中药饮片GMP实施过程中的热点问题分析.doc

中药饮片GMP实施过程中的热点问题分析随着药品GMP的全面实施，为规范对中药饮片生产质量的监督管理，确保公众用药安全有效， 2003-01-30国家食品药品监督管理局（SFDA）印发了“中药饮片GMP补充规定”，2003年6月开始认证试点工作。通过认证试点，SFDA对中药饮片GMP检查评定标准进行了修订和完善，并于 2004-10-26印发了关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP工作的通知，规定中药饮片GMP 认证的最后期限，自2008-01-01日起，所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产。 1 强制实施中药饮片GMP的意义 中药饮片生产因其突出的传统性和历史原因，导致中药饮片加工行业“散、小、乱、差”的格局，我国中药饮片的生产存在几个突出问题：一是大部分企业生产规模小，生产条件落后，厂房破旧，设施设备简陋；二是生产管理水平较低，无健全的质量管理体系，生产无工艺标准，无工艺过程的量化控制，长期依靠经验，主观性较强，生产的中药饮片质量稳定性得不到保障；三是人员素质较低，质量管理和检验人员不到位；四是原药材购进渠道混乱，质量不能控制。 针对中药饮片生产的现状，为提升中药饮片的质量，加强对中药饮片的生产监督管理，SFDA提出了对中药饮片实行GMP强制认证。这是确保中药饮片质量稳定、安全和有效的一种科学、先进的管理手段，对我国中药饮片行业健康有序的发展起到很大的促进作用，具有非常深远的意义。 2中药饮片GNP补充规定及认证检查标准的要求 “中药饮片GMP补充规定”共36条；中药饮片GMP认证检查项目共111项，其中关键项目18 项，一般项目93项，从机构与人员、厂房与设施、物料、质量管理、生产管理等方面进行要求和规范。从宏观上来说，我国目前的中药饮片GMP比较符合中药饮片生产的传统特点和工艺要求，规范的内容与中药饮片生产的特点要求基本上相匹配。中药饮片GMP的目的就是将中药饮片生产过程中的污染、混淆和差错降至最低限度。中药饮片 GMP认证检查标准遵循了GMP的基本原则。 3影响认证进程的主要因素及SFDA采取的措施 据SFDA统计，目前在全国注册的1160多家中药饮片企业中，已通过GMP认证的只有近300 家，许多企业持观望态度。调查表明，企业实施中药饮片GMP改造的难点还是在资金问题上，其中主要的投入是硬件改造、检验仪器的购置。造成 GMP认证工作进展迟缓的最主要因素是企业大都没有经济能力负担GMP改造。然而引起这一现象的直接原因是对条款认识不够，对规范的理解和执行有偏差；同时也存在着规范与传统工艺脱节、与中药饮片生产行业基础条件脱节的现象，造成中药饮片GMP实施过程中出现了一些比较突出的问题，影响了GMP实施进程。 3.1影响认证进程的主要因素 3.1.1硬件设施设备问题。在厂房建设中，一味追求规模化，过分模仿制剂GMP的厂房建设，忽视饮片生产的特殊性，在普通饮片生产区加大投资，将饮片生产车间建造成“高标准”的生产厂房，采用全封闭的车间、空调净化系统，并对所有工段进行温湿度调节，造成了不必要的浪费，不符合饮片生产实际。如清洗工艺湿度高，用全封闭车间造成墙壁生霉、脱落，采用空调系统除湿，加大了投资，实际可采用局部排湿的设备就解决了。煅制（明锻、锻淬）温度高，用全封闭的车间不能有效通风、降温，用空调系统来降温，无形中又增加了生产成本。筛选环节产灰量大，空调净化系统只设送风与排风两套系统，能源消耗大，而且效果不好。 在生产设备的购置中，过于追求高标准，未考虑到生产实际，如锻制、炒制、蒸制设备全用电式的，未考虑到公用工程设施是否匹配；在设备的选型上与实际不吻合，如轧扁机用不锈钢的，没有考虑到是否符合生产要求，硬度是否能够保证；一味强调自动化、机械化的先进生产设备，没有考虑到中药饮片的特殊性。如干燥设备，有的只能晾晒的，也一味地强调用机械干燥。 3.1.2原药材、中药饮片检验问题。主要表现在下列几方面，一是检验仪器投入大、成本高，按照 2005年版中国药典规定，对原药材检验所需要的大型检验仪器有高效液相色谱仪、气相色谱仪、薄层扫描仪、紫外分光光度计等等，有的对检测器还有特殊要求，如黄芪、银杏叶等需要蒸发光散射检测器；二是检验所需的对照品、对照药材，品种缺乏、价格昂贵、数量大；三是人员问题，从事质量检验的人员检验理论知识不足，掌握相关质量标准和实际操作技能相对较低，老药工缺乏，从业人员的经验和鉴别能力有待加强；四是每批原料、每批成品都要全检，检验量大、检验周期长。正是由于这些原因，有些认证通过的企业因为检验成本过高，人员操作不够熟练而停产的现象普遍存在。 3.2SFDA采取的措施。 针对中药饮片GMP实施过程中存在的突出问题，考虑和尊重中药饮片生产传统工艺的特殊性，结合GMP的基本原则，在确保中药饮片质量的前提下，SFDA对部分认证检查项目要求作出了适当的调整和较明确的规定。 3.2.1硬件设施设备应结合炮制工艺的要求进行建设、选型。在厂房、设备、设施上，强调应结合中药饮片生产的传统加工特点，结合生产能力、产品质量、员工安全和身心健康，同时应考虑操作空间、生产工艺流程、生产环境、设备的设计、选型等因素。如厂房与设施应按生产工艺流程合理布局，并设置与其生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间。又如干燥，对于那些不能用机械干燥只能用晾晒方法的，可以用其它方法，比如用太阳房，但原则是要有防虫、防尘、防鼠等措施，同时要考虑到天气的影响。 3.2.2直接口服的饮片生产可参照洁净区管理。作为直接入药（包括口服、用于非创面的）中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房的门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净区管理。如果需要有微生物限度要求，也可应用灭菌的方法，原则只要不改变其药效、质量就可以了。 3.2.3原药材和中药饮片必须全检。尽管中药饮片品种多、批次多、批量少、价值低，检验负担重，但对原药材、中药饮片进行全检是保证中药饮片质量的必要手段。从目前标准来看，中药饮片的检验按照炮制规范的标准还只是局限于性状、鉴别上，成品（中药饮片）检验工作量不是很大，检验方法也不是很复杂。检验所使用的大型、精密仪器如高效液相色谱仪、气相色谱仪、薄层扫描仪等，主要集中在原药材的检验上。按照关于药品 GMP认证过程中有关具体事宜的通知规定，对原药材可以委托检验。考虑到中药饮片生产企业的实际情况和最大限度地利用社会资源，在强调全检的前提下，SFDA没有规定不可委托检验的范围，一些高校、科研机构和有检验条件的生产企业都可以承担这项工作，大批量的检验和熟练操作，很大程度上保证了检验报告的质量。 4中药饮片GMP实施和认证中存在的主要问题及解决途径 4.1认证范围需进一步统一、规范 在关于推进中药饮片等类别药品监督实施 GMP工作的通知中明确了企业申报中药饮片认证和核发中药饮片药品GMP证书时，其认证范围应注明含毒性饮片、含直接服用饮片及相应的炮制范围，如净制、切制、炒制、炙制、锻制、蒸制等，但由于管理上与中药饮片的炮制方法理解不同，导致了认证范围表述的差异性。 4.1.1许可证管理宽泛性与认证范围具体性之间的矛盾。在许可证生产范围的标注上，很多省市的许可证只表明中药饮片，而无认证范围中具体的炮制方法。如许可证为中药饮片，而认证范围为中药饮片净制、切制、炮制（炒、烫、锻、制炭、蒸、煮、燀、炙制）、毒性饮片（净制、切制、炮炙）、直接口服饮片；许可证没有对认证范围进行制约。 4.1.2各地认证范围不统一。中药饮片的认证自 2005-01-01日起由各省组织实施，就认证范围来讲，表述的方法未能统一。有的比较宽泛，如：净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制（含毒性中药）、直接服用饮片；有的过于细化，如认证范围注明酒炙、醋炙、盐炙、姜汁炙、蜜炙，其实都在炙制的范围。众所周知，炙制是指用液体辅料来炮制，如果仅注明以上几种炙制方法，那各地炮制规范中如米泔水炙、油炙等等就意味着不能生产，一旦生产就需要重新申请认证。 4.1.3毒性饮片炮制范围不明确。由于毒性中药材炮制方法很多，而药品生产许可证中仅注明 “毒性饮片”，在认证范围中很多也只注明含毒性饮片，没有根据企业具体的生产条件来确定其毒性饮片的生产范围。如企业在认证中只具备大批量生产的品种如川乌、南星、半夏等品种的生产条件，而无小品种的生产如炒制、制霜等品种的炮制设备，但在认证范围中未具体注明，也就是意味着企业不具备相应的条件却给了全部毒性饮片的炮制范围。这样隐患很大，一是毒性中药材加工的专线上不具备生产条件的毒性中药材炮制，企业有可能会在普通饮片生产线上生产；二是企业本身只想生产部分毒性饮片品种，不想具备全部毒性中药材炮制的能力，但在认证时检查人员会一味要求企业增加设施设备，造成浪费。所以对于毒性饮片的生产设备应按照企业实际情况，在认证范围中标明。 要统一认证范围必须首先规范“中药饮片生产许可证”管理，按照SFDA的要求，根据企业实际生产条件，明确生产范围，认证范围按照生产范围来申请，申请认证范围可小于生产范围，未申请认证的炮制方法可待条件具备后再申请；应将药典的炮制通则、各地炮制规范以及中药饮片的炮制工艺进行合理划分，按照中药饮片、毒性中药材生产的饮片、直接口服饮片进行分类，再根据生产的实际情况，在各分类项下规范炮制的方法。 4.2产品工艺验证及工艺规程应加强和规范 目前，中药饮片GMP实施过程中不重视产品的工艺验证、忽视清洁验证的现象比较严重，尤其是毒性饮片的工艺验证和清洁验证更加薄弱；在工艺规程制定上，表现为简单，不具体，没有细化到每个品种。 GMP规范要求生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证，工艺和操作过程所有关键的工艺控制参数必须通过验证来确定。如中国药典（2005年版一部）中川乌的制法：取川乌，大小分开，用水浸泡至无干心，取出，加水煮沸4- 6小时（或蒸68小时）至取大个及实心者切开内无白心，口尝微有麻舌感时，取出，晾至六成干，切片，干燥。从整个过程看，无关键工艺步骤和关键工艺参数。正是由于国家标准关键工艺步骤、关键工艺参数不明确，企业的生产验证又很简单，致使中药饮片的质量难以做到稳定、可控，毒性中药材的饮片生产在这个问题上反映尤其突出，结果导致临床中毒事故的发生，甚至造成死亡事故。所以，要根据生产实际情况对关键工序和工艺进行验证，确定关键步骤、关键工艺参数，以制定每个品种的具体工艺规程，从而保证中药饮片质量的稳定性、可控性。 清洁验证在中药饮片生产中基本流于形式。如毒性饮片的加工，虽然是专线，但不同毒性饮片其毒性成分不同，清洗后残留液中毒性成分的限量规定无标准，残留液的毒性成分测定也没有进行。又如天南星中胆南星的制备，许可证管理上因其制备方法不同有2种情形，从南星直接制备，需要毒性中药饮片专用生产线；而从制南星来制备，则无需专用线。马钱子粉制备也是如此，与普通饮片共用生产线。但从专业的角度看，制南星、制马钱子与普通的饮片用同一条生产线对其他饮片的质量一定会产生影响。因此，清洁验证是防止污染和交叉污染、保证用药安全的必要手段。 验证是GMP的重要组成部分，也是GMP的核心内容，中药饮片生产验证从无到有，其理论、方法、手段、实际应用应不断的完善、发展和提高。通过对工艺和工艺控制的验证，在验证的基础上制定每个产品的工艺规程，才能生产出符合标准的连续批号的产品。 综上所述，只要生产企业、药监部门以及认证检查员正确、客观地理解中药饮片GMP的真正内涵，尊重中药饮片炮制的传统性和特殊的工艺要求，不要一味地追求现代化设备，注重过程控制，一定会加快中药饮片GMP的实施进程。同时我们也要不断总结经验，完善中药饮片GMP,通过配套的政策措施，有效地促进中药饮片GMP的全面实施，使中药饮片的质量从根本上得到提高。中药饮片GMP认证条款（带检查条款细则）18条严重缺陷*0301 中药饮片生产企业是否建立与质量保证体系相适应的组织机构，明确各级机构和人员的职责。*0502 生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。*3207 毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的饮片生产是否符合国家有关规定。毒性药材生产应有专用设备及生产线。*3901物料是否符合药品标准、包装材料标准和其它有关标准，不得对中药饮片质量产生不良影响。*3903 进口药材是否有国家药品监督管理部门批准的证明文件。*4202 不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。*4401毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的药材是否按规定验收、储存、保管，是否设置专库或专柜。*4411毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的药材外包装上是否有明显的规定标志。*5704生产过程中关键工序是否进行设备验证和工艺验证。*6601是否有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按规定程序执行。*6603中药饮片是否按照国家药品标准炮制。国家药品标准没有规定的，是否按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。*6901中药饮片批号是否以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。*7101 生产用水的质量标准是否低于饮用水标准。*7501 质量文件中是否有中药材、辅料、包装材料、中间产品、中药饮片的质量标准及检验操作规程。*7504 质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。*7505 中药饮片放行前是否由质量管理部门对有关记录进行审核，并由审核人员签字。审核内容是否包括：配重、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。*7506 质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。*7507 质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，出具检验报告的职责。一、 机构与人员0301 中药饮片生产企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。 1检查企业的组织机构图 1.1组织机构图中是否体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别独立设置。 1.2组织机构图中是否体现质量管理部门受企业负责人直接领导。 1.3组织机构图中是否明确各部门名称及部门负责人。 1.4质量保证体系中的所有质量活动是否才能落实到部门和岗位。 1.5组织机构的设置是否包括了在建制的职能部门和非在建制的质量活动组织和网络。 2检查岗位职责 2.1是否制定了各级领导的岗位职责。 2.2时不再来屯各部门及负责伯职责，特别是质量管理部门是否有独立的权限，并能对生产等部门执行药品生产质量管理规范进行监督和制约。 2.3是否制定了各岗位的岗位职责。 3岗位职责的制定是否能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。0302 是否配备与中药饮片生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。 1检查生产质量管理人员及技术人员一览表，时不再来囝与本企业药品生产许可证规定生产范围相适应的管理人员和技术人员。 2是否配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员。0401 主管生产和质量管理的企业负责人是否具有大专以上学历或中级以上技术职称，并具有中药专业知识。 检查主管生产和质量的企业负责是否具有大专以上学历（检查其毕业证书原件），或具有中级以上技术职称（检查资格证书原件）。0501 生产和质量管理部门负责人是否具有中医药大专以上学历，并具有3年以上实际工作经验。 检查生产和质量管理部门负责人是否具有中药学大专以上学历（检查其毕业证书原件），并检查是否具有3年以上中药饮片生产和质量管理的实践工作经验。或检查是否具有中药学中专以上学历（检查其毕业证书原件）并检查是否具有5年以上中药饮片生产和质量管理的实践工作经验。0502 生产管理和质量管理部门负责是否互相兼任。 1.检查企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。 2检查组织机构图中是否标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。 3现场检查实际情况是否与组织机构图相符。0601 检查药材炮制操作人员是否具有中药炮制专业知识和实际操作技能。 1检查中药炮制专业技术岗位培训的内容，是否包括与本岗位生产操作有关的产品工艺操作技术，设备操作技术以及与其相关的技术知识等。 2检查生产操作人员的个人培训档案，是否有经中药炮制专业技术培训考核合格上岗的记录。0604 从事质量检验的人员是否具有检验理论知识，是否掌握相关质量标准和实际检验操作技能，并具有经验鉴别能力。 1检查中药材、中药饮片的质量检验人员上岗前的相应专业培训情况。相就的专业包括药用学、中药鉴定学、中草药植物化学、中药制剂学、分析化学、中药炮制学、微生物学等学科的理论教育及实际检验操作。 2与本企业生产品种有关的中药材、中药饮片的质量标准及检验操作规程。 3检查质量检验人员经考核合格上岗记录。0605 从事毒性药材等有特殊要求的生产操作人员，是否具有相关专业知识和实际操作技能，并熟知相关的劳动保护要求。 1.检岗位生产操作人员是否进行毒性药材（含按麻醉药品管理的药材）等相关知识培训。 2.是进行岗位操作规程及工艺技术的培训，是否进行有关防毒、防污染等劳动保护知识培训。 3.检个人培训档案，是否经考核合格上岗。 4.现场考核操作人员是否掌握相关的专业知识和操作技能。0606 从事仓库保管、养护人员是否掌握中药材、中药饮片贮存养护的知识与技能。 1.检查中药材、中药饮片仓库人员上岗前是否经相关知识的培训。相关知识的培训是指：中药材、中药饮片的鉴别、性能、贮存要求、养护知识和技能、库房管理等内容。 2.检查中药材、中药饮片仓库人员的个人培训档案，是否经考核合格上岗。 3.现场考核仓库人员是否掌握中药材、中药饮片贮存、养护的知识与技能。 4.检查仓库现场，中药材、中药饮片的贮存、养护是否符合要求。0701 从事中药饮片生产的各级人员是否按本规范要求进行培训和考核。 1.检查培训管理部门是否承担了对企业的全体人员进行药品生产质量管理规范培训的职责。 1.1是否制订了企业的各类培训计划，内容是否详细，具体。 1.2是否按不同层次的培训对象分别制订培训计划。 1.3是否按不同部门分别制订培训计划。 2.检查培训教材，内容是否全面，培训方式是否体现了理论与实践相结合的方法。 3.检查培训管理是否按规定实施。 4.检查企业全体人员是否增色建立了个人培训档案，个人培训记录是否完整、真实，未经该岗位培训的人员是否不得上岗。 5.是否建立了培训考核制度。 5.1每次培训后是否均进行了考核，是否有考核记录或考核试卷。 5.2考核不合格者是否进行了追踪培训及考核。 6.是否建立了培训效果的评价制度，以便日后巩固或改进。二、 厂房与设施0801 中药饮片生产环境是否整洁，厂区地面、路面及运输等是否对药品生产造成污染，生产、行政和辅助区总体布局是否合理。 1.检查企业总平面图，是否标明周边情况，周围是否有污染源。 2.检查企业生产环境、厂区总体布局图。 2.1生产区、行政区与辅助区是否合理。 2.2厂区人流、物流是否合理。 2.3检查厂区道路是否使用整体性好、不发尘的覆面材料。 2.4检查是否有露土地面，是否有相应的绿化面积。 2.5锅炉房、危险品库等位置是否适当。 2.6厂区是否有垃圾、杂草、痰迹；垃圾是否集中存放，生活、生产垃圾是否分开存放；是否有垃圾处理设施，位置是否适当。0901 厂房设施是否按工艺流程合理布局，并设置与生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间。 1.检查厂房工艺布局图及现场，各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。 2.是否根据不同的饮片生产工艺，设置与其生产规模相适应的净制、切制、炮炙等操作间及辅助间。0902 同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作是否相互妨碍。1.检查不同功能间的设置，其生产操作是否相互妨碍。2.生产、贮存区域是否成为人流、物流的通道。1001 厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。1.检查设施是否符合相应的文件规定。2.检查净选后工序的厂房，是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。3.检查现场，设施是否有效。1104 厂房地面、墙壁、天栅等内表面是否平整，不易产生脱落物，不易滋生霉菌。1.检查非洁净厂房施工验收文件及有关材料材质。2.检查现场是否符合规定。1105 净选药材的厂房是否设拣选工作台，工作台表面是否平整、不易产生脱落物。1.检查净选药材的工作台是否设在厂房内。2.检查工作台表面是否平整，所用材质是否不易产生脱落物。1201 生产区是否有与生产规模相适应的面积和空间。检查生产区是否拥挤，了解企业的生产规模，其生产区的面积是否能满足生产规模的要求。1202 中药材的蒸、炒、炙、煅等厂房是否与其生产规模相适应。检查蒸、炒、炙、煅等厂房是否与生产规模相适应，如厂房是否拥挤，是否便于生产、设备清洗与维修等操作，便于物料进出及存放，是否能避免差错和交叉污染。1204 储存区是否有与生产规模相适应的面积和空间。1.检查物料、中间产品、成品储存区的面积和空间是否与生产规模相适应。2.检查储存区内物料、中间产品及成品，是否能有序存放。1205 储存区的物料、中间产品、待验品的存放是否有能防止差错和交叉污染的措施。检查是否根据物料、中间产品、待验品的性质和质量分别存放，并有明显的状态标志。1604 直接入药（包括口服、用于非创面的）中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房的门窗是否能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作是否参照洁净区管理。1.检查生产厂房门窗是否密闭。2.检查是否有良好的通风、除尘等设施。3.检查厂房布局中是否设置了人员、物料净化间，以及是否配备了相应的净化设施。4.是否有文件明确规定了人员和物料的净化程序。5.生产操作是否参照洁净区管理。2302 净制、切制、炮炙等操作间是否有相应的通风、除尘、排湿、降温等设施。1.检查中药材净制、切制、炮炙等操作间，是否有相应的通风、除尘、除烟、排湿、降温等设施。2.现场检查，实际生产操作时设施是否有效。2304 筛选、切制、粉碎等易产尘的操作间是否安装捕吸尘等设施。1.检查中药材的筛选、切片、粉碎等操作是否有除尘、排风设施，排风设施是否能防止昆虫、灰尘等进入。2.检查生产现场，设施是否有效。2305 生产过程中产生的废气、废水、粉尘等是否经处理后排放，并符合国家环保要求。2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制是否符合储存要求，按规定定期监测。1. 检查仓储区是否清洁干燥。2. 检查仓储区是否安装有符合要求的照明和通风设施。3. 检查仓储区温湿度监测设施位置是否适当，记录是否及时、准确。4. 检查仓储区温湿度是否符合储存要求。2801 实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。检查平面布局图和现场，实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产分开设置。2901 对有特殊要求的仪器、仪表是否放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。1. 检查对环境有特殊要求的仪器、仪表是否放在专门的仪器室内。2.是否有防止静电、防震、防潮、避光等设施。三、设备3104 是否根据中药材、中药饮片的不同特性及炮制工艺的需要，选用能够满足工艺参数要求的设备。1. 检查文件，中药饮片生产工艺规程、岗位操作法等技术文件是否明确了炮制工艺参数等要求。2.检查现场。2.1炮制设备是否能满足不同特性的中药材和中药饮片的炮制要求。2.2炮制设备是否能满足炮制工艺要求。2.3生产记录是否与规定的炮制工艺条件一致。3201 与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器表面是否易清洗消毒、不易产生脱落物，并不与中药材、中药饮片发生化学反应，不吸附中药材、中药饮片。1.检查设备文件。1.1与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器表面材质是否与中药材、中药饮片起化学变化或吸附中药材、中药饮片。1.2设备、工具、容器内表面材质是否易清洗或消毒，不易产生脱落物。2.检查现场。2.1设备、工具、容器是否有不易清洗的死角。2.2与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器表面是否光洁、平整、不易产生脱落物。3206 设备所用的润滑剂、冷却剂是否对中药饮片或容器造成污染。1.检查设备文件。2.检查现场。2.1检查设备传动部位是否密封良好，保护装置是否齐全。2.2使用的润滑油、冷却剂是否符合要求。3207 毒性药材等有特殊要求的中药饮片生产是否符合国家有关规定，并有专用设备及生产线。1.检查文件。1.1企业是否有毒性药材（含按麻醉药品管理的药材）定点生产的上级批准文件，生产品种与规定品种是否相符。1.2毒性药材（含按麻醉药品管理的药材）的采购等是否有有关部门的批准文件。1.3企业是否有生产全过程的特殊管理文件，文件是否符合国家医疗用毒性药品管理办法及相关规定。2.检查现场。2.1是否独立设置了毒性药材生产的专用设备及生产线。2.2毒性药材与非毒性药材的生产设施是否严格分开。2.3现场的生产设施与管理是否能有效防止交叉污染。2.4生产记录是否符合要求。3301 与设备连接的主要固定管道是否标明管内物料名称、流向。1.检查设备文件。2.检查现场与设备连接的主要固定管道上是否标明内容物的名称和流向。3501 生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度是否符合生产和检验要求。1.检查计量文件。1.1检查计量器具及其精密度是否符合生产和检验要求。1.2是否有计量器具定期校验的规定。1.3是否定期检验并有计量检定证书和计量检定合格证。2.检查现场，计量器具是否有明显的合格标志，且在有效期内。3601 生产设备是否有明显的状态标志1.检查设备文件，是否有状态标志的规定。2.检查现场，生产设备是否有状态标志，状态标志的内容、样式是否符合规定，标志是否明显。3602 生产设备是否定期维修、保养，设备安装、维修、保养的操作是否影响产品的质量。1.检查文件，生产设备是否制定有维修、保养规程，并规定有定期维修、保养计划，并有相应的保证产品质量的措施。2.是否按规定执行。3701 生产、检验设备是否有使用、维修、保养记录，并由专人管理。1.检查相关文件，是否有相应记录。2.检查现场，生产、检验设备是否有使用、维修、保养记录。3.是否由专人管理。四、物 料3801 物料的购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。1.检查文件。1.1是否制定了物料管理制度。1.2是否规定了必须在经企业批准的供货商处采购。1.3是否制定了对供货商质量体系的审核程序，内容是否符合要求。1.4检查对供货商质量体系的审核记录及供货商档案是否符合要求。2.是否制定了物料接收、储存保管、发放使用等管理制度，内容是否符合要求。2.1库存中药材、中药饮片的保管是否按规定方法定期养护，防止害虫、霉菌的污染，是否有详细记录。2.2是否有有效的防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施。2.3是否有有效的通风、降温、除湿设施及温、湿度监控仪器，是否有详细记录。2.4物料是否按批发放使用，发放物料是否按物料时间顺序先进先出。3.检查现场是否按规定执行。3802 原料、辅料是否按品种、规格、批号分别存放。1.检查文件，是否制定中药材、净药材、中药饮片、中药材粉、浸膏及辅料的存放管理规定。2.检查现场。2.1中药材是否按品种、企业编制的编号/批号专库存放。2.2净药材、中药饮片、中药材粉、浸膏是否按品种、企业编制的编号/批号分开存放；辅料是否按品种、规格、批号分开存放。3901 中药材、中药饮片是否分别设库，是否按要求储存、养护。1.检查文件。1.1企业是否有对中药材、中药饮片分库、分区、分位储存、养护的文件规定。1.2规定是否，是否符合药材性能要求，是否能防止交叉污染。2.检查现场。2.1库房设施与条件是否能满足储存要求。2.2养护设施是否能确保中药材、中药饮片质量。2.3储存、养护记录是否符合要求。4401 毒性中药材（含按麻醉药材管理的中药材）等有特殊要求的药材是否按规定验收、储存、保管，是否设置专库或专柜。1.检查文件。1.1毒性中药材（含按麻醉药品管理的中药材）是否制定验收、储存、保管规定。1.2是否明确专人管理，专库或专柜保管。2.现场检查。2.1是否设专库或专柜保管毒性药材，相关设施是否符合国家有关规定。2.2需在阴凉处储存的毒性药材（包括易燃易爆药材）是否有符合要求的调温设施。2.3是否执行双人双锁管理。2.4记录（验收，保管，湿度，相对湿度监控等）、货位卡、台帐是否齐全，状态标记是否醒目。4411 毒性药材、易燃易爆等药材外包装上是否有明显的规定标志。1.检查文件。2.检查现场，外包装是否完好，是否有明显的国这规定标志（如：黑底白字“毒”）4501 物料是否按规定的使用期限储存，期满后是否按规定复验；储存期内如有特殊情况是否及时复验。1.检查文件，是否有物料的储存期限管理规定。2.是否根据物料质量稳定性考察的评价结果规定储存期限。3.复验规定是否符合要求。4.检查需 物料的复验记录及根据检验结果做出的处理决定是否符合要求。4601 中药饮片是否先用能保证其贮存和运输期间质量的包装材料和容器。1.检查文件。1.1是否有文件明确规定中药饮片的包装材料和容器的管理。1.2是否有包装材料的质量标准和检查操作规程。2.检查现场。2.1中药饮片包装材料是否符合规定。2.2包装材料是否有检测报告或合格证明。2.3包装容器是否有材质证明。2.4检查用户反映，所用的包装材料是否能保证中药饮片在贮存和运输期间的质量。4602 标签是否经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。检查文件。1.是否制定有相应的管理规定。2.标签印制前的设计是否经质量管理部门校对批准后印制。3.印制后的标签是否作曲质量管理部门的检验报告发放、使用。4.标签供应商的确定及印刷的模版的管理是否符合要求。4603 包装是否印有或者贴有标签，注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期。实施批准文号管理的中药饮片是否注明药品批准文号。1.检查文件，是否有相应的文件规定。2.检查现场。2.1中药饮片最小包装单位是否印有或贴有标签。2.2标签内容是否符合中药饮片GMP补充规定要求。2.3实施批准文号管理的中药饮片是否注明药品批准文号。4701 标签是否由专人保管、领用。1.检查文件，是否制定有相应的管理规定。2.检查现场，库房是否设专人保管，车间是否由专人领料。4702 标签是否按品种、规格专库存放，是否按照实际需要量领取。1.检查文件，是否制定有相应的管理规定。2.检查现场。2.1是否设专柜（库）按品种、规格存放标签。2.2是否根据批包装指令下达的标签批领取数量发放。4703 标签是否记数发放，由领用人核对、签名。标签使用数、残损数及剩余数之和是否与领用数相符。1.检查现场，标签是否计数发放。2.抽查标签库已发放过的标签，数量与货位卡的记录是否相同；领料单或领料记录上是否有领发人双方签字。3.检查包装生产现场及批包装记录，标签使用数、残损数及剩余数之和是否与领用数相符。4704 印有批号的残损标签或剩余标签是否由专人销毁，是否有记数，发放、使用、销毁是否有记录。1.检查文件，是否制定相应的管理规定。2.检查现场。2.1生产过程中印有批号的残损标签或生产完成后印有批号的剩余标签是否由专人销毁。2.2抽查标签销毁记录，内容是否完整，数字是否准确，是否在质量管理部门监督下由专人销毁。五、卫生4801 企业是否有防止污染的卫生措施和各项卫生管理制度，并由专人负责。1.检查是否有各项卫生管理制度，包括环境卫生、厂房卫生、工艺卫生、人员卫生等。2.检查是否有各项卫生措施，是否能防止污染和交叉污染。3.卫生管理是否由专人负责。4904 是否制定厂房、设备、容器的清洁规程，内容是否包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。1.检查是否制定厂房、设备、容器的清洁规程。2.内容是否符合要求。3项目是否具体、可操作，包括：清洁范围，清洁实施条件及程序，清洁所用设备、设施或器具，允许使用的清洁剂或消毒剂及配制方法，清洁、消毒频率与方法，清洁效果评价，清洁人，检查人等。5001 生产区是否存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物是否及时处理。1.检查文件，是否有明确规定。2.检查现场，是否符合要求。5201 从事对人体有毒、有害操作的人员是否是按规定着装防护。其专用工作服与其他操作人员的工作服是否分别洗涤、整理，并避免交叉污染。1.检查文件。1.1企业是否有工作服管理文件，文件中是否明确规定有毒、有害操作人员的防护着装要求。1.2工作服清洗规程中是否明确专用工作服应与其他工作服分别洗涤与整理。2.检查现场。2.1现场操作人员着装是否符合规定要求。2.2是否有分别洗涤、整理的设施与条件，是否能避免交叉污染。2.3检查记录，是否符合规定要求。5402 进入生产区人员是否按规定更衣、洗手。1.检查文件及厂房平面布局图。1.1企业是否有操作卫生要求文件。1.2文件中是否明确了生产操作人员必须更鞋、更衣、更帽，洗手后进入生产区。1.3产尘操作应参照洁净区管理工序的生产操作，是否明确规定了必须加戴口罩。2.检查现场。2.1进入生产区前是否有更鞋、更衣、更帽、洗手等功能间与设施。2.2现场生产操作人员工作服穿戴是否符合规定要求。5601 生产人员是否有健康档案，直接接触中药饮片的生产人员是否每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有作口者是否从事直接接触中药饮片的生产。1.检查文件，是否制定有各种不同生产、检验岗位人员的健康要求。2.是否有生产人员定期体检的规定。3.是否有病患者调离生产岗位及病愈重返岗位的规定。4.生产人员是否有健康档案。六、验 证5701 是否进行中药饮片生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。检查文件。1.是否制定中药饮片生产验证管理规定。2.是否建立企业的常设验证组织机枪，职责是否明确。3.是否制订总验证计划，内容是否包括详细的验证工作时间表，以及与计划有关的责任、所有验证项目和程序等。4.是否按总验证计划组织实施。5704 生产过程中关键工序是否进行设备验证和工艺验证。1.检查有关验证的项目文件。1.1中药饮片生产的关键工序（如浸润、干燥、蒸煮、炒煅、发酵等）是否都进行了设备验证和工艺验证。1.2设备验证安预确认、安装确认、运行确认、性能确认等阶段依次进行。1.3原有生产设备和工艺是否有同步验证或回顾性验证文件。2.检查现场。2.1现行生产技术文件中的工艺参数与内容质量标准是否经验证确认。2.2现场生产操作和记录是否符合规定要求。5801 生产一定同期后是否进行再验证。检查文件。1.是否制定中药饮片生产再验证的管理规定。2.是否按照国家法规及企业文件规定的生产验证周期进行再验证。3.是否对生产过程中已产生的变化或可能产生的变化进行再验证。5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。检查文件：1.完成验证对象全部工作后是否写出验证报告。2.验证报告是否详细汇总验证活动、验证试验证数据记录并得出结论。3.验证报告审核、批准是否按规定的程序执行，是否经验证工作负责人审批。6001 验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 1.每个验证项目的阶段验证工作完成后是否有小结与评价，是否对验证过程中的数据进行分析，并纳入验证文件归档。2.验证文件内容是否符合要求。七、文 件6401 是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。1.检查企业文件管理组织机构，企业是否明确文件的管理部门或岗位，是否在该部门的职责中体现。2.检查企业文件全过程管理制度，内容是否完整。每一环节是否有具体规定，是否包括前期准备、起草、审批、执行、监督、修订、撤销、回收、归档等。3.检查执行记录是否符合文件要求。6402 分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，是否在工作现场出现。1.检查文件。1.1 确定检查目标，并从中随机抽样，确定检查文件名称。1.2检查文件管理部门的文件发放记录，是否为最新版本的文件。1.3检查文件是否为批准的现行文本。1.4检查该文本的前版本的撤销通知及回收记录，是否全数回收。并检查留档备查记录及文件。2.现场检查。2.1文件执行部门提供的正确的文本，是否与文件管理部门的一致。2.2是否按文件规定填写执行记录。记录是否有操作人和复核人签名。2.3现场是否有已撤销和过时的文件。6501 文件的制定是否符合规定。1.检查各类文件制定是否符合要求。2.文件的标题是否针对文件内容提出，能清楚地文件的性质。3.各类文件是否有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。4.文件使用的语言是否确切、易懂。5.检查记录，填写数据时是否有足够的空格。6.文件制定、审查和批准的责任是否明确，并有责任人签名。7.文件涉及的相关部门 连接点是否明确，职责、任务是否分清。八、生产管理6601 是否有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按有关规定程序执行。1、检查企业中药饮片生产是否有工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。1.1数量是否满足企业生产品种要求。1.2现场执行的是否是经批准的现行文件。2.检查企业是否有变更控制文件。2.1以批生产记录与岗位操作法为对照，检查在执行中是否任意更改。如更改时，是否执行企业规定的“变更控制程序”。2.2检查有无变更申请；变更是否经文件主管部门批准，是否有正式批准文件；涉及相关文件的有关内容是否同时变更。6602 生产工艺规程内容是否包括名称、规格、炮制工艺的操作要求和技术参数，物料、中间产品、成品的质量标准及贮存注意事项，物料平稳的计算方法，包装规格等要求。1.生产工艺规程内容是否符合中药饮片GMP补充规定要求。2.工艺规程内容是否完整，是否包括净制、切制、炮制、包装等饮片生产全过程。3.工艺规程中的工艺条件、物料平稳的收率指标与限度范围、贮存、内控标准参数是否经验证确定。6603 中药饮片是否按照国家药品标准炮制。国家药品标准没有规定的，是否按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。检查企业中药饮片生产工艺规程和中药饮片质量标准，是否按照国家药品标准或省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门或原卫生行政管理部门发布的炮制规范编制。6701 产品是否进行物料平衡检查。物料平衡计算结果超出规定范围时，是否进行调查，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，再按正常产品处理。1.是否有“物料平衡管理规程”。物料平衡全过程管理是否符合企业物流程序规定。2.工艺规程、岗位操作法或岗位SOP文件中，是否规定了各产品在关键工序的收率要求，是否有相应的计算公式及单位换算说明等。3.物料平衡中，其规定的是否符合要求。4.物料平衡的指标值与限度范围是否经工艺验证后确定，同时检查相关工艺验证文件，内容是否吻合。5.检查物料平衡超差时的处理程序，超差原因是否清楚，解释是否合理。是否经质量管理部门确认无潜在质量事故，产品经全项检查，符合内控标准要求后，方可按正常产品处理。6.处理过程的有关资料，如超差原因分析、数据核算结果、产品检验报告书、质量管理部门审批结论等是否全部纳入批生产记录。所有记录文件是否有复核人、责任人签名。7.同时检查质量管理部门对批产品的监督、检查记录，批检验记录，与批生产记录是否吻合。6801 是否按工艺规程编写标准操作程序和批生产记录。批生产记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人、复核人签字。1.检查文件。1.1企业是否按工艺规程要求编制岗位标准操作规程和揩生产记录。1.2标准操作规程是否具有较好的可操作性，批生产记录的设计是否能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动。1.3企业是否建立了“批生产记录一过程管理规程”，内容是否完整。2.检查现场。2.1从管理部门检查企业批生产指令下达记录与批生产记录归档保管记录，核对是否一致。所有生产产品是否都建立了揩生产记录。2.2从生产岗位检查，批生产记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。6802 批生产记录是否保持整洁，不得撕毁和任意涂改。批生产记录填写错误时，是否按规定更改。批生产记录是否按批号归档，是否保存三年。1.检查6801条同时检查批生产记录是否保持整洁，是否有撕毁和任意涂改现象。2.填写错误需更改时，是否按规定要求更改，在更改处是否有签名，原