美国水系统验证十步法.doc

海德科技 制药工艺用水系统：一个重要而被忽视的关键系统生产工艺系统空气净化系统 工艺用水系统FDA明确规定：GMP认证检查中的关键系统包括PW系统、WFI系统FDA在进口原料药检查中对工艺用水系统的要求 FDA要求申报厂家在DMF文件中对水系统详细的描述； 应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置(如蒸馏水机)的维修记录和档案。 提供水的质量标准及检验结果的资料； 检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品。对药品的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途。 对制剂用水的要求比对原料药用水的要求更为严格； 验证检查（DQ、IQ、OQ、PQ）中国新GMP检查条款规定：有严重缺陷（*）不予通过药品GMP认证。（水系统占有3条）*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器，储存应采用80以上保温、70以上保温循环或4以下保温循环。生物制品生产注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。3404水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。USP30:水系统验证程序图设定系统和子系统，包括处理技术、操作规程等，以满足水的质量属性安装设备管道和中心系统确定关键工艺参数，建立操作范围变更安装确认（IQ）为关键质量属性建立警戒和纠偏水平变更运行确认（OQ）建立纠偏反馈机制变更性能确认（PQ）前验证关键工艺参数和操作范围的适当性同步/回顾验证：l 确立系统的再生产能力和可靠性l 评估周期性变化的效果l 确认警戒和纠偏水平适当性，及纠偏方案的适当性验证维护l 控制变化 l 定期复查- 51 -USP30:验证的十个步骤1. 建立源水和制成水的标准2. 确定合适的单元操作和参数3. 选择管道、设备、控制装置和监测技术4. 实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求；5. 实施运行确认，包括检测和检查，已证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设定适当的警戒纠偏水平。6. 实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）；7. 确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性；8. 以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全程验证，包括建立对水系统变更的控制机制，设定并执行包括设备校准在内的预防维护措施，此外，验证维护还包括对关键程序范围和校正行动的监测方案；9. 为定期的系统运行检查和验证制定计划；10. 完善各项方案并记录从步骤1到步骤9的各项操作。步骤一建立源水和制成水的标准生活饮用水卫生标准（GB5749-2006） 中国药典2010US.EPA国家基本饮用水规定USP30 (2007) 美国药典EP5.0JP15中国、欧洲、美国药典纯化水标准对比序号参数名称中国药典（2010版）欧洲药典（2007增补）美国药典(USP30,2007)1来源为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制的，不含任何腐加剂为符合法定规定的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得符合美国环境保护协会、欧共体、日本、WHO要求的饮用水经适宜方法制得2性状无色澄清液体，无臭，无味清澈无色液体3酸碱度符合规定4氯化物、硫酸盐与钙盐符合规定5硝酸盐0.06ppm0.2ppm6亚硝酸盐0.02ppm7氨0.3ppm8二氧化碳符合规定9易氧化物符合规定符合规定10不挥发物符合规定11重金属0.1ppm0.1ppm12微生物限度100个/ml100CFU/ml13微生物纠偏限度整改限100CFU/ml整改限100CFU/ml14铝盐10ppb（用于生产渗析液时控制此项）15总有机碳0.5mg/L0.5mg/L符合规定16电导率5.1us/cm（25）1.3us/cm（25）符合规定17细菌内毒素0.25EU/ml（用于渗析液时控制此项）总有机碳和易氧化物两项可选做一项中、欧、美药典注射用水指标对比表标准检测项目中国药典（2010版）欧洲药典2000增补版美国药典30版2007来源本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定规定的饮用水或纯化经适当方法蒸馏所得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本或WHO法定要求饮用水经蒸馏或等同或比蒸馏正好的方法钝化而得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味PH5.0-7.0氨0.2ppm氧化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳、不挥发物符合规定亚硝酸盐0.02ppm硝酸盐0.06ppm0.2ppm重金属0.1ppm0.1ppm铝盐用于生产渗析液时方控制此项易氧化物符合规定符合规定总有碳（TOC）0.5mg/L0.5mg/L符合规定电导率1.3us/cm（25）1.1us/cm（20）符合规定2.9us/cm（95）3.1us/cm（100）细菌内毒素小于0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml微生物限度10个/100ml10CFH/100ml10CFU/100mlUSP30：注射用水与纯化水的比较项目比较WFIPW理化指标电导率1.3us/cm（25）TOC0.5mg/l电导率1.3us/cm（25）TOC0.5mg/l生物指标微生物10CFU/100ml内毒素0.25EU/ml无规定制造方法最后一道工序限于蒸馏或在除菌、除热原效果等同蒸馏或比蒸馏更好的方法。无规定步骤二：确定合适的单元操作和参数设计、选择并确认工艺流程、设备、参数PW终端处理设备选择比较终端设备优点缺点混床设备初期投入低，出水水质稳定，预处理要求简单，水的利用率较高。阀门多、操作复杂、不能自动化；酸碱再生有危险性，废水有污染；细菌易在床层中繁殖；ABS管道维修不便。二级反渗透水质较稳定，全自动控制；无需酸碱再生，可连续运行，运行费用低；占地面积小，无污染预处理要求较高；初期投资较大；水的利用率不高。EDI深度除盐，水质稳定；全自动控制；无需酸碱再生，可连续运行，运行费用低；占地面积小，无污染；水的利用率高。初期投资较大二级RO反渗透纯化水系统流程图及主要部件表一级RO反渗透+EDI纯化水系统流程图及主要部件表注射用水系统流程图实例：URS和设计方案URS需求：URS需求： 产水量5m3/h 出水水质符合欧洲药典； 工艺符合欧盟EMEA规范要求； 硬件符合欧盟EMEA规范要求； 系统为自动。设计方案： 概述 目的 设计单位资质 URS需求表 系统设计说明 工艺流程图PID 设备确认 结论与评价 设备清单及报价二级反渗透+巴式灭菌+EDI纯化水设备工艺流程图 实例：工艺流程和设计参数LD-6S型（全自动）多效蒸馏水机工艺流程图三级分离三级分离示意图步骤三：选择管道、设备、控制装置和监测技术在线监测：流速、压力、温度、电导率、TOC;离线监测：理化指标、微生物、内毒素典型的注射用水配水贮存循环系统 水的贮存、分配和循环系统是整个水生产系统中的关键部分。 在设计水的贮存、分配和循环系统时，应将其与水纯化部分整体考虑 应合理配置水的贮存、分配和循环系统，以防止纯化后的水再被污染， 采用在线和离线的联合监测，以保证水质符合相关标准水系统接触的材料材料性能要求材料处理要求 316L型不锈钢(低碳) 聚丙烯、聚二乙烯氟和聚四氟乙烯。 其他材料包括非增塑聚氯乙烯（Upvc）等可用于纯度级别较低的水预处理设备，比如离子交换器和软化器 相容性：-在系统的温度条件下稳定，对系统中使用的化学物质稳定。 防泄漏：-在工作温度范围之内不会发生泄露。 防腐蚀：-可以采用符合卫生标准的适宜塑料材料和不锈钢材料 钝化：在系统初始安装完毕或改动以后进行。 内壁抛光处理：消除管道内壁的粗糙和裂痕，避免发生腐蚀，抛光后内表面粗糙度的算术平均值（Ra）不得超过0.8微米。 焊接：用规定的焊接方式。焊接工艺包括：焊工的资质要求、焊工工艺参数和现场试焊接考核的记录以及按规定比例对焊接进行外观检查结果记录。 法兰或快装接头：必须符合卫生学设计要求。应对管道连接进行检查，以确保密封材料的正确使用以及密封材料的正确安装和密封对贮存容器的要求贮水容量贮水灌污染控制 设计一定的缓冲容量 持续运行。避免频繁开启和关闭造成制水效率低下和设备耗能增加。 停产时能提供短期储备用水。生产一个批次产品或者一个工作周期的用水。 贮水灌水面以上的空间是易发生微生物污染的危险部位，在此部位水滴能够在适合于微生物生长和繁殖的温度条件下与空气接触。 用喷雾球或分配器保证贮水灌水面以上的空间能够被水流有效的润湿。 贮水灌内喷嘴的配置应避免出现死角和盲区，防止微生物的藏匿和繁殖。 安装空气过滤器以便允许罐内水位的变化，过滤除菌并且是疏水性的。 减压阀和防爆膜符合卫生标准。分配管道与循环泵分配管道循环泵 采用持续循环的管道系统 应对贮水灌和分配管道中的污染物进行控制 PW系统分配管道中和用水点出口一般不进行过滤，以免掩盖制水系统的污染。保证反渗透装置安全。 温度控制和热交换器采取措施防止加热或冷却装置对水的污染采用更安全的双端板式热交换器。在水处理系统进行资格认证时，需要确认循环及冷却时间的适用性。 循环泵的设计必须符合卫生标准；吸水管和排水管连接采用卫生夹钳；要进行适当的密封以防止系统的污染；如果系统还配置了备用泵，那么备用泵的配置和处理要避免在系统中造成死体积；可以完全排水，可蒸汽灭菌，45排水角度；WFI系统选用的泵应能在湍流状态下正常工作（雷诺数Re2100，流速1m/s），湍流能阻碍微生物膜的形成；送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。双管板换热器示意图 双管板结构比传统的密封结构能有效避免纯化水对蒸馏水的交叉污染（热源）； 当管板发生腐蚀时，原料从缝隙流到外面，不会与蒸馏水发生污染 多效蒸馏水机的一效蒸发器、源水预热器、冷凝器和WFI分配系统的换热器均应采用双管板结构减少死水段的配水管道设计方法水系统在线监测 电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量方法精确、简单；能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况；能替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳5项检测；电导率随温度变化。 PW和WFI电导率标准： TOC为半定量分析，可在线检测，进行过程控制，是水系统日常监管和验证的重要指标。 各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过氧化后变成CO2，进而改变水的电导，电导数据有转换成总有机碳量，TOC控制在较低水平上，意味着水中有机 物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。 PW和WFI的TOC标准：0.5mg/ml步骤四：实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求.IQ步骤五：实施运行确认，包括检测和检查，以证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设定适当的警戒纠偏水平.运行确认水系统设备全部开动，以实验证明该系统达到生产工艺要求。1. 检测水系统操作参数,检测个装置运行情况是否正常.收集电压、电流、供水、供气（汽）压力等数据；测定设备进出口水质，确认设备的去除率、效率、产水量等是否达到设计要求，水质分析指标依据纯化水设备的用途、性质对照供应厂商提供的设备操作手册上的参数确定。2. 检查设备的安全警报装置是否正常。3. 检查管路、阀门、密封圈等有无泄漏等缺陷；检查水泵运转是否正常，是否按设计规定的方向运转。4. 水质测试在上述检查确认系统运行正常后，质量部取样分析，测试该系统生产的纯化水水质，并记录。取样点：去离子装置出口。检测项目：TOC、电导率、理化指标、微生物学指标。标准：按CP（2005年版）USP30纯化水标准或企业标准。5. 验证办公室写出纯化水系统运行确认报告，报验证委员会审批。OQ实例：Finn-Aqua5效蒸馏水机警报与连锁装置测试 对下列项目，使其超过设定值，观察警报是否启动。1. 工业蒸汽压力低于0.2MPa；2. 压缩空气压力低于0.4 Mpa；3. 供水罐液位低；4. 冷却水压力低于0.3 Mpa；5. 蒸馏水出口三通阀位置不正确；6. 第1蒸馏柱液位高于规定位置；7. 废水排放阀位置不正确；8. 供水泵控制开关位置不正确；9. 注射用水温度低于96或高于104；10. 第2蒸馏柱、第5蒸馏柱温度低于或高于参考温度5步骤六：实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适宜性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）微生物纠偏限度 设立警戒水平和纠偏限度目的：建立各种规程，以便当监控结果显示某种超标风险时，可实施这些规程，从而确保制水系统始终达标运行，生产出合格的水。 纠偏限度可作为制水系统的“运行控制标准”。饮用水中不得检出革兰阴性菌纯化水不得超过100cfu/ml，注射用水不超过10cfu/100ml性能确认 通过性能确认，证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。1.纯化水验证周期：纯化水系统性能确认包括3个周期，每个周期5天，连续运行3周。日常监控1年。2.取样点及取样频率：纯化水储水灌：每天1次，总送水口：每天1次，总回水口：每天1次，各使用点：每星期1次。3.检测方法及质量标准：按药典执行。4.异常情况处理程序在纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；按质量标准进行判定，当出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按性能确认下列程序处理：（1）在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全项；（2）必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因；（3）若属系统运行方面的原因，需报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。5.纯化水系统性能确认结果与评价若连续3周（每5天为1个连续周期，双休日纯化水系统停止运行）的检测结果均在合格范围内，并且双休日后的第一个工作日取样测试结果亦在合格范围内，可以作为性能确认通过的评价。测试周的数据结果列在一个表中。6.验证办公室写出性能确认报告，报验证委员会审批步骤七：确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性WFI系统的微生物污染 外源性污染1. 进料水（纯化水）的污染。革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成卫生膜。2. 纯化水的进水（饮用水）水质随季节及水源污染程度变化。3. 系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染，例如贮罐的排气口无呼吸过滤器保护；4. 注射用水从被污染的出口倒流；5. 由于设备泄漏、外部不洁，冷却水对制水系统形成交叉污染等；6. 由于更换活性炭过滤器和离子交换中的活性炭和去离子树脂时，细炭粒和树脂残片带来的污染 内部性污染：1. WFI系统运行过程中所致的污染。革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地。2. PW系统的微生物污染有可能导致WFI细菌内毒素的增加，使其水质波动；3. 蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当，热源会被未汽化的水滴带入注射用水中4. 最主要的内源性污染因素是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当，产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。海德科技纯蒸汽与过热水灭菌 纯蒸汽灭菌和过热水灭菌条件均为过度杀灭，灭菌等效时间应F012，无菌保证度为百万分之一； 纯蒸汽主要考虑其饱和度。 温度：121：压力：0.204915MPa； 将注射用水的温度提高至121，用于设备管道系统灭菌，即为过热水灭菌； 验证取纯蒸汽的冷凝水，进行化学和微生物的测试；纯蒸汽的检测标准采用注射水的验证标准；测试确定过热水的温度和维持设计是否满足湿热灭菌的要求，即灭菌后的等效灭菌时间F012。巴斯德消毒程序 蒸汽加热，将温度升至80以上（8083），保温1小时。用冷冻水冷却至25； 设2个温控探头，一个在使用贮罐内，另一个在热交换器出口； 贮罐水量15%，约需1小时升温至80，保温1小时，冷却并同时进纯化水降温至25，约需45分钟。 消毒周期：视微生物污染水平而定，如超过50CFU/ml，通常1次/周。臭氧消毒臭氧消毒的优点 不产生任何禁止的副产品或残余物。在没有可氧化物质时臭氧分解成氧，一旦有可氧化物质，就会形成二氧化碳。臭氧最后要变成氧-臭氧分子，没有任何由杀菌物质引起的后续问题。 0.1-0.2mg/L的低浓度臭氧足以将细菌量控制在小于100CFU/ml。 臭氧半衰期为30-60分钟，需要连续加入臭氧，可以用工艺参数来控制臭氧的量。产生臭氧的方法 用电解水臭氧发生器，将水变成基本元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。该法不产生外源性污染。残留臭氧的去除 在大多数制药工艺中，