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文档简介
地塞米松的化学制备地塞米松(dexamethasone),异名:德沙美松;氟甲强的松龙;氟甲去氢氢化可的松;氟美松;甲氟烯索 ,地塞米松,Acidocont, Deronil, Dexacortal, dexametona, Flumeprednisolon等。又叫德沙美松、氟甲强的松龙是抗炎、抗过敏药物。主要作为危重疾病的急救用药和各类炎症的治疗。肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用,主要用于治疗严重细菌感染和严重过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等。 1958年,Arth与Oliveto等分别合成了地塞米松,1960年Merck & Co.生产地塞米松磷酸钠,至今,上市的地塞米松衍生物已达12种以上。 地塞米松的化学结构为泼尼松龙的B环9位引入氟原子,D环16位引入甲基;9氟及16甲基均使其抗炎活性显著增强,而16甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。地塞米松与泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5,生物半衰期为36-54小时,列为长效糖皮质激素。 地塞米松与其他糖皮质激素一样,具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用,故广泛应用于各科治疗多种疾病,如自身免疫性疾病,过敏,炎症,哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品,近十几年来,临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症,使地塞米松临床用药量逐年增加,至今我国已成为世界上最大的地塞米松市场。地塞米松的化学结构为泼尼松龙的B环9位引入氟原子,D环16位引入甲基;9氟及16甲基均使其抗炎活性显著增强,而16甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。地塞米松与泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5,生物半衰期为36-54小时,列为长效糖皮质激素。 地塞米松与其他糖皮质激素一样,具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用,故广泛应用于各科治疗多种疾病,如自身免疫性疾病,过敏,炎症,哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品,近十几年来,临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症,使地塞米松临床用药量逐年增加,至今我国已成为世界上最大的地塞米松市场。地塞米松与氯化钙、磺胺嘧啶钠、盐酸四环素、盐酸土霉素、苯海拉明、氯丙嗪、异丙嗪、酚磺乙胺、盐酸普鲁卡因、氢溴酸莨菪碱等配伍易出现混浊或沉淀使药物失效;与水杨酸钠类药物合用可增加其毒性。【临床应用】 :本药作用特点与泼尼松龙相似,还可用于预防新生儿呼吸窘迫综合征、降低颅内高压、诊断库欣综合征(包括病因鉴别诊断)等。【药理】 :1药效学 本药为人工合成的长效糖皮质激素,其抗炎、抗过敏作用比泼尼松更为显著。本药每0.75mg的抗炎活性相当于氢化可的松20mg。其水钠潴留作用和促进排钾作用很轻微,在糖皮质激素外用制剂中,本药与氢化可的松同属低效类。余参见氢化可的松的相关内容。2.药动学 本药易自消化道吸收,也可经皮吸收。地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松肌内注射后,分别于1小时和8小时后达血药浓度峰值。本药血浆蛋白结合率低于其它糖皮质激素类药物(约为77%),易于透过胎盘,且几乎未被灭活。本药生物半衰期约190分钟,组织半衰期约为3日,65%以上的药物在24小时内随尿液排出,主要为非活性代谢产物。HPLC法测定醋酸地塞米松片的含量目的:建立HPLC法测定醋酸地塞米松片的含量。方法:采用Diamond C18色谱柱(5m,4.6150mm),柱温为室温,流动相:甲醇-水(70:30),流速为1ml/min ,检测波长:240nm,以峰面积计算。结果:线性范围424g/ml。平均加样回收率为(103.23.2)%(n15)。结论 本法简便、快捷、灵敏,可作为醋酸地塞米松片质量控制的有效方法。 醋酸地塞米松为肾上腺皮质激素类药,中国药典2000年版醋酸地塞米松片的含量测定方法为紫外分光光度法,此法专属性不强,选择性较差,其结果可能受到片剂中其它辅料或添加剂的影响。本文采用HPLC法测定其含量,现报道如下。 1 仪器与试药 Waters高效液相色谱仪(515泵;996光电二极管矩阵检测器);岛津UV-1601PC紫外分光光度计;醋酸地塞米松对照品(浙江仙琚制药股份有限公司提供,含量为99.30,批号031008);市售醋酸地塞米松片(规格:0.75mg/片);甲醇(色谱纯,默克公司),水为二次重蒸水。 2 方法与结果 2.1 色谱条件 色谱柱:Diamond C18(5m,4.6150mm),流动相:甲醇-水(70:30),流速:1ml/min,柱温:室温,检测波长:240nm,进样量:20l。在该色谱条件下,醋酸地塞米松保留时间为4.95min, 2.2 溶液配制 2.2.1 对照品储备溶液的配制 精密称取醋酸地塞米松对照品约25mg,置于25ml容量瓶中,加入甲醇适量溶解,定容,摇匀,配成1mg/ml的对照品储备液。 2.2.2 标准曲线制备 分别精密吸取上述储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6ml,置于25ml容量瓶中,加甲醇稀释至刻度,配成4、8、12、16、20、24g/ml的标准溶液。取20l进样,以醋酸地塞米松峰面积A对其浓度C进行线性回归,回归方程为C2.3105A0.605697,r0.9997。试验结果表明,在424g/ml范围内醋酸地塞米松峰面积和浓度呈良好的线性关系。2.2.3 供试品溶液的配制 分别取供试品20片,精密称定,研细。称取适量(相当于醋酸地塞米松3.75mg)置50ml容量瓶中,加入甲醇25ml,置5060的水浴中保温10min,并不断振摇,放冷至室温,定容,摇匀,滤过,精密量取续滤液10ml,置50ml容量瓶,加甲醇至刻度即得。吸取20l进样,以醋酸地塞米松峰面积A代入标准曲线计算供试品含量。2.3 回收率试验 精密称取已知含量的醋酸地塞米松供试品粉末适量(相当于醋酸地塞米松0.75mg),置于10ml容量瓶中,加储备液适量,加入甲醇5ml,置5060的水浴中保温10min,并不断振摇,放冷至室温,定容,摇匀并过滤,精取续滤液0.8ml,置10ml容量瓶中,加甲醇至刻度,用HPLC法进行测定,以实测值除以加入量计算加样回收率。平均加样回收率为(103.11.5)%(n15)。 3 讨论 中国药典采用紫外分光光度法测定醋酸地塞米松片的含量,美国药典则采用高效液相色谱法测定醋酸地塞米松片的含量。参照美国药典的方法,本实验采用HPLC法测定醋酸地塞米松片的含量,醋酸地塞米松与杂质分离良好,且平均加样回收率为(103.23.2),方法可靠。 供试品HPLC色谱图在地塞米松色谱峰前存在片剂辅料杂峰,说明辅料在240nm处存在紫外吸收,可干扰醋酸地塞米松片含量的测定,导致紫外分光光度法测得的含量偏高,与HPLC法相差达15%。用HPLC法测定片剂含量均低于含量限度(90%110%),而用药典方法测定的结果则均合格,由此可见,在药典方法下其含量检测合格的样品,仍有可能不合格。因此认为,药典所用醋酸地塞米松片含量测定方法有待改进。本文所用HPLC法简便,快捷,灵敏,可作为醋酸地塞米松片质量控制的有效方法。复方地塞米松乳膏的制备及质量控制 目的制备以醋酸地塞米松和盐酸赛庚啶为主药的复方地塞米松乳膏剂。方法以十二烷基硫酸钠为乳化剂制备乳膏;采用高效液相色谱法及紫外分光光度法分别测定乳膏中醋酸地塞米松和盐酸赛庚啶的含量。结果乳膏剂质地均匀、细腻、粘稠度适中。醋酸地塞米松平均含量为9953 ,平均回收率为99o2 (RSD228);盐酸赛庚啶平均含量为10043 ,平均回收率为10124(RSD276)。结论该制剂性质稳定,无刺激性,是理想的医院制剂。地塞米松磷酸钠温敏凝胶的制备目的:设计和制备地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate,DSP)温度敏感原位凝胶,为其局部应用奠定基础。方法:优选处方,考察各种附加剂对胶凝温度的影响,调节基质浓度以得到适宜的胶凝温度。采用差示扫描量热法(DSC)考察胶凝过程的热效应。 结果确定以泊洛沙姆407为基质制备DSP温敏凝胶,得到优化处方:质量分数分别为14.1%的泊洛沙姆407,0.2%的透明质酸,10%的甘油,15%的丙二醇和2%的DSP。DSC测得其胶凝温度为26 ,而且胶凝过程热效应极低,焓变值为0.032 Jg-1K-1。结论:制备的DSP温敏凝胶在室温下为流体,在体温条件下可发生相变成为凝胶,值得进一步开发研究。 1 仪器与试药1.1 仪器Agilent 1100 LC;NETZSCH DSC 204差示扫描量热仪;恒温磁力搅拌器852型;不锈钢手提式压力消毒器。1.2 试药DSP 原料(质量分数100.3,天津天药药业股份有限公司赠送);DSP对照品(中国药品生物制品检定所);泊洛沙姆407 (Pluronic F127,P407,Sigma 公司);透明质酸(MW 1.20 106,山东福瑞达生物化工有限公司赠送);注射用甘油(汕头紫光古汉氨基酸有限公司);甲醇为色谱纯,水为超纯水。其他试剂均为分析纯。2 方法和结果2.1 胶凝温度(gelation temperature,GT)的测定西林瓶中盛有待测溶液和磁力搅拌子,插入温度计。将西林瓶放入冰水浴中,开启电磁搅拌,使水浴持续缓慢升温。磁力搅拌子完全停止转动的温度即为GT,平行测定3次,取平均值。2.2 基质的筛选曾以甘油明胶、淀粉甘油、明胶、果胶为基质,加热后虽可成粘度较低的溶液,但需冷却至体温以下才能成凝胶。而且,加热后注射,不仅使用不方便,也会对注射部位造成损伤。而P407具有受热反向胶凝的性质,即较低温度时为澄清溶液,可自由流动,但过了一定温度后粘度迅速增加,流动性迅速降低,很快转变成半固体透明凝胶;并且该凝胶可在固液两相间互变,当温度降低后又可转变成澄明溶液。因此,确定以泊洛沙姆407为基质。2.3 处方设计2.3.1 保湿剂和防腐剂以水分损失率为评价指标,单因素考察各种保湿剂乳酸、山梨醇、甘油、1,2丙二醇、聚乙二醇400和透明质酸的保湿效果。分别配制含上述10%(质量分数,以下同)保湿剂的16% P407,称重记为G1;置于37 水浴7天,取出称重记为G2。计算水分损失率(G1G2)100% / G1),甘油保湿效果最好,因此选择甘油作为保湿剂。2.3.2 粘膜粘附性聚合物透明质酸浓度的确定分别考察不同质量分数(0.1%,0.2%,0.3%)的透明质酸对P407溶液流动性和通针性的影响。结果表明,质量分数高于0.3%,溶液黏连。综合考虑制剂的粘附性和流动性,选定透明质酸质量分数为0.2%。2.3.3 P407质量分数的选择2.3.3.1 P407不同质量分数的胶凝温度 分别以水和PBS为介质,加入不同量的P407,搅拌使其分散均匀,置于4 冰箱中保存至完全溶解从而得到不同质量分数的P407,测定其胶凝温度。结果表明,P407的胶凝温度具有浓度依赖性,可调节P407浓度以得到适宜的胶凝温度。而且,实验还发现,当P407溶液质量分数低于15时,即使不断加温也只形成稠厚溶胶而不能完全胶凝。2.3.3.2 处方中各组分对胶凝温度的影响 单因素考察处方中各组分对P407胶凝温度的影响。由于地塞米松人用剂量为每日几十毫克,因此凝胶中DSP 质量分数定为2%。以PBS为介质,分别加入甘油、丙二醇、HA、DSP,配制含10%甘油、15% 丙二醇、0.2%HA、2%DSP的同一质量分数(16%)P407溶液,分别测定胶凝温度。结果表明,加入甘油、丙二醇、透明质酸,可降低温度敏感凝胶的胶凝温度;而加入药物DSP能升高其胶凝温度。2.3.3.3 P407浓度的确定 以 PBS 为介质,加入甘油、丙二醇、透明质酸和 DSP,分别加入不同量 P407,搅拌使其分散均匀,置于4 冰箱中保存直至完全溶解,从而得到不同浓度的 P407,测定其胶凝温度。结果表明,P407质量分数低于 14.0%,不能完全胶凝。选择 P407质量分数为14.0% 和 14.1% 的处方在培养箱(37 )中放置,分别于5 d,10 d后取出观察。结果发现,14.0% 的会软化,有些部分液化。因此,P407质量分数确定为14.1%。2.4 DSP HPLC测定方法的建立色谱条件:以甲醇-0.02 mol/L KH2PO4(磷酸调pH至4.0)(体积比5545)为流动相,色谱柱为Dikma DiamonsilC18(4.6 mm150 mm,5 m),检测波长240 nm,柱温 30 ,流速1 mLmin-1。在该条件下,空白凝胶对测定无干扰。 样品的处理方法:精密称取DSP凝胶 0.2 g,加水稀释,定容于100 mL容量瓶中。精密量取5 mL至10 mL容量瓶,加甲醇至刻度,定容。微孔滤膜(0.45 m)滤过,取滤液进样测定。标准曲线方程: Y=1.121X+0.978,r=0.999 7 (n=5),进样量在52.0832.0 ng 范围内。日内与日间精密度分别为0.89%1.72%和0.88%1.89%,方法回收率为98.48%101.82%。 2.5 工艺研究按处方制备3批DSP温敏凝胶,采用热压灭菌(0.1 MPa,121 ,20 min)。各取灭菌前后凝胶适量,测定其胶凝温度;HPLC测定DSP含量,计算灭菌前后DSP含量比值。结果表明,在灭菌条件下制剂稳定性较好,DSP含量基本不变;胶凝温度略有升高(约0.5 )。最终确定 DSP温敏凝胶制备工艺:将DSP加入到磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中,搅拌溶解。加入粘附剂、保湿剂和防腐剂,搅拌使其分散溶解。然后加入P407,搅拌使其分散均匀,置4 冰箱中保存,直至聚合物完全溶解得到澄明溶液。将制得的溶液再经121 热压灭菌20 min,即得。2.6 胶凝过程热效应的测定精密称取 DSP 温敏凝胶样品(No.1)11.196 mg 置于密闭的铝制坩锅中,以空坩锅做参比,测定 DSC 图谱(温度范围:1040 ;升温速率:10 /min;氮气保护:50 mLmin-1)。当胶凝由温度诱发时,从差示扫描量热法得到的加热过程中的吸热峰可以确定胶凝温度和焓变。3 讨论3.1 关于温度敏感原位凝胶的设计温度敏感原位凝胶药物传递系统融合了液体制剂和凝胶制剂的优点,溶胶-凝胶的相变特性使该系统适合注射给药或填充体腔。适宜的胶凝温度对于温敏凝胶的应用具有重要意义。调节温度敏感原位凝胶的胶凝温度需从使用方便和在体胶凝能力综合考虑。一方面,温敏凝胶在体外需为具有较好流动性的液体,胶凝温度必须低于体温。但若胶凝温度过低,需冷藏后才能使用,而且低温对组织也会产生刺激,由此造成顺应性不佳;另外从生产工艺角度考虑,过低的胶凝温度也会给凝胶的制备带来困难。另一方面,还要求温敏凝胶在体温作用下能立即胶凝,并在该温度下保持半固态。本研究筛选不同基质,应用各种辅料改善凝胶性质,按优化处方制得具有适宜胶凝温度的DSP温敏凝胶,在低于室温(26 )条件下为流体,体温时形成凝胶,可满足局部注射给药和在体胶凝的要求,值得进一步研究。3.2 关于胶凝温度的测定采用观察搅拌子转动方法测定胶凝温度时,缓慢的升温速率、均匀的热传导和相对恒定的搅拌条件是保证测定结果准确、精密的重要因素,升温过快则测得的胶凝温度偏高,热传导不均匀和搅拌条件的改变会导致实验结果重现性较差。因此,所有样品胶凝温度的测定需在接近恒定的升温速率、相同的玻璃器壁厚度和保持搅拌子转速、形状及大小一致的条件下进行。DSC 分析为胶凝温度的测定提供了一种更加客观、精确的方法,结果表明该方法得到的胶凝温度与观察搅拌子转动方法测得结果一致。因此,在设计温敏凝胶的处方工艺时,可采用更简便的肉眼观察方法来判定胶凝温度。3.3 关于P407 和附加剂的选用泊洛沙姆具有良好的耐受性,一般认为无毒,能被肾和胆汁排泄。其水溶液具有受热反向胶凝的性质,其中P407 的胶凝温度比泊洛沙姆系列的其他都低,在当前上市的药品中已作为辅料使用,因此选用 P407 为凝胶基质。凝胶进入体内后,所处环境温度在 37左右,为保持凝胶形态防止变干,需加入保湿剂,经筛选选用甘油。由于制剂处方参照注射剂设计,因而限制了防腐剂种类的选择,而 1,2丙二醇不仅有抑菌作用,还能起到稳定
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