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1 传染病学第8版 第三章病毒感染性疾病 viralinfectiousdiseases 第十五节艾滋病 acquiredimmunodeficiencysyndrome AIDS 感染性疾病科刘立亚 2015 2016学年第2学期 概述 艾滋病 AIDS 即获得性免疫缺陷综合症 是由人类免疫缺陷病毒 HIV 引起的慢性传染病 主要经过性接触 血液及母婴传播 主要使机体免疫系统受损导致各种机会性感染和恶性肿瘤等 该病为致死性疾病 呈世界范围内流行 一 艾滋病的发现和名称的由来1981年3至4月间 有两种疾病的异常动向引起了美国疾病预防控制中心有关专家的注意 这两种疾病分别是卡波西肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎 6月5日 美国疾病预防控制中心在其 发病率与病死率每周报告 上发表了一篇题为 卡氏肺囊虫肺炎 洛衫矶 的文章 这篇文章的发表曾被认为是艾滋病出现的标志 但确切地说 它只是人们认识艾滋病的开始 概述 概述 1982年8月 人们给它起了一个新的名字 获得性免疫缺陷综合征 所谓 获得性 是指这种疾病不是人类固有的或遗传的 它是由外界的因素引起的 免疫缺陷 是就其后果而言的 因为这种疾病最终造成的结果是人体免疫系统被破坏 综合征 是指这种疾病的患者所表现出的症状不止一种 而是一组综合的症状 人们取其英文名称每个单词的第一个字母而称其为AIDS 中国人根据英文缩写AIDS的发音 再加上一个 病 字 把它翻译为 艾滋病 概述 1983年 1984年 美国和法国的病毒研究机构 都先后从卡波西肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎患者的标本分离到了一种新的病毒 并证明这种新病毒与患者的发病直接相关 具有攻击人类免疫系统的特点 1986年的5月 国际病毒分类委员将导致艾滋病的病毒正式命名为 人类免疫缺陷病毒 并取其英文名称每个单词的第一个字母把它简称为HIV 国际病毒分类委员会的命名一直被沿用到今天 概述 二 流行历史和现状从1981年人类首次发现艾滋病以来 它以前所未有的速度在全世界广泛地流行 30多年的时间 艾滋病不仅仅是人类社会所面对的最为严重的公共卫生问题 而且已经演变成人类生存与发展所必需应对的严峻挑战 概述 流行情况自1981年美国首次报道 已有200个以上国家和地区发现HIV 1感染者WHO估计 全球HIV感染者至少8000万人 已有2480万人死亡 新增HIV感染者500万 年 1 6万 天 11例 分钟非洲 美洲 欧洲多发 亚洲HIV感染者快速增加 已近1000万 1985年传入我国 流行已进入快速增长期 估计近100万 概述 我国艾滋病流行现状中国卫生部 联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合对2011年中国艾滋病疫情进行了估计 结果显示 截止2011年底 中国现存艾滋病病毒感染者和病人约78万人 全球感染率约为0 8 中国估计为0 058 相对于全球来说 我国的感染率维持在低水平 近年流行态势为感染率持续下降 综合防治显示出效果 概述 1985 2007年全国报告HIV AIDS按年份分布图 概述 我国艾滋病流行特点疫情地区差异大疫情继续呈上升趋势传播途径仍以吸毒为主 但三种途径并存发病和死亡持续增加呈高危人群向普通人群扩散态势女性感染者比例上升 概述 河北省艾滋病流行现状2008年河北省全省累计报告病例1819例 2009年累计报告2221例 死亡515例 2008年全省148个县都有报告 占全省总县数的86 05 2009年病例报告县162个 占全省总数的94 2 男女比例1 5 1由高危人群向普通人群扩散蔓延 概述 华北油田矿区发现艾滋病感染者和病人6例 死亡2例 发现首例病例07年7月 全部是报告病例 非主动监测病例 冰山一角 艾滋病就在我们身边 病原学 HIV颗粒单链RNA病毒 逆转录病毒科 慢病毒亚科 人类慢病毒组球型20面体 直径100 120nm 双层结构包膜 gp120 gP41 包膜糖蛋白 核心 P24包裹两条正链RNA 逆转录酶 RT 整合酶 INT 和蛋白酶 PI P10 分为 型和 型两个型 病原学 病原学 HIV基因组HIV 1全长9181bp两端为长末端重复序列 LTR 中间有9个开放性读框 三个结构基因 组抗原基因 gag 多聚酶基因 pol 包膜蛋白基因 env 病原学 两个调节基因 反式激活基因 tat 病毒蛋白调节因子 rev 四个辅助基因 病毒感染因子 vif 负调节子 nef 病毒蛋白R基因 vpr U基因和X基因 vpu vpx 病原学 HIV型别及亚型 HIV 1型 M亚型组 O亚型组 N亚型组 亚型 ABCDEFGHIJK HIV 2型 ABCDEF 亚型 G 病原学 HIV外界抵抗力HIV对外界抵抗力低 对热敏感 100 20分钟可灭活室温下液体环境中存活15天 被污染的物品至少3天内有传染性以下消毒剂37 处理10分钟可灭活 70 酒精 10 漂白粉 2 戊二醛 4 福尔马林 35 异丙醇 0 5 来苏 0 3 过氧化氢0 1 甲醛 紫外线均不能灭活HIV 医疗用具 注射器经高温消毒 煮沸或蒸气消毒后完全可以达到消毒目的 病原学 病原学HIV是引起艾滋病的病原体 HIV属于逆转录病毒 即RNA病毒 HIV对环境中的物理因素和化学因素抵抗力均较弱 HIV对热很敏感 对低温的耐受性强于高温 HIV耐碱不耐酸 对化学因素很敏感 但是应当注意的是紫外线或 射线不能灭活HIV病毒 我国以HIV 1为主要流行株 流行病学 传染源 感染HIV的人是艾滋病唯一的传染源 包括艾滋病患者与无症状的HIV感染者 病人包括轻症 艾滋病相关综合征 严重的艾滋病病人 以急性感染期传染性最大病原携带者不仅数量多 而且很难限制其活动 加上本病潜伏期长 作为传染源的意义大血液 体液 精液 阴道分泌物 乳汁 伤口渗出液等 器官组织中都含有大量的病毒 流行病学 艾滋病的传播途径 HIV的传播途径主要有三个 1 性接触 约占70 80 男同性恋 异性恋 分别为5 10 70 无论是同性 异性之间的性接触都会导致艾滋病的传播 2 血液传播 静脉注射吸毒 接受血液或血制品 献血员感染的传播 医源性感染 器官移植 人工受精 污染的器械等 流行病学 血液传播是感染最直接的途径 输入被病毒污染的血液 使用了被血液污染而又未经严格消毒的注射器 针灸针 拔牙工具 都是十分危险的 另外 如果与艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器 也会被留在针头中的病毒所感染 3 母婴传播 经胎盘 产道及哺乳等 如果母亲是艾滋病感染者 那么她很有可能会在怀孕 分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染 流行病学 下列途径不会传播艾滋病 HIV不能通过空气 一般的社交接触或公共设施传播 与艾滋病患者及艾滋病病毒感染者的日常生活和工作接触不会感染HIV 一般接触如握手 拥抱 共同进餐 共用工具 办公用具等不会感染艾滋病 HIV不会经马桶圈 电话机 餐炊具 卧具 游泳池或公共浴池等而传播 蚊虫叮咬不传播艾滋病 但是要避免共用牙刷和剃须刀 不会传播HIV的途径 进食 昆虫叮咬或共用电话 握手等 流行病学 易感人群 人群普遍易感 15 49岁发病者占80 儿童和妇女感染率逐年上升 高危人群 性乱者 男同性恋 娼妓与嫖客 静脉药瘾者血友病 多次接受输血或血制品者HIV 的性配偶及婴儿 发病机理 致病机理人类天生具有免疫功能 当细菌 病毒等侵入人体时 在免疫功能正常运作下 就算生病了也能治愈 然而 HIV所攻击的正是人体免疫系统的中枢细胞 T4淋巴细胞 致使人体丧失抵抗能力 不能与那些对生命有威胁的病菌战斗 从而使人体发生多种极为少见的 不可治愈的感染和肿瘤 值得一提的是 HIV本身并不会引发疾病 而是当免疫系统被HIV破坏后 人体由于失去抵抗能力而感染其他的疾病导致死亡 HIV进入人体 以不同的机理攻击CD4 T细胞为主的免疫细胞 进入细胞浆 HIV在细胞内大量复制而最终导致细胞溶解或破裂 最终彻底摧毁人体的免疫系统 包括细胞免疫和体液免疫 功能而发病 病理解剖 AIDS的病理特点 组织炎症反应少 机会性感染病原体多 病变主要在淋巴结和胸腺等免疫器官 淋巴结病变可以为反应性 如滤泡增生性淋巴结肿 也可以是肿瘤性病变 如卡波西肉瘤及非霍奇金淋巴瘤等 胸腺可萎缩 退行性或炎性病变 中枢神经系统有神经胶质细胞灶性坏死 血管周围炎及脱髓鞘等 临床表现 临床分期急性期无症状期艾滋病期 1 急性感染期 感染HIV后6天 6周 出现上感样及单核细胞增多症样表现感染后2 4周 逐渐出现HIV抗体 期间为 窗口期 随后血浆病毒载量明显下降 CD4 细胞数量回升 但仍低于感染前水平 而后呈进行性减少症状的出现 持续时间以及病毒载量与预后相关平均持续22天 可自行消退 临床表现 临床表现 2 无症状感染期多无任何症状和体征血浆病毒载量稳定在较低水平 波动很少超过1个对数值或10倍 CD4 细胞数呈进行性减少 降低速度为50 100个 L 年 平均持续8年 数月 数年 临床表现 3 艾滋病期持续性全身淋巴结肿大 PGL 艾滋病相关综合征 ARC 病毒载量开始上升 CD4 细胞减少速度明显加快 PGL综合征 持续性全身淋巴结肿大 临床表现 3 艾滋病期CD4 细胞计数 200个 l或出现一种以上艾滋病指征性疾病 卡氏肺孢菌肺炎 卡波济肉瘤 肺部或食管念珠菌病 隐球菌脑膜炎 肠道隐孢子虫病 巨细胞病毒感染 HIV相关性脑病 单纯疱疹病毒感染 组织胞浆菌病 淋巴瘤 结核病 弓形虫脑病 HIV相关性消瘦综合征 卡氏肺孢菌肺炎PCP Pneumocystiscariniipneumonia 最常见的艾滋病指征性疾病最常见的威胁生命的机会性感染发热 盗汗 乏力 消瘦 逐渐出现胸骨后不适 干咳 呼吸短促血氧分压及二氧化碳扩散效率均减少典型胸片 肺门周围间质性浸润病原学诊断 痰 支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌 卡氏肺孢菌肺炎 卡波济肉瘤KS Kaposi ssarcoma 与人类疱疹病毒8型有关 多见于男同性恋和双性恋人群可发生在HIV感染的各个阶段 甚至在CD4 细胞水平较高时可侵犯皮肤 黏膜 内脏和淋巴结 卡波济肉瘤 口腔真菌感染 疣 带状疱疹 尖锐湿疣 HPV 人乳头状瘤病毒 感染 淋巴结核 淋巴瘤 消瘦综合征 恶液质表现 2020 1 26 57 流式细胞仪测定 免疫学检测 实验室检查 实验室检查 血清学检测 HIV抗体的初筛试验 ELISA 酶联免疫试验 实验室检查 血清学检测 HIV抗体的确证试验 Westernblot 免疫印迹试验 实验室检查 血清学检测 HIV抗原检测 ELISA夹心法 测定HIVp24抗原敏感性很高 7 10pg ml 特异性稍差 可有假阳性 实验室检查 分子生物学检测 1 HIVRNA检测 RT PCR 逆转录 聚合酶链反应 PCR 高温变性 94 低温退火 55 适温延伸 72 经25 30个循环 成倍数扩增荧光定量PCR 比常规PCR多一个寡聚核苷酸探针 带一个荧光发光分子和一个荧光淬灭分子 应用 PCR查PBMCs前病毒DNA RT PCR查血浆中的病毒RNA 实验室检查 分子生物学检测 2 淋巴细胞HIVRNA检测 Northern印迹杂交 Northernblot 原理 RNA片段经电泳分离 从凝胶中转移到硝酸纤维素滤膜 再用探针杂交 实验室检查 分子生物学检测 3 HIV变异株检测 Sanger测序法 原理 核酸扩增时 核苷酸在某一固定点开始 随机在某一特定的碱基处终止 产生A T C G四组不同长度的一系列核苷酸 通过在尿素变性的PAGE胶上电泳 获得DNA序列 诊断 诊断依据流行病学史 有静脉注射毒品史 多个性伴和不洁性生活史 输入未经HIV抗体检测的血液和血制品史 HIV抗体阳性所生的子女 其它 如职业暴露或医源性感染史 临床表现 高危对象出现发热 头痛 咽痛 恶心 厌食 全身不适 关节肌肉疼痛 红斑样皮疹 血小板减少等传染性单核细胞增多症样表现 颈 腋及枕部淋巴结肿大 肝脾肿大 可考虑急性HIV感染 感染进入无症状期多无任何表现 也可有淋巴结肿大 疲劳 乏力等 实验室检查 HIV抗体阳性 并经确证试验确认 血浆HIVRNA阳性 CD4 T淋巴细胞数明显减少 鉴别诊断 1 原发性CD4 减少症 少数原发性CD4 减少症 ICL 可并发严重机会性感染与AIDS相似 但无HIV感染流行病学资料 以及HIV 1和HIV 2病原学检测阴性可与AIDS区别 2 继发性CD4 减少 多见于肿瘤及自身免疫性疾病经化学或免疫抑制剂治疗后 根据病史常可区别 预后 HIV感染的四种转归典型 70 80 5 10年进展为艾滋病快速进展型 10 15 2 3年长期存活型 极少 进展到艾滋病期后能稳定较长一段时间长期无进展型 500 mm3 病毒载量 103拷贝 ml 预后影响预后的因素感染的HIV型别及亚型 HIV 1较HIV 2临床进展快并发的机会性感染 同时合并卡波济肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高 合并丙型肝炎者预后差抗逆转录病毒治疗 治疗改变了艾滋病进程 未治疗者的四种结局 典型 快速进展型 长期无进展型 长期存活型 治疗 治疗原则健康的生活方式和营养作基础合理应用抗病毒药物正确使用抗机会性感染和肿瘤药物辅以适当的支持 对症治疗最终目标 提高生存质量和生存期 治疗 治疗 主要是针对病毒逆转录酶和蛋白酶的一些制剂 强调足量 联合 三联或四联 用药 防止出现耐药性 治疗 早期抗病毒治疗的益处 及早控制病毒复制和变异 明显降低体内病毒载量防止免疫损伤的进展 有利于维持或重建正常的免疫功能推迟AIDS的发展 从而延长寿命减少由于复制过程中病毒选择生长而产生耐药突变株的危险 治疗 早期抗病毒治疗潜在的危险由于药物的毒副作用和服药带来的不便 影响生活质量早期发生耐药现象 并导致将来用药受限尚不清楚长期用药的毒副作用尚不清楚长期用药对免疫功能的影响药价昂贵长期用药不胜负荷 治疗 抗病毒治疗药物 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTI 非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTI 蛋白酶抑制剂 PI 治疗 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 联合方案 高效抗逆转录病毒治疗 HAART 哈特 1996年7月温哥华第10届国际艾滋病大会 美籍华裔科学家何大一发表的采用所谓 鸡尾酒 式的混合药物治疗方法优点 药物分布广 达到靶细胞 起协同作用 持续抑制病毒复制 延缓或阻断HIV变异产生耐药性常用方案 2种核苷类逆转录酶抑制剂 1种非核苷类逆转录酶抑制剂 或蛋白酶抑制剂 一线方案如 AZT LAM EFZ AZT LAM NVP d4T LAM NVP 何时开始抗病毒治疗 注 结合2004年10月29日美国NIH治疗指南 疗效评定指标 CD4 T细胞计数 病毒载量随访时间 开始服药后的第4周 第8周 3个月各随访一次 以后每3个月一次有效指标 治疗4 8周后 CD4 T细胞数增加 50个 mm3 以后每年增加50 100个 mm3 病毒载量降低90 以上部分有效 未达到充分的病毒抑制 但CD4 T细胞数动态上升 疗效判断 治疗 何时需要改变治疗方案 感染者使用的不是最佳治疗方案HAART治疗一段时间 病毒载量回升到400拷贝 ml 或CD4 细胞数量继续下降 或患者临床进展HAART治疗开始以来 血浆病毒持续高水平严重的毒副作用难以坚持治疗 治疗机会性感染和肿瘤 卡氏肺孢菌肺炎 戊烷脒 复方新诺明其他真菌感染 念珠菌 隐球菌 多烯类 吡咯类 咪唑类 三唑类 棘白霉素类 卡泊芬净 氟胞嘧啶 中草药类病毒感染 HSV CMV EBV 阿昔洛韦 泛昔洛韦 更昔洛韦弓形虫病 螺旋霉素 克林霉素 阿奇霉素 复方新诺明隐孢子虫病 螺旋霉素结核菌感染 异烟肼 利福平 比嗪酰胺 链霉素或乙胺丁醇联合鸟型分枝杆菌感染 氨苯砜 阿奇霉素 利福平 乙胺丁醇卡波济肉瘤 长春新硷 博来霉素和阿霉素联合 可再加干扰素 预防性治疗 预防结核 HIV感染而结核菌素皮试阳性 服INH四周预防卡氏肺孢菌肺炎 CD4 细胞 200个 mm3 采用戊烷脒雾化 或口服复方新诺明被污染针头刺伤或实验室意外 2小时内服康卞韦或d4T DDI 疗程4 6周 即以医疗手段使受损的免疫细胞及其功能恢复或接近正常具体措施 免疫增强剂 如 干扰素 或基因重组IL 2 IL 7 丙种球蛋白 胸腺激素或移植 或T细胞体外扩增后回输 降低HIV毒力 基因修饰改变病毒或细胞受体结构 疫苗刺激免疫应答 中药治疗 免疫重建 免疫重建综合征 在免疫重建的过程中可能会出现的一组临床综合症 定义 因免疫恢复或重建 导致炎症反应增强 由此暴露隐伏感染 引起相应的疾病临床表现 如发热 淋巴结肿大 肺和中枢神经系统受累 潜在有结核分枝杆菌感染者 可发展为有症状的结核病处理 对症处理 重点是发现和治疗可能出现的机会性感染 预防 管理传染源发现HIV感染者 按乙类传染病 24小时内 报告当地CDC高危人群普查HIV感染隔离治疗病人监控无症状HIV感染者加强国境检疫 预防 切断传播途径广泛宣传教育静脉吸毒者的行为干预严禁性乱 高危人群使用安全套规范性病治疗控制HIV的医源性传播 用一次性注射器 严格消毒患者用过的医疗器械 对职业暴露采取及时干预 预防母婴传播 对HIV感染的孕妇可采取产科干预 如终止妊娠 择期剖宫产 加之抗病毒药物干预以及人工喂养措施 预防 保护易感人群正在研制重组HIV 1gp120亚单位疫苗以及痘苗病毒表达的HIV包膜疫苗尽管仍需要数年或更长时间的等待 但一旦成功之后如何组织落实疫苗接种计划的讨论早已开始这种投入将得到巨大回报 最终结果有可能逆转艾滋病的流行进程 四 医护人员防护艾滋病职业暴露的概念艾滋病职业暴露是指医疗卫生工作人员 实验室工作人员及有关监管人员在从事HIV AIDS诊断 治疗 护理 预防 检验 管理工作过程中 意外被艾滋病病毒感染者或艾滋病病人的血液 体液污染了皮肤 粘膜或者被含有艾滋病病毒感染者或艾滋病病人的血液 体液浸染了的针头及其它锐器刺破皮肤 有可能被艾滋病病毒感染的情况 艾滋病职业暴露后的处理措施医务人员发生艾滋病病毒职业暴露后 应当立即采取以下局部处理措施 用肥皂液和流动水清洗污染的皮肤 用生理盐水冲洗粘膜 如有伤口 在其四周进行挤压 尽可能挤出损伤处的血液 再用肥皂水和流动水进行清洗 禁止为了止血进行伤口局部挤压 受伤部位的伤口冲洗后 应当用消毒液 如75 酒精或0 5 碘伏进行消毒 并包扎伤口 职业暴露级别分为三级一级暴露 暴露源为体液 血液或者含体液 血液的医疗器械 物品沾染了有损伤的皮肤或者粘膜 暴露量小且暴露时间较短 二级暴露 暴露源沾染了有损伤的皮肤或者粘膜 暴露量大且暴露时间较长 或者刺伤和割伤皮肤 但损伤程度较轻 为表皮擦伤或者针刺伤 三级暴露 刺伤或者割伤皮肤 但损伤程度较重 为深部伤口或者割伤物有明显可见的体液 暴露类型分为三型轻度类型 暴露源为抗 HIV阳性 但滴度低 艾滋病病毒感染者无临床症状 CD4计数正常 重度类型 暴露源为抗 HIV阳性 但滴度高 艾滋病病毒感染者有临床症状 CD4计数低者不明类型 不能确定暴露源是否为抗 HIV阳性者 预防性用药是否采取预防性用药应根据暴露级别和暴露类型综合考虑确定 发生一级暴露且暴露源的病毒抗体滴度低 可以不使用预防性用药 发生一级暴露且暴露源的病毒抗体滴度高 或者发生二级暴露 病毒抗体水平较低时 使用基本用药程序 发生二级暴露且暴露源的病毒抗体较高 或者发生三级暴露 不管病毒水平高低 使用强化用药程序 不明类型时 可以使用基本用药程序 预防性用药预防采取以针对病毒逆转录酶的药物为主 如 齐多夫定 AZT 可将HIV传播的危险性 感染率 降低81 43 94 1 基本用药程序 双汰芝 AZT与3TC联合制剂 300mg 次 每日2次 连续使用28天 另外 赛瑞特 斯坦夫定 d4T 惠妥滋 去羟肌苷 ddI 二联治疗持续4周 已获美国FDA批准 两种逆转录酶抑制剂 使用常规治疗剂量 2 强化用药程序 双汰芝 AZT齐多夫定与3TC拉米夫定联合制剂 300mg 次 bid P1茚地那韦 ndinavir 800mg tid 饭前1h及饭后2h服用 或与低脂零食同用 日饮水量要 1 5升 双汰芝 剂量同上 奈非那韦 Nelfinavir 750mg tid 与饭或零食同服 另外 赛瑞特 斯坦夫定 d4T 惠妥滋 去羟肌苷 ddI PI三联治疗持续4周 已获美国FDA批准 3 用药注意事项 用药时间 在暴露后预防性用药应立即开始 应在24h以内越早越好 最好在暴露后4小时之内 动物实验研究显示24 36h后再进行预防性治疗可能已无效 但尚未确定对人类无效 对于感染危险性很高的暴露者 即使间隔时间很长 如1 2w 也应考虑使用预防性用药 即使不能防止感染 早期治疗对HIV急性感染也有好处 由于服用4周AZT才有一定保护作用 如果无很大的副作用 预防性用药应持续4周 如果出现主观的或客观的毒副作用 应在专家指导下 减少剂量或换用药物 并详细记录药物毒副作用情况 育龄妇女使用AZT作为预防用药期间 应避免或终止妊娠 职业暴露感染HIV的危险性是存在的 但这种概率很低 一般不超过0 3 普遍性防护原则在意识上一定重视防护和消毒对所有器具严格消毒认真洗手使用防护设施避免直接接触暴露源安全处置废弃物安全处置锐利器具 国家全面实行 四免一关怀 政策 对农村居民和城镇未参加基本医疗保险等医疗保障制度的经济困难人员中的艾滋病病人免费提供抗病毒药物 在全国范围内为自愿接受艾滋病咨询检测的人员免费提供咨询和初筛检测 为感染艾滋病病毒的孕妇提供免费母婴阻断药物及婴儿检测试剂 对艾滋病病人的孤儿免收上学费用 将生活困难