HIV发病机理.docx

HIV pathogenesis摘要：艾滋病的发病机制主要是在HIV病毒作用下，CD4+T淋巴细胞受到损伤并被破坏，导致细胞免疫缺陷。病毒复制产生的中间产物及gp120、vpr等可诱导细胞凋亡，且gp120可与未感染HIV的CD4+T细胞结合成为靶细胞，被CD8+细胞毒性T细胞（CTL）介导的细胞毒作用及抗体依赖性细胞毒（ADCC）作用攻击而破坏。HIV亦可感染骨髓干细胞，使CD4+T细胞产生减少。关键词：HIV； CD4+T淋巴细胞 ； 免疫缺陷Abstract：The pathogenesis of AIDS is mainly in the role of the HIV virus, CD4+T lymphocyte function damage and a large amount of damage, cause cellular immune deficiency Virus replication of intermediate, gp120 and vpr can induce cell apoptosis，and gp120 can combine with CD4 + T lymphocytes which are not infected with HIV as target cells.By CD8 + cytotoxic T cell (CTL) mediated cytotoxic effects and the antibody dependent cytotoxic (ADCC) attack and destruction.HIV can also be infected with bone marrow stem cells, reduce CD4 + T cells.Keywords : HIV ; CD4+T lymphocyte; Immunodeficiency5引言：至今，全球已有超过6000万人感染人类免疫缺陷病毒（HIV），至少有2500万人死于AIDS1。其已成为人类面临的最灾难性的疾病，成为威胁人类健康的热点话题。探究和了解艾滋病的发病机制，对艾滋病的预防和治疗有着重要意义。人类感染HIV病毒后，造成T4细胞数量减少，损害免疫功能，最终导致各种感染和肿瘤。HIV的感染不是缓慢的，而且始于感染后的几周。导致两个后果：(1)淋巴外组织的CD4+T细胞严重缺失；(2)记忆T细胞增值显著增高，细胞平均寿命缩短。一、HIV感染对CD4+T淋巴细胞的影响 黏膜效应部位主要的CD4+T细胞是效应记忆T细胞，这些细胞表达趋化因子受体CCR5。由于CCR5是猴免疫缺陷病毒(SIV)和HIV感染靶细胞需要的辅助受体，所以CCR5+CD4+T细胞是急性感染阶段病毒感染的靶细胞。HIV对CD4+细胞的特殊亲嗜性是由其包膜糖蛋白gp120与CD4分子决定的，即CD4分子是gp120的特异性亲和受体。当HIV的包膜蛋白gp120与CD4T淋巴细胞表面的CD4受体结合后，在gp41透膜蛋白的协助下，HIV的膜与细胞膜相融合，病毒进入细胞内。当病毒进入细胞内后迅速脱去外壳，为进一步复制作好准备。最近研究表明，HIV进入细胞内除CD4受体外，还需要细胞表面的蛋白酶同gp120的V3环发生相互作用才能完成。HIV病毒在宿主细胞复制开始，首先二条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA，再以DNA为模板，在DNA多聚酶的作用下复制DNA，这些DNA部分存留在细胞浆内。进行低水平复制。部分与宿主细胞核的染色质的DNA整合在一起，成为前病毒，使感染进入潜伏期，经过2-10年的潜伏性感染阶段，当受染细胞被激活，前病毒DNA在转录酶作用下转录成RNA，RNA再翻译成蛋白质。经过装配后形成大量的新病毒颗粒，这些病毒颗粒释放出来后，继续攻击其他CD4T淋巴细胞。大量的CD4+T淋巴细胞被HIV攻击后，细胞功能被损害和大量破坏是AIDS患者免疫功能缺陷的原因。受HIV感染的CD4+T淋巴细胞表面存在的gp120发生表达后，它可以与未感染的CD4+T淋巴细胞CD4分子结合，形成融合细胞，从而改变细胞膜的通透性，引起细胞的溶解和破坏。游离的gp120也可以与未感染的CD4+T淋巴细胞结合，作为抗体介导依赖性细胞毒作用的抗原，使CD4+T淋巴细胞成为靶细胞，受K细胞攻击而损伤。gp41透膜蛋白，能抑制有丝分裂原和抗原刺激淋巴细胞的增殖反应，从而使CD4+T淋巴细胞减少。HIV感染后一般首先出现CD4T淋巴细胞轻度至中度降低，该细胞总数可持续数年不变，反应病毒为免疫应答所抑制。历经一段时间后， CD4+T细胞逐渐进行性下降，表明病毒逐渐逃脱了免疫应答的控制。当CD4+T淋巴细胞一旦下降至0.2109/L（200细胞/l）或更低时，则就可出现机会性感染。HIV对CD4+细胞的特殊亲嗜性是由其包膜糖蛋白gp120与CD4分子决定的，即CD4分子是gp120的特异性亲和受体。近年来的研究已经发现了十余种HIV的辅助受体，其中最主要的有2种，即CCR5和CXCR4。CCR5是嗜巨噬细胞毒株的主要辅助受体，它帮助HIV进入巨噬细胞；CXCR4则是嗜T淋巴细胞毒株的主要辅助受体。60%的黏膜TEM在病毒血症的高峰期被感染，而由于血液和淋巴结T细胞中仅15%表达CCR5，所以外周血CD4+T细胞数量不能明显地反映出黏膜部位大量的CD4+T细胞缺失。HIV感染后10天内，淋巴外组织的大多数CD4+TEM细胞或者被感染，或者以受体和辅助受体依赖的方式与病毒相互作用而诱导特异的靶细胞凋亡。3二、HIV对其他免疫细胞的感染 （一）单核巨噬细胞：因其表面也具有CD4受体，所以也易被HIV侵犯，但其感染率远远低于CD4+T淋巴细胞。研究发现被HIV感染的单核巨噬细胞有播散HIV感染的作用，它可以携带HIV进入中枢神经系统。在脑细胞中受HIV感染的主要是单核 巨噬细胞，如小胶质细胞。HIV感染的单核 巨噬细胞释放毒性因子可以损害神经系统。当一定数量的单核 巨噬细胞功能受损时，就会导致机体抗HIV感染和其他感染的能力降低。并且CD4+T淋巴细胞功能受损，也和单核 巨噬细胞功能损害有关。（二）CD8+T淋巴细胞：CD8+T淋巴细胞有对HIV特异的细胞溶解能力，在HIV感染初期，具有抑制病毒复制和传播作用，当CD8+T淋巴细胞功能受损时HIV感染者病情发展。在HIV感染的进展期，HIV-1特异的细胞毒T淋巴细胞（CTL）的数目进行性减少，说明CD8+T淋巴细胞对HIV特异的细胞溶解活力的丧失，可能与CTL减少有部分关系。HIV选择性变异和由于CD4+T淋巴细胞的破坏也是促使HIV特异性细胞溶解活力丧失的原因。（三）B淋巴细胞：HIV感染后，可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞，使外周血液中B淋巴细胞数量增加，分泌免疫球蛋白，使IgG和IgM的水平增高。同时B淋巴细胞对新抗原刺激的反应性降低。因此，在HIV感染进展时，化脓性感染增加，而对流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗体反应降低。HIV感染，B淋巴细胞多源活化的机制不明，可能是由于缺乏正常T细胞的调节，B淋巴细胞被Epstein-Barr病毒激活阶段，或HIV直接激活B淋巴细胞。三、机体的免疫反应初期感染后，人体免疫系统即产生针对HIV病毒结构蛋白的各种特异性抗体，包括抗gp120、gp41、p24、RT、nef等抗体，但除了抗gp120的中和性抗体具有抗病毒的作用外，其他抗体对机体均无保护作用。特异性体液免疫在对抗HIV感染中的作用是有限的。抗HIV的特异性细胞免疫主要有抗HIV的特异性T4细胞免疫反应和抗HIV的特异性T8细胞毒T淋巴细胞(CTL)免疫反应。T4细胞作为免疫系统的中枢细胞，在抗HIV的特异性免疫中起重要作用。T8细胞是特异性细胞免疫的效应细胞，通过分泌各种细胞因子，杀死被病毒感染的靶细胞。特异性T8细胞毒T淋巴细胞是机体抗HIV最主要的免疫细胞。90%以上处于原发感染期的HIV感染者，体内能检测出特异性的抗HIVT8细胞毒T淋巴细胞，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗HIVT8细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性T4细胞的丧失有关。参考文献1UNAIDS：ReportontheglobalAIDSepidemic2008.http:/www.unaids.