缬沙坦 Microsoft Wor.doc

1 药理学特点血管紧张素(Ang)受体有4型：AT1AT4。AT1属G蛋白受体超家族，由357个氨基酸组成，主要存在于血管、心脏及肾小球附近组织中，其主要功能是介导血管平滑肌的收缩，促进醛固酮分泌，肾小管对水及钠的重吸收，刺激成纤维细胞及肌细胞的生长引致细胞增殖肥大等。AT2属非G蛋白偶联受体，其氨基酸序列有34%与AT1同源，主要分布在脑、肾和肾上腺髓质，可能与血管扩张、抗增殖作用和凋亡有关，此外也可能参与胚胎组织发育、分化、肾小管重吸收、组织修复以及脑血流调节。Ang的生理效应，几乎都是由AT1介导的，AT1与AT2是维持机体多种功能、相互制约的矛盾统一体。缬沙坦是一种特异的AT1受体竞争性拮抗剂，具有剂量依赖性，受体亲和力大约是氯沙坦的80100倍，其通过与AT1跨膜区氨基酸作用，阻止Ang与AT1受体结合，阻断Ang诱导的生物学效应。口服缬沙坦胶囊2 h后其血药浓度达峰值，半衰期为7 h，持续口服，没有蓄积效应，主要以原形排出，尿液排泄30%，其余由胆汁排出。药动学吸收缬沙坦口服吸收很快，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%（237），在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。 进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48%，血药浓度峰值（Cmax）减少59%。无论是否进餐时服用，8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax减少对临床疗效无明显影响，代文可以进餐时或空腹服用。 分布缬沙坦绝大部分（94-97%）与血清蛋白结合（主要是白蛋白），1周内达稳态。稳态颁容积约为17升，与肝血流量（30升/小时）相比，血浆清除速度相对较慢（大约2升/小时）。 清除缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（相半衰期65岁）缬沙坦全身组织浓度稍增高，但无临床意义。 肾功能不全患者由于缬沙坦仅有30%从肾排泄，肾功能与缬沙坦组织浓度间无明确相关性。因此，肾功能不全患者不必调整剂量（对严重肾衰、见禁忌）。尚未见关于透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血清蛋白高度结合，不大可能经透析清除。 肝功能不全患者大约70%的缬沙坦以原型经胆汁排泄，缬沙坦不经生物转化，因此，缬沙坦全身组织浓度与肝功能不全无关。对非胆管源性，无淤胆的肝功能不全患者，不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者，缬沙坦的AUC增加约1倍（见注意事项）。动力学不受年龄的影响。ACEI主要作用于RAS（肾素血管紧张素系统），通过抑制RAS中的血管紧张素转换酶（ACE）而减少血管紧张素II（Ang II）的生成，从而发挥控制血压，保护靶器官的作用。RAS广泛存在于人体内，其中约15%存在于血液循环中，85%存在于组织中，如：血管壁、心脏、中枢、肾脏等。高血压时，RAS过度激活，血液循环中过多的血管紧张素II（AngII）直接引起血管收缩，血管壁增厚使血压升高；组织中过多的血管紧张素II（AngII）更是会对组织器官产生长期的损伤，它会导致器官发生结构的改变，即：重塑。如不予及时纠正，长期损害积累，器官将失去原有的功能，危及生命。ACEI不仅抑制血液循环中的ACE，而且抑制组织中的ACE，从而使Ang不能转化为Ang，也就阻断了病理状态下Ang过度产生后对心血管系统的不利作用。同时ACEI还可以促进具有扩血管作用的前列腺素和一氧化氮（有血管保护作用）的产生，最终使血压降低以及由Ang引起的心脑肾等靶器官损害得到抑制和逆转。ACEI类的代表药物贝那普利（洛汀新），专家推荐贝那普利（洛汀新）可据病情10-20mg，每日一次，若降血压效果不好，可合用小剂量氢氯噻嗪6.25-12.5mg, 每日一次。ARB（血管紧张素受体拮抗剂）是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素（Ang）和血管紧张素受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素受体分为AT1、AT2两种，Ang主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB（血管紧张素受体拮抗剂），ARB就是与Ang竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。ARB类的代表药物缬沙坦（代文），专家推荐“代文”（缬沙坦）可据病情80-160 mg, 每日服用一次。吸收缬沙坦口服后吸收迅速其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23(237)在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中血浆浓度相似。进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48血药浓度峰值(Cmax)减少59。无论是否进餐时服用8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax减少对临床疗效无明显影响，本品可以进餐时或空腹服用。分布缬沙坦绝大部分(9497)与血清蛋白(主要是白蛋白)结合，1周内达稳态。稳态分布容积约为17升，与肝血流量(30升小时)相比，血浆清除速度相对较慢(大约2升小时)。清除缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(相半衰期65岁)缬沙坦全身组织浓度稍增高，但无临床意义。肾功能不全患者由于缬沙坦仅有30从肾排泄，肾功能与缬沙坦组织浓度间无明确相关性。因此肾功能不全患者琳必调整剂量(对严重肾衰，见禁忌)。尚未见关于透析患者的研究但鉴于缬沙坦与血清蛋白高度结合，不大可能经透析清除。肝功能不全患者大约70的缬沙坦以原型经胆汁排泄缬沙坦不经生物转化因此缬沙坦全身组织浓度与肝功作用机制肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II,是由血管紧张素l在血管紧张素转化酶(ACE作用下形成的。血管紧张素II与各种组织细胞膜上的特异受体结合。它有多种生理效应包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素II是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素AT)II受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体亚型，产生所有已知的效应。AT2受体亚型与心血管效应无关。缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂一缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P物质的潴留所以不会引起咳嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实缬沙坦组干咳的发生率(26)显著低于ACE抑制剂组(79)(P0.05)。在 一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有195，190，685患者出现咳嗽(P005)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。药效缬沙坦降低升高的血压同时不影响心率。对大多数患者单剂El服2小时内产生降压效果4-6小时达作用高峰降压效果维持至服药后24小时以上。治疗2-4周后达最大降压疗效并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步显著增强降压效果。突然终止缬湖坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平能不全无关。对非胆管源性、无淤吸收缬沙坦口服吸收很快，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%（237），在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48%，血药浓度峰值（Cmax）减少59%。无论是否进餐时服用，8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax减少对临床疗效无明显影响，代文可以进餐时或空腹服用。分布缬沙坦绝大部分（94-97%）与血清蛋白结合（主要是白蛋白），1周内达稳态。稳态颁容积约为17升，与肝血流量（30升/小时）相比，血浆清除速度相对较慢（大约2升/小时）。清除缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（相半衰期65岁）缬沙坦全身组织浓度稍增高，但无临床意义。肾功能不全患者由于缬沙坦仅有30%从肾排泄，肾功能与缬沙坦组织浓度间无明确相关性。因此，肾功能不全患者不必调整剂量（对严重肾衰、见禁忌）。尚未见关于透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血清蛋白高度结合，不大可能经透析清除。肝功能不全患者大约70%的缬沙坦以原型经胆汁排泄，缬沙坦不经生物转化，因此，缬沙坦全身组织浓度与肝功能不全无关。对非胆管源性，无淤胆的肝功能不全患者，不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者，缬沙坦的AUC增加约1倍（见注意事项）。胆的肝功能 临床评价】据第十二届美国高血压学术大会报道，英国伯明翰阿拉巴马大学心血管科医学教授Suzame Oparil 采用随机双盲比较了代文和洛沙坦(losartan，DuP753)治疗原发性高血压的疗效和安全性。来自美国、意大利和斯堪的那维亚1369例高血压病人试服有效剂量80 mg，qd， 洛沙坦 50 mg，qd，4周后