才从药版中取出。注射用普乐可复浓缩液应在25C以下避光保存。研究表明普乐可复在0C以上时稳定性没有破坏，但是由于其中所含的聚乙烯氢化蓖麻油在10C时会凝固。虽然这没有破坏普乐可复的质量，但普乐可复注射液还是不应该冷冻保存。5.稳定性铝箔开启后，普乐可复胶囊在室温下能保存3个月，而未开启的胶囊则能保存2年。注射用普乐可复浓缩液在25C以下能稳定保存1年。如一旦玻璃瓶被开启，应立即使用。使用前应在聚乙烯或玻璃容器内用5%（W/V）葡萄糖溶液或在聚乙烯容器内用生理盐水稀释。稀释后普乐可复能稳定24小时。普乐可复历史和发展现状普乐可复是日本藤泽集团于1984年研制的一种新型免疫抑制药，具有强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素A的10-100倍。1989年Starzl首次将其应用于临床肝脏移植后，目普乐可复已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复， 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用普乐可复。普乐可复的发展历史如下述： 1984 藤泽公司在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出tacrolimus成分；1985 化学构造测定及免疫抑制作用的体外试验，且首次在老鼠、狗及猴子进行移植实验；1986 首次论文发表了普乐可复的活体内及体外免疫抑制作用；1989 美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用；1990 在美国和欧洲开始进行肝脏移植的大规模、多中心随机多对照试验1992 在美国和欧洲开始进行肾脏移植的大规模、多中心随机多对照试验1993 在日本以Prograf 上市；1994在美国、英国以Prograf 上市； 1995 在德国、加拿大、丹麦、法国、瑞典、意大利、荷兰、西班牙等上市1996 瑞士、瑞典、爱尔兰、阿根廷1997 比利时、挪威、香港1998 中国、新加坡、韩国、泰国、芬兰、約旦、以色列、巴西、卢森堡、墨西哥、南非、马来西亚、希腊、台湾1999 菲律宾、葡萄牙、土耳其到2003年初，全球已有67个国家和地区在使用普乐可复。全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加，97年03月 约 2.2 万98年12月 5.0 万99年12月 6.8 万00年12月 9.3 万01年12月 12.0万 到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。普乐可复自1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。普乐可复是个学术性非常强的产品，到2000年12月，全世界累计发表的相关文献超过一万篇。并且于96年1月在英国获Prix Galiex奖，这是医药界的最高荣誉奖，充分肯定了普乐可复对器官移植发展的贡献普乐可复产品具有下列的优势和利益 特征一 免疫抑制作用强：普乐可复的免疫抑制作用是环孢素的10-100倍。 优势 结果会导致： 排斥反应发生率低：包括急性排斥反应、难治性排斥反应和慢性排斥反应； 排斥反应发生的程度较轻。 利益 可以降低排斥反应对移植器官的损害，使患者及移植器官长期存活更佳，提高患者及移植器官存活率； 可以降低患者治疗排斥反应的诊治，减少患者急诊和住院的需要及相应的费用； 可以提高患者生活质量的程度，增加患者对器官移植的信心，使患者对未来美好生活的憧憬有个良好的开端。 特征二 免疫抑制特异性高： 普乐可复不仅可以抑制IL-2的合成和释放。而且可以特异性的抑制IL-10的合成和释放。 优势 可以治疗已经出现的排斥反应，并且具有：治疗排斥反应成功率高、患者和移植物存活率高、患者和移植物存活时间长。 利益 可以降低其他免疫抑制剂使用无效，困而延误患者病情控制之危险； 可以延续患者的宝贵生命及移植脏器之存活，降低再次移植之需要； 可以比采用抗淋巴抗体制剂治疗排斥反应节省治疗费用； 并降低过度免疫抑制造成之并发症。 特点三 普乐可复的激素并用剂量小，停用时间早 优势 可以降低类固醇激素相关的副作用。 利益 对于小儿患者，减少激素对成长发育的抑制作用； 对于妇女和老年患者，可以减少骨质疏松症的发生，降低骨折发生的危险性，尤其是骨盆和髋关节骨折等发生 可以减少患者发生感染、肿瘤、糖尿病、白内障、青光眼等一系列激素所诱导的副作用等。 特点四 普乐可复的高血脂并发症少 优势 减少高血脂对患者和移植物的损害，降低降血脂药物的需求。 利益 大量资料显示，心脑血管意外是移植患者术后长期死亡的主要原因之一，占40%左右；高血脂并发症少，则可以减少心脑血管意外，降低患者死亡率； 大量资料显示，高血脂是移植肾功能出现衰退的原因之一，减少高血脂并发症，可以延长移植物存活时间，减少移植物丢失率； 高血脂并发症少，可以减少降血脂药物的需求，减少治疗费用，减少服用的药物量，给患者带来许多方便。 特点五 普乐可复的高血压并发症少 优势 减少高血脂对患者和移植物的损害，降低降血脂药物的需求。 利益 大量资料显示，心脑血管意外是移植患者术后长期死亡的主要原因之一，占40%左右；高血压并发症少，则可以减少心脑血管意外，降低患者死亡率； 高血压并发症少，可以减少抗高血压药物的需求，减少治疗费用，减少服用的药物量，给患者带来许多方便。 特点六 普乐可复的齿龈增生和多毛症少 优势 减少移植患者的口腔、皮肤等容貌方面的改变。 利益 患者常因服用环孢素导致齿龈增生，影响美观甚至影响正常的咀嚼功能，形成“环孢素面容”。改用普乐可复后，齿龈增生得到显著改善，显著减退甚至消失，减少容貌病态的变化，给患者更多的自信和满足，提高了患者的生活质量； 环孢素常导致男女患者头发、汗毛和胡子等增多长长，皮肤色素沉着变黑，形成“环孢素面容”，给患者带来沉重的心理压力。改用普乐可复后，患者的毛发增长消失，皮肤恢复正常。患者因外貌显著改善，提高了自信和生活质量。 特点七 普乐可复的肝毒性低，保护肝细胞, 促进肝细胞增生 优势 可以应用于环孢素性肝毒性患者、乙肝和丙肝的移植患者 利益 减少移植患者使用免疫抑制剂后出现肝脏的毒性作用，减少肝脏的损伤，和护肝保肝治疗所需要费用等； 可以使乙肝和丙肝的患者能够接受器官移植，并且取得良好的结果； 可以使应用环孢素的患者出现肝毒性后，继续使用免疫抑制剂，避免了减少或停用免疫抑制剂可能出现排斥反应； 对于肝移植患者，提高了移植物存活率，延长了存活时间。 特点八 普乐可复的肾毒性低 优势 可以长期保持良好的肾功能； 利益 由于肾毒性低，可以长期保持良好的肾功能，从而提高了移植物存活率，延长了存活时间，使患者移植后可以获得最大的利益； 由于移植物存活率提高，存活时间延长，可以减少社会对器官需求的压力，让更多的患者可以享受器官移植所带来的利益，享受正常的生活。 特点九 普乐可复降低骨质密度的作用少 优势 可以减少移植患者骨质疏松症的发生 利益 移植患者由于基本上都需要应用激素，可以增加骨质疏松症的发生。应用普乐可复后，一方面由于减少了激素的应用，减少了骨质疏松症。同时由于普乐可复本身可以骨质疏松症的发生，更加减少了骨质疏松症的发生，这样给患者带来更多的利益。 特点十 普乐可复的吸收不受胆汁影响 优势 治疗时可以尽早切换成口服治疗或开始时给予口服治疗 利益