血管紧张素受体拮抗剂临床应用.doc

血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用 青岛大学医学院附属心血管病医院（青岛 266071）吕晓冰,曹广智 血管紧张素II受体拮抗剂（ARB ）,是继血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）之后的对高血压、动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病等具有良好作用的新一类作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要药物。与ACEI比较，它作用于RAS的末端受体水平，更充分、更直接、更具选择性地阻断ARS，且不具有干咳、血管神经性水肿等副作用。随着循证医学证据的不断更新，ARB的临床应用日趋广泛。1、 ARB类药物的药代动力学特点临床常用的ARB有氯沙坦（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan）、坎地沙坦（Candessartan）、依普沙坦（Eprosartan）等， 其药代动力学特点见表1。表1.ARB类药物的药代动力学特点特点氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦坎地沙坦依普沙坦需转化为活性代谢产物是否否否是否生物利用度（%）302560-8040-601513终末半衰期（h）6-96-911-15-245-95-9食物影响CMAXAUCCMAX, AUC无CMAX无CMAX, AUC蛋白结合率（%）99.894-9790-9299.59998经胆汁清除（%）657980984090经肾脏清除（%）35212026010用药剂量及方案（mg/d）50-10080-160150-30040-804-16600-12001 ARB的基础特征几乎所有 AngII 的生理作用均是通过细胞表面膜受体介导完成的。目前已知的AngII 受体亚型有 AT1 、AT2 、AT3、AT4 4 种，后两种的研究较少。AT1 受体主要分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺皮质，其主要生理效应是介导血管和心肌收缩 、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等。AT2 主要分布于人胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官，其生理效应与 AT1 相反，有调节细胞凋亡 、血管扩张、生长抑制作用。目前认为 AngII 的生理作用均是由 AT1 受体介导的，因为细胞膜表面的 AT1 结合位点显著多于 AT2 ，约 4 ： 1 。RAS包括循环 RAS 即经典途径和局部 RAS ，局部RAS属于自分泌和旁分泌系统，包括局部转换酶的存在 糜酶通路。ARB 通过阻止 AngII 与 AT1 受体结合，从而在受体水平阻断 AngII 的生理效应。消除了 JG 细胞合成释放肾素的反馈抑制作用，使 AngII 和肾素合成增加， 与 AT2 受体结合增多，AT2受体介导的生理效应增加，同时避免了如 ACEI 抑制缓激肽和 P 物质的降解导致的非剂量相关性干咳和血管神经性水肿。现有的 ATII 受体拮抗剂均系选择性 AT1 受体拮抗剂 (ARB),其 AT1: AT2的作用比值在 1000 倍以上。 ARB 可分为三类： (1) 二苯四咪唑类：以氯沙坦(Losartan，络沙坦，商品名科素亚， 杭州默沙东制药有限公司生产 ) 为代表，还有伊贝沙坦（Irbesartan，厄贝沙坦，商品名安博维，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产）、坎地沙坦（Candessartan） 等； (2) 非二苯四咪唑类：以 Arbesartan 为代表，还有 B1AR-2771 等； (3) 非杂环类：以缬沙坦 (Valsartan，商品名代文， 北京诺华制药有限公司生产)为代表 。目前国内应用较多的是氯沙坦、缬沙坦，其次是伊贝沙坦和替米沙坦（Telmisartan，商品名美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司）。2 抗高血压作用研究表明，氯沙坦 50100mg/d 、缬沙坦 80160mg/d、伊贝沙坦75-225mg/d、替米沙坦40-80mg/d 对1、2级原发性高血压（EH）的降压幅度等同于受体阻断剂、氢氯噻嗪、钙拮抗剂如控释硝苯地平及氨氯地平、ACEI 如依那普利。Goldberg等1、Weber等2研究认为，长期使用氯沙坦具有缓慢的降压作用，更适合老年人EH血压波动较大的病人。1、2级EH患者的血压昼夜曲线与正常人类似，有节律性的变化，呈双峰一谷的杓型，其节律的维持与体力、脑力活动、交感神经平衡、压力感受器敏感性及血管活性物质如内皮素、AngII等因素有关。昼夜节律消失易导致脑卒中、左心室肥厚等靶器官损害3 。氯沙坦可维持正常的血压昼夜节律4 。交感神经系统激活是EH的一个特殊特征，其在心血管结构变化中起到重要作用。ARB可抑制AngII的促去甲肾上腺素释放作用，而降低交感活性，改善交感神经系统和血管内皮功能，使血压平稳下降5 。单江等6研究证实，伊贝沙坦75150mg/d对1、2级EH有较好的降压疗效，降低收缩压和舒张压谷/峰比值大于50%，每日一次即能达到24h平稳降压的作用。替米沙坦40-80mg/d能有效的降低EH患者血压，与治疗前相比，收缩压和舒张压分别降低了18.4mmHg和14.6mmHg。在服药2周时即能显著降低血压，在4周左右能达到持续、稳定的降压效果，这与该药竞争性的与AT1结合达到降压作用的机制有关。总之， ARB在降压的同时可维持正常的血压昼夜节律及改善交感神经功能，更能有效控制血压，减少靶器官损害。3 肾脏保护作用 肾损害是EH常见的并发症之一，EH早期即可发生肾血管收缩，它是肾血管损害的前提和促进者，长期服用降压药物，通过降低肾血管阻力可起到肾保护作用。1998年国际高血压治疗协作组织的研究表明，血压控制在139/83mmHg能有效防止高血压导致的器官损害。动物实验显示，ARB对血流动力学的影响与 ACEI 相似7 。Toto 等8 评价氯沙坦对不同程度肾功能不全的 EH 患者的降压疗效的安全性，其肌酐清除率、肾小球滤起率（GFR）、肾血流量（RPF） 均维持稳定。蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一，减少蛋白尿对延缓肾脏病变的发展有益。Steen9 等比较氯沙坦和依那普利对糖尿病肾病的作用，在减轻蛋白尿的作用方面效果相同。季洪赞等10在氯沙坦对老年EH患者尿白蛋白排泄量（ UAER ）与内生肌酐清除率（ Cr- C ）的影响研究中发现，氯沙坦口服后具有较长的半衰期和恒定的血药浓度，通过拮抗AngII受体扩张出入球小动脉，使肾小球血流量保持相对恒定，有效松弛系膜细胞，改善肾小球基底膜通透性，从而使GFR、肾小管重吸收功能增加，使UAER减少以及Cr-C提高1,11。系膜细胞是肾小球形态和功能的重要组成部分。在病理情况下，肾小球系膜细胞的异常增殖可以导致细胞外基质合成增加，形成肾小球硬化。动物实验证实，ARB及ACEI对改善肾小球的硬化的作用相似，并且发现ARB有可能具有独特的改善肾间质纤维化，延缓肾小球硬化进展的作用。文晖等12研究表明，缬沙坦可下调转化生长因子-表达，减少糖蛋白、胶原等细胞外基质蛋白的表达和沉积，延缓肾脏肥大过程。4 对心血管肥厚的作用RAS是涉及内环境稳定，调控机体血压，影响EH病理生理学改变的重要心血管调节系统13。其中AngII能强效地收缩血管，增加心肌收缩力，刺激醛固酮和加压素分泌，促进心脏和血管生长。当AngII水平升高时，它与存在于血管、心脏、脑等组织上的AngII受体亚型AT1结合，一方面，它促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压增高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心室肥厚。因此AngII有促生长因子作用，能使心血管细胞增生，组织重塑，导致靶器官功能障碍。虽然ARB使血浆和组织中AngII水平升高，但ARB选择性阻滞了AngII与AT1受体的结合，故可阻断这一病理生理过程，抑制心血管细胞增生防止血管和心室肥厚。Chan等14研究表明，氯沙坦对老年EH患者有良好的疗效，能有效的逆转左心室肥厚。杨霆等15观察到ARB对EH大鼠（SHR）的心脏重量和心肌细胞横径与心肌湿重和体重比值均有明显下降。刘成伟等16观察发现，替米沙坦不仅能有效降低血压，同时还能显著降低EH左室肥厚（LVH）患者的舒张期室间隔厚度、舒张期左室后壁厚度和左室重量指数，且与治疗前相比A/E比值明显下降，说明该药能逆转LVH，并能改善患者的左室舒张功能。EH病人在早期即潜在舒张功能异常，此阶段心脏尚无形态学改变，只要减轻后负荷，减低室壁张力，心脏舒张功能将获得改善。脉冲多普勒测定二尖瓣口血流速度是非创伤性评价左室舒张功能的良好指标17。张天成等18的观察发现，EH患者小剂量比索洛尔合并氯沙坦治疗6个月后左室舒张早期流速峰值（PE）和舒张早期流速积分明显增高，舒张晚期流速峰值（PA）明显降低，PA/PE显著下降，表明小剂量比索洛尔合并氯沙坦治疗可明显改善左室舒张功能。5 对血管重构和内皮功能的影响 动物试验发现，ARB可逆转动脉的内皮功能障碍、改善冠脉血流并防止粥样硬化板块形成。临床研究发现，氯沙坦与雷米普利一样可改善非胰岛素依赖性糖尿病以及高血压患者的内皮功能。AngII与AT1受体结合后，引起血管收缩。此结合被ARB阻断后，AngII与AT2受体结合，引起内皮细胞释放一氧化氮（NO），而NO的释放可抗粥样硬化；此外，AngII与AT2受体的结合还可刺激超氧化离子产生而起保护作用。AngII与炎症有重要的联系，它与AT1受体结合后，依赖于NADPH氧化酶产生O2-，刺激平滑肌细胞、巨噬细胞合成IL-6，引起动脉内的粥样斑块的炎症，使斑块破裂。此外，AngII还增加脂质的氧化，使纤维帽的压力增加，使斑块易于破裂。ARB阻断AngII与AT1的结合，使AngII介导的炎症消失，有利于斑块的稳定。ARB预防动脉硬化的形成和进展优于ACEI，可能将被ONTARGET（Ongoning Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial）研究所证实。6 对内源性纤溶活性和凝血系统的影响血管内皮细胞能分泌多种活性物质，如分泌组织性纤溶酶原激活因子（t-PA）和纤溶酶原激活抑制因子（PAI-1）等。内源性纤溶系统活性主要反映循环中的t-PA和PAI-1水平19。t-PA和PAI-1主要来源于血管内皮细胞，PAI-1的另一个主要来源是血小板，但仅占活性的3%5%20。受损的血管内皮细胞可释放PAI-121。高血压是损害动脉内皮功能的重要因素之一。Jansson等22报道未经治疗的EH患者血浆PAI-1活性增高，而t-PA活性降低。Kim等23报道t-PA和PAI-1的血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压的升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。说明EH患者存在内源性纤溶活性的降低，增加了血栓形成的危险性。王敬民等24的观察发现，应用缬沙坦治疗EH 8 周后使t-PA活性明显升高，PAI-1活性明显降低，改善了内源性纤溶活性。其机制除了直接与降低血压有关外，更直接的效应来自从受体水平上阻断了AngII的心血管效应。纤维蛋白原 (FIB)是止血、血栓领域中被最先了解的一个蛋白,其血浆含量水平与血拴,尤其是动脉血栓形成高度相关。早期雄性SHR血浆FIB显著增高，这是因为SHR血管内皮存在着慢性隐性弥散性血管内凝血（DIC），FIB代偿性增高所致，血小板在血管内皮损伤处粘附、聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。血栓后被增生的内皮细胞所覆盖而进入血管壁，血栓中的血小板和白细胞崩解而释放出脂质，逐渐形成粥样斑块，这是动脉粥样硬化（AS）和血栓形成的关键环节25。粥样斑块破裂或糜烂可引起出血和/血栓拴塞26。应用伊贝沙坦后3个月，FIB显著降低，2-纤溶酶抑制物活性显著提高，能逆转SHR慢性隐性DIC所致的血栓前状态和AS，改善其已受损的凝血和纤溶系统，从而降低出血性和/或血栓拴塞性并发症的危险性27。总之，ARB在降压的同时有改善内源性纤溶活性和凝血系统的作用。 7 对心力衰竭的作用组织局部的RAS在心力衰竭的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的RAS激活，血浆中AngII水平增高；当心肌处于相对稳定状态时，循环中的RAS活性降低，但心肌组织的RAS仍处于持续激活状态；心力衰竭时，心肌血管紧张素转换酶（ACE）活性增加，血管紧张素原mRNA水平上升，AngII受体密度增加。研究证实，AngII引起培养心肌细胞合成纤维细胞DNA和蛋白质合成。因而，组织局部的RAS在心肌重塑中起关键作用。AngII对心脏重塑及心肌基因的改变与AT1表达水平高度相关，阻断AngII的病理生理作用被认为是治疗充血性心力衰竭（CHF）的一项重要突破28,29。然而，心脏内近20%的AngII通过转换酶途径，约80%是通过胃促胰酶、肽链内切酶等非转换酶系产生，故ACEI不能完全阻断AngII的生物学作用，引起醛固酮逃逸30。ARB可阻断经ACE和非ACE途径产生的AngII和AT1受体结合，与ACEI比较可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端，抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达，不引起明显醛固酮逃逸。应用AR1Ra后血清AngII水平上升与AT2结合相对加强，可发挥有利的效应。吴向明31研究证实应用缬沙坦18周后心力衰竭症状明显缓解，左室射血分数、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积明显改善，6min步行距离明显延长，显著减少CHF患者住院率，提高生活质量，是治疗CHF的又一新途径。8 对高血压患者胰岛素抵抗的影响 胰岛素抵抗是冠心病、EH的独立危险因子，是构成心脑血管病的重要危险因素32，高胰岛素血症是导致动脉硬化及高血压等心血管并发症的重要因子33。李东宝等34 在EH病人的研究发现，缬沙坦治疗后胰岛素水平下降，胰岛素敏感指数升高，外周胰岛素敏感性提高，其机制可能是扩张微血管和使新血管床开放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加，胰岛素水平降低。因此，对糖尿病伴高血压患者，ARB有良好的适应证。 综上所述，ARB在有效平稳降压、保护靶器官、治疗心力衰竭、逆转心肌肥厚等诸多方面等同于或优于ACEI。其副作用主要为轻微头痛、头晕约4% ；干咳约3% ，较ACEI显著减少；头痛及水肿较钙拮抗剂显著减少；偶有高血钾。其药理效应的优势以及较少的副作用充分展现了该药的广泛前景，对生活质量、生存和预后影响的大规模临床试验正在进行。随着对AR1Ra研究的不断深入，新的ARB的不断涌现，药物价格的不断下降，临床应用的日渐广泛，可以预期ARB有逐渐替代ACEI的趋势。9 参考文献1 Goldberg MR，DE Mey C，Wroblewski JM, et al.Differential effects of oral losartan and enalapril on local venous and systemic pressor responses to angiotenain I and Iiin healthy men. 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