卡巴他赛说明书.doc

. 可编辑修改1 资料资料 5# 药品说明书药品说明书 目录目录 5.1 说明书样稿说明书样稿.2 5.2 起草说明起草说明.12 参考文献参考文献.13 . 可编辑修改2 5.1 说明书样稿说明书样稿 核准日期：年月日 修改日期：年月日 卡巴他赛注射液说明书卡巴他赛注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称药品名称】 通用名称：卡巴他赛注射液 汉语拼音：KabatasaiZhusheye 英文名称：Cabazitaxel Injection 【成份成份】 本品活性成份：卡巴他赛 化学名称：(2,5,7,10,13)-4-乙酰基-13-(2R,3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟 基-3-苯丙酸)-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基 化学结构式： OO O O O O O O HO O ONH OH O O H 分子式：C45H57NO14 分子量：835.93 辅料：聚山梨酯 80 和柠檬酸 【性状性状】 本品为无色至黄色澄清油状液体。 【适应症适应症】 卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激 素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。 【规格规格】 卡巴他赛注射液：1.5mL：60mg； 注射用稀释剂：5.7mL 的 13%（w/w）乙醇溶液。 【用法用量用法用量】 （1）一般剂量信息 本品个体剂量按体表面积（BSA）25mg/m2的剂量 1 小时内静脉输注，每 3 周 1 次， 在治疗期间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松 10mg。 治疗前推荐术前用药见用法用量（3）。 . 可编辑修改3 本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和治疗设 施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。 在给药前，本品需稀释两次 见用法用量（5）。 不能使用聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯（PU）输液器材制备卡巴他赛输液 及给药见用法用量（5）。 （2）剂量调整 当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至 20mg/m2。 表 1 患者发生不良反应时剂量调整 毒性剂量调整 尽管使用包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等 合适的药物，但长时间（超过 1 周）中性粒细胞 减少等级3 推迟治疗，直到中性粒细胞数1500/mm3，然 后减少本品剂量至 20mg/m2，使用 G-CSF 作为 二级预防。 中性粒细胞减少性发热 推迟治疗，直到改善或恢复且中性粒细胞计数 1500/mm3，然后减少本品剂量至 20mg/m2，使 用 G-CSF 作为二级预防。 尽管使用适当的药物治疗以及补充液体和电解质， 但腹泻或持续性腹泻3 级 推迟治疗，直到改善或恢复，然后减少本品剂量 至 20mg/m2。 按 20mg/m2剂量给药，如果患者持续发生上述任何不良反应，应停止治疗。 （3）术前用药 为了降低过敏反应严重程度及风险，给予卡巴他赛 30 分钟前应先静脉注射下面药 物： 抗组织胺剂（右氯苯那敏 5 mg 或苯海拉明 25mg 或等剂量抗组织胺药） 。 皮质甾体（地塞米松 8 mg 或等剂量的甾体） 。 H2 受体拮抗剂（雷尼替丁 50mg 或等剂量的 H2 受体拮抗剂） 。 假如需要，推荐口服或静脉输注止吐剂预防。 （4）给药注意事项 卡巴他赛是一种细胞毒类抗癌药物，在操作和制备卡巴他赛溶液时应谨慎，应考 虑使用密封装置和个人防护设备（如手套） ，并拟定操作程序。 如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与皮肤接 触，立即用肥皂水彻底冲洗。如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶 液（最终溶液）与粘膜组织接触，立即用水彻底冲洗。 （5）使用指导 聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯输液设备不能用于卡巴他赛静脉输液的制备 及给药。 混合和稀释之前仔细阅读操作说明部分；本品在给药前需稀释两次；请遵循下面 的制备指南，操作不当可能导致药物过量。见药物过量。 制备第二次稀释溶液（最终输液）时，下面两个稀释步骤必须在无菌条件下操作。 检查本品注射液和溶媒，如合理储存，本品应为无色至黄色澄清油状液体。 步骤 1-第一次稀释 每瓶卡巴他赛注射液必须与配套的整瓶溶媒混合，复溶后得 10mg/mL 溶液。 抽取稀释剂后将针插至卡巴他赛注射液瓶的内壁，缓慢注入防止起泡。抽走注射 器和针头，将初始稀释溶液轻轻反复倒置至少 45 秒，以确保药物和稀释剂完全混合， 不要振摇。 . 可编辑修改4 将溶液静置几分钟使泡沫消散，并检查溶液均匀性，应无可见颗粒，在继续制备 之前不要求泡沫完全消失。 给药前初始稀释溶液（卡巴他赛 10mg/mL）需要进一步稀释。第二次稀释应立即 （30 分钟内）完成，最终输液的制备详见步骤 2。 步骤 2-第二次（最终）稀释 使用刻度注射器，在不含 PVC 且装有 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖输液的 250mL 无菌 容器中，将步骤 1 中 10mg/mL 溶液进一步稀释。如果需要的剂量超过 65mg，使用更 大体积的输液容器稀释，使浓度不超过 0.26mg/mL。最终静脉输液浓度应为 0.10mg/mL0.26mg/mL。 卡巴他赛不能与其他药物混合。抽走注射器后倒置袋子或瓶子，彻底混合最终输 液。最终输液（在 0.9%氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液中）室温下须在 8 小时内（含 1 小时输液时间）或冷藏条件下 24 小时内（含 1 小时输液时间）用完。最终的输液为过 饱和溶液，一段时间后溶液可能析晶，如果析晶则不能使用，应丢弃。给药前检查可 见异物、是否结晶和颜色变化。如果本品在第一次稀释或第二次稀释时不澄清或发生 沉淀，应丢弃。应丢弃任何未使用的部分。 （6）给药方法 室温下本品的最终输液应在 1 小时内静脉输注。 给药时用标准孔径 0.22m 在线过滤器（简称 0.2m 滤器）过滤。 本品最终输液应立即使用；在特殊贮存条件下可以延长，如室温下 8 小时（含 1 小时输液时间）或冷藏条件下 24 小时（含 1 小时输液时间）见用法用量（5）。 【不良反应不良反应】 下列严重不良反应的详细论述详见说明书其它章节。 中性粒细胞减少见注意事项（1）。 过敏反应见注意事项（2）。 胃肠道功能紊乱见注意事项（3）。 肾功能衰竭见注意事项（4）。 （1）临床试验 因临床试验在各种不同条件下进行，所观察到的不良反应发生率不能与其他试验 的发生率进行比较，也不能反映临床实践中的发生率。 在一项随机临床试验中，对 371 例激素难治性转移性前列腺癌患者进行治疗，通 过比较米托蒽醌加泼尼松和卡巴他赛加泼尼松以评估安全性。 在 30 天的最终药物剂量研究中，非病情恶化引起的死亡，卡巴他赛治疗组有 18 例（5%） 、米托蒽醌治疗组为 3 例（1500/mm3的患者才能重新使用卡巴他赛 见禁忌 （4）。 （2）过敏反应 输注卡巴他赛前，患者应术前给药见用法用量（3）。应密切观察患者有无过敏 反应，特别是首次和第二次输液时，在开始输注卡巴他赛的几分钟内便可能发生过敏 反应，因此应准备能治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。若发生严重的过敏反应， 包括普遍性皮疹/红斑、低血压和支气管痉挛，需立即停止输注并给予适当的治疗。有 严重过敏反应史的患者不应使用卡巴他赛见禁忌（4）。 （3）胃肠功能紊乱 有时可能发生恶心、呕吐和严重的腹泻。在随机临床试验中发生与腹泻和电解质 紊乱相关的死亡。严重的腹泻和电解质紊乱须密切监测。需要时应补液、抗腹泻或使 用止吐药物对患者进行治疗。如果患者发生等级3 的腹泻可能需要延迟治疗或减少剂 量见用法用量（2）。 使用卡巴他赛治疗的患者中出现胃肠道出血、穿孔、肠梗阻、小肠结肠炎、中性 粒细胞减少性肠炎等致命后果见不良反应（2）。随着中性粒细胞减少，年老、使用 类固醇、与 NSAIDs 药物或抗血小板治疗或抗凝血剂联用以及有盆腔放疗或粘连或溃 疡和胃肠道出血病史的患者风险增加。 不管中性粒细胞减少与否，早期可能出现严重的胃肠道毒性，应评估腹痛及触痛、 发热、持续便秘及腹泻并及时治疗；必要时，推迟治疗或中断使用卡巴他赛。 （4）肾功能衰竭 随机临床试验中报道的肾功能衰竭，包括 4 例有致命结果。大多数病例发生伴随 脓毒血症、脱水或尿路梗阻见不良反应（1）。一些死亡因肾功能衰竭而没有明确的 病因，应采取适当措施确定肾功能衰竭的原因并积极治疗。 （5）老年患者 在随机临床试验中，3/131（2%）患者1500/mm3、血小板100000/mm3、血红 蛋白10g/dL、肌酐1.5 倍 ULN（正常上限） 、总胆红素 1 倍 ULN、AST1.5 倍 ULN 和 ALT95%） ，主要被 CYP3A4/5 同工酶（80%90%） 代谢以及被 CYP2C8 代谢至较低程度。 在人血浆内，卡巴他赛为主要循环成分；在血浆中检出 7 个代谢物（包括来自 O- 脱甲基化的 3 个活性代谢物） ，最重要的一个占卡巴他赛暴露量的 5%，约 20 个卡巴他 赛代谢物经尿液和粪便排泄。 根据体外研究，卡巴他赛抑制其它 CYP 同工酶底物（1A2、-2B6、-2C9、-2C8、- 2C19、-2E1、-2D6 和 3A4/5）可能性较低；另外，在体外卡巴他赛不诱导 CYP 同工 酶（-1A、-2C 和-3A） 。 一项在 11 例晚期癌症患者中进行的药物相互作用研究显示，卡巴他赛（25mg/m2 单剂量给药 1 小时）不能改变血浆中咪达唑仑（一种 CYP3A 探针底物）的水平，因此， 在体内卡巴他赛不是 CYP3A 抑制剂。 消除消除 静脉输注 25mg/m214C-卡巴他赛 1 小时，2 周内约 80%的给药剂量被消除。卡巴 他赛大量代谢物在粪中排泄（剂量的 76%） ；而卡巴他赛及其代谢物在肾脏中的排泄量 占剂量的 3.7%（尿中未变化药物占 2.3%） 。 基于人体药代动力学分析，卡巴他赛血浆清除率为 48.5 L/h（CV 39%；BSA 中间 值 1.84m2患者为 26.4L/h/m2） ，静脉输注 1 小时，血浆中卡巴他赛浓度采用三房室药代 动力学模型表述，-、-和 -半衰期分别为 4 分钟、2 小时和 95 小时。 肾损伤肾损伤 卡巴他赛少量经肾排泄，在肾损伤的患者中未对卡巴他赛进行正式药代动力学试 验。170 例患者包括 14 例中度肾损伤（30mL/minCLcr50mL/min）患者及 59 例轻度 肾损伤（50mL/minCLcr80mL/min）患者的药代动力学分析显示，轻至中度肾损伤对 卡巴的药代动力学没有显著性影响；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数 据见特殊人群用药（6）。 肝损伤肝损伤 未进行正式的肝损伤试验，卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药 浓度的增加见注意事项（6）和特殊人群用药（7）。 . 可编辑修改12 药物相互作用药物相互作用 在体外，卡巴他赛主要被 CYP3A 代谢，强 CYP3A 诱导剂或抑制剂会影响卡巴他 赛的药代动力学。 每天给予 10 mg 泼尼松或泼尼松龙并不影响卡巴他赛的药代动力学。 在体外，卡巴他赛不会抑制多药耐药蛋白 1（MRP1） 、2（MRP2）或有机正离子 载体（OCT1） ；在体外卡巴他赛抑制 P-gp、BRCP 和有机阴离子转运多肽的转运；然 而 25mg/m2剂量下卡巴他赛抑制 MRPs、OCT1、P-gp、BCRP、OATP1B1 或 OATP1B3 的体内风险较低。在体外，卡巴他赛是 P-gp 底物，不是 MRP1、MRP2 或 BCRP 底物。 特殊患者人群特殊患者人群 （1）孕妇 妊娠期用药对胎儿危险 D 类，见【注意事项】 。 妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；孕妇中无充分的对照研究。 大鼠和兔子的非临床研究表明，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。事实 证明，妊娠 17 天的大鼠，以 0.08mg/kg 剂量（约 0.02 倍最大推荐人用剂量 dose- MRHD）单次静脉注射，在 24 小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。 在雌鼠器官形成时，以每天一次 0.16mg/kg/天剂量（推荐人用剂量下，约 0.02- 0.06 倍癌症患者 Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠 及胚胎毒性。以0.08mg/kg（约 0.02 倍 Cmax MRHD）剂量给药，胎儿出生体重降低 意味着与骨骼骨化延迟有关，卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人 类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。 如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。 计划生育的女性，使用 JEVTANA 期间建议采取避孕措施。 （2）哺乳期妇女 卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌，这种药物是否在母乳中 分泌尚不清楚。2 小时内以卡巴他赛 0.08mg/kg（约 0.02 倍人类最大推荐剂量）单剂量 注射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达 24 小时。大约 1.5%剂量（经乳汁计算得到）输送至母体，因为大多数药物通过母乳分 泌，由此导致婴儿潜在的严重不良反应。考虑药物对妇女的重要性以决定是否停止哺 乳或停用药物。 （3）儿童 对于儿科患者，JEVTANA 的安全性和有效性尚不明确。 （4）老人 基于群体药代动力学分析，小于 65 岁（n=100）和大于 65 岁（n=70）的患者中未 发现卡巴他赛显著的药代动力学差异。 371 名前列腺癌患者通过每 3 周一次 JEVTANA 与强的松联合治疗，65 岁或以上 患者 240 名（64.7%），75 岁患者 70 名（18.9%），65 岁或以上患者和较年轻患者中 均未发现整体有效性的差异。老年人（65 岁）发生某些不良反应的可能性更大，中性 粒细胞减少、疲劳、无力、发热、头晕、尿路感染和脱水的发生率均比年轻患高 5%见不良反应（6.1）。 （5）肾损伤 未进行肾损伤试验，基于群体药代动力学分析，轻度肾功能损害患者（50ml/min 肌酐清除率（CLcr）80ml/min）和中度肾功能损害（30ml/minCLcr50ml/min）无显 著差异；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数据。严重肾功能受损患者 （CLcr 30ml/min）和终末期肾脏疾病患者使用时应谨慎。 （6）肝损伤 . 可编辑修改13 未进行专门的肝损伤试验，未评估肝损伤患者的安全性（见注意事项（6）。 随着卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药浓度的增加。随机临床 试验中不包括肝脏功能受损患者（总胆红素ULN 或 AST 和 ALT1.5ULN）。 【贮藏贮藏】 卡巴他赛注射液和注射用稀释剂： 25储存；允许 15-30范围内运输