肿瘤标志物临床意义.ppt

肿瘤标志物的临床意义 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的分类临床常用肿瘤标志物 肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物 TumorMarker TM 主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质 或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质 这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中 有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量 通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤 分析病程 指导治疗 监测复发或转移 判断预后 这类TM称为体液TM 肿瘤标志物的定义 随着分子生物学技术的发展 从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生 发展密切相关 所以测定癌基因 抑癌基因及其产物也属TM之列 由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体 生长因子受体 白血病表型 分子基因等 故把这类物质称为细胞TM 肿瘤标志物的分类 1 胚胎抗原类 如AFP CEA等 是从肝癌 结肠癌的组织中发现的 而胚胎时期的肝 胃肠管组织也能合成 并存在于胎儿的血清中 因此称为胚胎抗原 2 糖链抗原类 是由于细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原 如CA125 CA15 3 CA19 9等 3 激素类 正常情况下不产生激素的某些组织 在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素 异位内分泌激素 并导致相应的征候群 因此 这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物 如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素 ACTH 患甲状腺髓样癌时降钙素升高 患绒毛膜上皮细胞癌时hCG明显升高 肿瘤标志物的分类 4 酶和同工酶类 当机体某个部位发生肿瘤时 肿瘤细胞代谢异常 使某些酶或同工酶合成增加 或由于肿瘤组织的压迫和浸润 导致某些酶的排泄受阻 使肿瘤患者血清中酶活性异常升高 酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物 如患肝癌时 GT升高 患前列腺癌时PAP升高等 5 蛋白质类 2微球蛋白 铁蛋白等在肿瘤发生时会升高 多发性骨髓瘤时本 周蛋白阳性 是临床常用的肿瘤标志物 6 癌基因产物类 癌基因的激活和抑癌基因的变异 可使正常细胞发生恶变 导致肿瘤的发生 因此 癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物 如ras基因蛋白 myc基因蛋白 p53抑癌基因蛋白等 理想的肿瘤标志物的标准 敏感性高 能早期测出所有肿瘤患者特异性好 鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100 准确有器官特异性 能对肿瘤定位血清中浓度与瘤体大小 临床分期相关 可用以判断预后半衰期短 能反映肿瘤的动态变化 监测治疗效果 复发和转移测定方法精密度 准确性高 操作简便 试剂盒价廉 肿瘤标志物的临床应用 正常人群中的筛查有症状者的辅助诊断癌症的临床阶段的分期疾病进程的预后指标评估治疗方案判断癌症是否复发治疗应答的监测 注意事项 一般不适宜对无症状人群进行普查TM基本上不能对肿瘤定位 极少数TM如PSA 甲状腺球白等具器官特异性 但不是肿瘤特异性 通常不能进行确诊 因为TM无足够的灵敏度 不能排除假阴性结果 但本周蛋白 多发性骨瘤 AFP 肝癌 HCG 绒毛膜癌 和降钙素 C 细胞癌 等有助确诊 大多数TM与疾病分期有关 且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小 也不能以TM浓度精确指示各期肿瘤 因为各期肿瘤的TM浓度范围极广 且互相重叠 TM评价治疗有效性方案 Beastall 1991 无效 TM浓度与治疗前相比下降50 有效 TM浓度与治疗前相比下降 90 显效 TM浓度下降至临界值以下 影响肿瘤标志物浓度的因素 1 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目 2 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度 3 肿瘤组织的血液供应好坏 4 肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度 5 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期 6 肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物 7 肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度 测定方法和试剂对检测结果的影响肿瘤标志物测定方法很多 有放射免疫测定法 酶联免疫测定法 化学发光免疫测定法等 每种测定方法有自己的精密度和重复性 手工操作的方法重复性较差 误差比较大 操作时要特别认真 有研究报道 使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度 结果其差异超过100 导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化 包括缺乏统一的抗原 抗原成分 校正品和参考方法等 因此 在工作中要尽量使用同一种方法 同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定 主要肿瘤标志物经手术后半寿期 常用肿瘤标志物 甲胎蛋白 AFP 参考值 10 9ng ml 胎儿发育早期 由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白 胎儿出生后不久即逐渐消失 成人血清中含量甚微 在我国60 70 的肝癌病人存在AFP高于正常值 凡AFP 500 g L持续1个月或AFP 200 g L持续2好个月 应高度怀疑肝癌 同时应有医学影像学好的证据参与诊断低浓度 50 200 g L 持续时间超过2个月的好患者 应视为肝癌的高危人群当谷丙转氨酶 ALT 正常 用AFP来诊断肝癌 可取性可达100 若AFP及胆红素同时明显升高 病人存活期很短通常由非原发性肝癌引起的AFP升高 一般都不会高于400 g L 甲胎蛋白 AFP 参考值 10 9ng ml 3 6 5 2 的胆管上皮癌 84 以上的肝母细胞癌和70 左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌 肺癌 肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高 良性病变中的AFP升高 升高一般是散在的和暂时的 肝炎病人 10 升高 水平 50 g L 肝硬化病人 30 升高 水平 500 g L 癌胚抗原 CEA 参考值 5 0ng ml 是一种可溶性糖蛋白 胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管 胰腺和肝脏 胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高 在乳腺癌 肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达 并分泌于体液中 CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌88 91 肺癌76 结肠癌73 乳腺癌和卵巢癌73 膀胱癌 宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高 癌胚抗原 CEA 参考值 5 0ng ml 术前CEA水平正常的患者手术治愈率高 术后不易复发若术前CEA已升高者 则大多数已有血管壁 淋巴系统和周围神经的侵犯和转移 预后较差术后若癌症有转移或复发者 在临床症状出现前10周 13个月 CEA就有可能开始升高 CEA浓度变化随病情进展而升高CEA具有较高的假阳性和假阴性 并不适合用于肿瘤的普查伴CEA升高的良性疾病 吸烟者 溃疡性结肠炎 胰腺炎 结肠息肉 卵巢癌相关抗原 CA125 参考值 35U ml 在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来源的一种糖蛋白 病理和正常组织中表达 其生物学功能不明 CA125在卵巢癌 尤其是上皮性卵巢癌 子宫内膜癌可出现升高 还可在肺癌 宫颈癌等肿瘤状态时升高 血清CA125升高 或降低 2倍的患者中大于80 的病例为病情进展 或消退 CA125 35U ml的病人中有95 在第二次手术时仍有肿瘤存在早期复发的监测 75 的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高CA125在子宫内膜异位症 1 的健康妇女 3 的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高 乳腺癌相关抗原 CA15 3 参考值 25U ml CA15 3是乳腺癌的最重要的特异性标志物 30 50 的乳腺癌患者的CA15 3明显升高 CA15 3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现 当CA15 3大于100U ml时 可认为有转移性病变 肺癌 胃肠癌 卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15 3也可升高 应予以鉴别 特别要排除部分妊娠引起的含量升高 胰腺胃肠癌相关抗原 CA19 9 参考值 37U ml CA19 9是胰腺癌 胃癌 结 直肠癌 胆囊癌的相关标志物 是对胰腺癌敏感性最高的标志物 胰腺癌患者85 95 为阳性 当CA19 9小于1000U ml时 有一定的手术意义 肿瘤切除后CA19 9浓度会下降 如再上升 则可表示复发 对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率 当血清CA19 9水平高于10000U ml时 几乎均存在外周转移 胃癌 结直肠癌 胆囊癌 胆管癌 肝癌的阳性率也会很高 胃肠道和肝的多种良性和炎症病变 如胰腺炎 轻微的胆汁郁积和黄疸 CA19 9浓度也可增高 但往往呈 一过性 而且其浓度多低于120U ml 癌抗原50 CA50 参考值 25U ml CA50广泛存在胰腺 胆囊 肝 胃 结直肠 膀胱 子宫 它的肿瘤识别谱比CA19 9广 因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原 而不是特指某个器官的肿瘤标志物 CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率 对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位 占94 4 其它依次为肝癌 88 卵巢与子宫癌 88 和恶性胸水 80 等 可用于胰腺癌 胆囊癌等肿瘤的早期诊断 对肝癌 胃癌 结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值 值得指出的是CA50在80 AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果 作为手术治疗彻底与否的指标也有较大的正确性 另外 CA50对恶性胸水有很高的阳性检出率 而良性胸水尚无阳性报道 故CA50的检测对鉴别良 恶性胸水亦有较大的应用价值 胃癌相关抗原 CA72 4 参考值 6 9U ml CA72 4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一 对胃癌具有较高的特异性 其敏感性可达28 80 若与CA19 9及CEA联合检测可以监测70 以上的胃癌 CA72 4水平与胃癌的分期有明显的相关性 一般在胃癌的 期增高 对伴有转移的胃癌病人 CA72 4的阳性率更远远高于非转移者 CA72 4水平在术后可迅速下降至正常 在70 的复发病例中 CA72 4浓度首先升高 与其它标志物相比 CA72 4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性 在众多的良性胃病患者中 其检出率仅0 7 CA72 4对其他胃肠道癌 乳腺癌 肺癌 卵巢癌也有不同程度的检出率 非小细胞肺癌相关抗原 CYFRA21 1 参考值 3 3ng ml CYFRA21 1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物 尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断 疗效观察 预后监测有重要意义 CYFRA21 1也可用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程 特别是对预计膀胱癌的复发具有较大价值 如果肿瘤治疗效果好 CYFRA21 1的水平会很快下降或恢复到正常水平 在疾病的发展过程中 CYFRA21 1值的变化常常早于临床症状和影像检查 CYFRA21 1与良性肺部疾病 肺炎 结核 慢性支气管炎 支气管哮喘 肺气肿 的鉴别特异性比较好 神经元特异性烯醇化酶 NSE 参考值 16 3ng ml NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物 60 80 的小细胞肺癌患者NSE升高 在缓解期 80 96 的患者NSE含量正常 如NSE升高 提示复发 小细胞肺癌患者首轮化疗后24 72小时内 由于肿瘤细胞的分解 NSE呈一过性升高 因此 NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物 并能提供有价值的预后信息 NSE也可作为神经母细胞瘤的标志物 对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值 神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高 治疗后血清NSE水平降至正常 血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报复发均具有重要参考价值 总前列腺特异性抗原 TPSA 参考值 4 0ng ml PSA是前列腺癌的特异性标志物 也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物 血清TPSA升高一般提示前列腺存在病变 前列腺炎 良性增生或癌症 血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一 血清TPSA定量的阳性临界值为大于10 g L 前列腺癌的诊断特异性达90 97 TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断 是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物 TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效 90 前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平 若术后血清TPSA值升高 提示有残存肿瘤 放疗后疗效显著者 50 以上患者在2个月内血清TPSA降至正常 游离前列腺特异性抗原 FPSA 参考值 0 934ng ml 单项的血清总PSA TPSA 测定不能明确鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生 主要是因为在浓度2 20ng ml范围内 二组病人有交叉 而FPSA TPSA不受此因素及年龄的影响 通过FPSA TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的 前列腺癌患者的FPSA TPSA比值明显偏低 良性的前列腺增生患者的FPSA TPSA比值显著增高 FPSA TPSA界限指定为0 15 低于该值高度怀疑前列腺癌 其诊断敏感性为90 9 特异性为87 5 准确性为88 6 明显优于TPSA单独测定 FPSA检测主要适用于未经治疗 TPSA值为2 20ng ml病人 当TPSA值低于2ng ml或高于20ng ml时 FPSA TPSA比值并不能用于鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生 前列腺酸性磷酸酶 PAP PAP用作前列腺癌的筛查工具 在其他一些恶性疾病时PAP也可以升高 如骨肉瘤 多发性骨髓瘤以及其他癌症的骨转移 在某些良性疾病中也有升高 如良性前列腺肥大 BPH 骨质疏松症 甲状旁腺机能亢进等 在筛查和诊断早期肿瘤方面PAP不如PSA灵敏 临床应用上PSA已经取代了PAP 铁蛋白 SF 男 30 400ng ml女 13 150ng ml 铁蛋白升高可见于下列肿瘤 急性白血病 何杰金氏病 肺癌 结肠癌 肝癌和前列腺癌 检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值 76 的肝转移病人铁蛋白含量高于400 g L 当肝