郭勤东华理工大学天然产物化学研究的挑战和机遇.doc

郭勤东华理工大学 天然产物化学研究的挑战和机遇天然产物化学研究的挑战和机遇摘要本文论述了目前我国天然产物化学研究中所存在的问题以及面临的挑战和机遇, 同时就如何促进我国天然产物的新结构、新功能及其合成化学等方面的原始性创新研究和相应的对策进行了评述。关键词天然产物化学有机合成生物功能性天然产物化学是以天然资源为研究对象, 探讨其化学组成、合成和作用的一门基础研究和应用基础研究科学, 是从分子水平上研究基因、蛋白的功能, 探索生命奥秘和认识生命活动规律的重要途径之一1 。天然产物化学的研究推动着有机化学、合成化学、分析化学、结构化学、植物化学等基础学科的进步。通过对活性天然产物的合成研究, 人们创造了许多新的有机合成方法和路线, 从而极大地推动了现代医药、材料等产业的发展, 对国民经济的健康持续发展具有重要的意义。一、我国天然产物化学研究及其与国际水平的差距有机化学发展到今天的辉煌, 与天然产物全合成的推动作用密切相关。天然产物为有机合成化学提供了超越人类想象力的绝妙模板。自然界层出不穷的新结构天然产物为有机化学家提供了无穷的研究思维空间, 为有机化学的各分支学科的发展提供了最直接的推动力2 。应该说, 天然产物全合成的水平体现了一个国家有机化学的综合研究实力。过去几十年来, 我国在天然产物化学研究中已经取得了一些令人注目的成绩, 亦形成了一批具有一定研究实力的研究队伍, 在对天然产物的提取、分离鉴定、合成等方面都达到了较高的水平。一些研究成果已得到较好的应用, 为人类健康做出了贡献, 如抗疟药物青蒿素3 、抗老年痴呆症药物石杉碱甲4 等, 在国际上赢得了较高的学术声誉。但是, 目前我国在天然产物化学的基础研究和应用基础研究方面与国际研究水平59 相比, 特别是在学科高速发展和相互交叉更为广泛和深入的今天, 还有较大的差距。具体表现在以下几个方面。、11 天然产物化学研究缺乏深度和广度。天然产物化学的研究多数停留在提取分离、结构鉴定阶段,未能展开结构修饰、构效关系及与生命大分子的作用机理等方面的深入研究。研究对象多数局限于陆生植物, 而对发现新颖结构、高活性和新作用机制化合物几率高的生物资源如海洋生物、植物, 真菌、微生物、有毒生物和濒危生物以及其它天然产物资源(如昆虫、两栖及爬行动物) 涉及较少。21 天然产物化学研究离健康与人口领域国家战略目标的实现尚有相当大的距离。进入W TO 之后, 我国医药行业面临着前所未有的严峻挑战, 开发具有我国独立自主的知识产权的新药是当务之急。从天然产物中寻找新药先导物, 进而开成为药物,是创新药物研制的突破口。而目前过分重视新成分、新结构, 不太重视天然产物的生物活性及其应用; 过分重视发表论文, 不太重视知识产权的保护的研究状况, 将严重阻碍结构新颖、生物活性显著、有可能开发成为具有自主知识产权新药的天然产物的发现。31 由于天然产物全合成的工作难度高、工作周期长和投资强度大等原因, 国内对于天然产物合成研究正日渐式微, 对于结构复杂的天然产物的分离与全合成更少有问津, 这与国际上的发展趋势不相符合, 严重制约了我国医药及其他涉及有机合成技术领域的发展。41 天然产物化学研究中多学科的交叉和配合没有得到应有的重视。天然产物研究的相关学科(分类、化学、生物、药理和资源等) 缺乏相互沟通和协调。51 天然产物化学的研究方法学没有重大突破,新技术的应用滞后, 研究思路不够开阔。天然产物化学成分的研究速度较慢, 效率较低。针对上述存在的这些问题, 国家自然科学基金委化学部于2002 年5 月15- 16 日在北京召开了天然产物化学创新研究研讨会。与会专家代表共50 余人, 分别来自全国各主要从事天然产物化学研究的科研院所及高等院校。研讨会就在进入21 世纪, 我国加入W TO 的新形势下, 我国的天然产物化学研究如何更好地促进学科自身的进一步发展, 如何提高我国天然产物化学基础和应用等方面的研究水平, 以及如何为今后我国民族医药工业的健康发展奠定基础, 促进健康与人口领域国家目标的实现等问题展开了认真的讨论。并提出如下的一些对策和建议。二、天然产物新结构和新功能的原始创新研究11 围绕国家战略目标和需求, 强调源头创新,加强各学科间的协调配合, 集中和整合有效资源, 鼓励应用各种生物活性筛选技术(如高通量生物活性筛选、定向筛选和随机筛选相结合) , 发现结构新颖化合物和活性成分, 加速药物先导化合物的发现。21 积极地开展各种快速分离技术、在线快速结构鉴定等技术, 结合各种生物活性筛选模型和技术,建立高效、快速、微量天然产物分离、鉴定、活性追踪和评价的集成研究方法。31 积极开展海洋生物、真菌、微生物、有毒生物和濒危生物等发现新颖结构、高活性和新作用机制几率高的以及国内涉及较少的天然产物资源(如昆虫、两栖及爬行动物) 的化学成分研究。41 开展具有重要药用活性的天然产物在生物体系中的动态研究, 如血清化学和化学生态学等。51 建立与高通量筛选相配套的天然产物库(包括化合物、组分、提取物等) , 同时建立相应的数据库(包括结构信息、活性信息和资源信息等)。三、天然产物新结构和新功能的化学合成研究11 鼓励对具有重要生理活性和复杂结构的天然产物进行化学全合成研究, 为进一步对其活性和功能研究奠定基础, 并从中发展新的有机合成方法学。21 积极地开展对有一定合成基础的具有重要生物活性天然产物开展分子结构多样性的“类天然产物”研究。利用有机合成手段进行分子结构多样性“类天然产物”的研究, 对于有效地利用自然界赋予人类的天然产物多样性骨架这一重要物质财富, 克服天然产物作为化学物质在活性、毒性和选择性等方面可能具有的弱点有着很重要的研究意义。31 深入开展以天然产物为探针的作用机理研究是天然产物研究的又一个重要方面。由于许多活性天然产物都不同程度地与生命体的单元细胞内的大分子发生着作用, 如何研究它们的生理行为必须通过化学修饰手段才能说明分子层面的问题。要适度开展具有重要生理作用天然产物的仿生合成研究, 探索人类对自然界中各种生命现象的认识。推动和支持这样的课题, 将有助于使我国的天然产物合成化学和化学生物学的研究走向国际舞台的前沿。41 选择性地开展具有重要生物活性天然化合物的结构修饰和构效关系研究, 获得全面的构效信息, 为把有前景的天然活性物质发展成药物奠定基础。鼓励利用现代生物学技术对具有重要生理活性的天然产物进行生物合成的研究。同时利用化学、微生物转化等手段改造丰产天然产物, 发挥我国特有的生物和植物资源优势, 进行资源导向的生理活性天然产物的合成研究。这些研究工作的开展也将有助于从活性天然产物结构信息出发设计合成天然产物的“类天然化合物库”。51 鉴于我国是个天然资源大国, 并且在中草药等领域的研究具有悠久的历史, 如何将我国的天然产物分离鉴定、化学合成(包括方法学研究) 以及生理活性研究紧密地结合起来, 是一个亟待解决的问题(包括新的项目组织和协作模式)。综上所述, 我们应该重视天然产物化学研究中各个研究阶段工作的开展, 同时也必须有重点地选择各个研究阶段的关键科学问题进行研究。要充分利用现代科学技术手段和多学科交叉的方法, 将研究的触角深入到天然产物的原始出