老人I合理应用专家共识意见解读PPT课件.pptx

老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识意见解读 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 1 背景 RamirezE etal CurrClinPharmacol 2010 5 4 288 297中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委会 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 质子泵抑制剂 PPIs 近年来 PPIs由于其突出的疗效和良好的安全性 在临床上的应用范围不断扩大 处方量与日俱增 但过度使用的问题日益突出一项横断面研究中的结果显示 28 65 的患者在入院时处方了PPIs 其中74 47 的患者出现了PPIs处方不合理的情况 同时 PPIs潜在的不良反应也备受重视 老年患者 国内部分老年病 消化病和临床药理学专家 共同制定了本共识意见 供广大老年病科医生应用PPIs时参考 PPIs是老年人的常用药物之一 老年人共病多 常多重用药 药物间相互作用机会多 药物不良反应发生率高 老年病人科学 合理应用PPIs也尤为重要 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 2 共识要点 老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制 1 老年人应用PPIs的适应证 2 老年人应用PPIs的安全性 3 PPIs与其他药物的相互作用 4 老年人PPIs的合理选用 5 各适应证简要PPIs治疗方案 6 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 3 一 老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制 老年人的药物代谢特点 PPIs的作用机制 PPIs的代谢特点 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 4 老年人的药物代谢特点 陈敏敏 等 老年医学与保健 2011 17 3 189 191 口服药物的吸收可能会有所延迟或有所减少 但总体影响不大水溶性药物分布容积减少 血药浓度增加 脂溶性药物分布容积增加 药物半衰期延长药物蛋白结合率降低 血中游离药物增加老年人肝脏对药物的代谢转化能力降低 药物的生物利用度提高 半衰期延长 肝脏负担加重肾脏对药物的清除能力降低 药物半衰期延长 药物的肾毒性增加 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 5 PPIs的作用机制 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 PPIs是苯丙咪唑的衍生物 主要在小肠吸收特异性地作用于胃酸分泌的最后环节H K ATP酶 即质子泵 与质子泵不可逆结合使其失去活性 从而高效抑制胃酸分泌 直到新的质子泵产生 壁细胞才能恢复泌酸功能PPIs是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂 质子泵 PPIs 活化过程 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 6 PPIs的代谢特点 PPIs代谢途径比较 PPIs 质子化并活化生成次磺酰胺类化合物与质子泵中的半胱氨酸进行共价结合 使质子泵失活 在小肠吸收入血 经肝脏CYP450酶 CYP2C19 CYP3A4 代谢经尿 粪便排泄 泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的依赖性较低老年人 肾功能不全和轻中度肝功能不全病人的PPIs药代动力学与青年人相似 所以无需调整剂量严重肝功能不全病人 血浆半衰期明显延长 应用PPIs应相应减量 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 7 二 老年人应用PPIs的适应证 消化性溃疡 PU 胃食管反流病 GERD 急性胃黏膜病变 包括应激性溃疡 急性糜烂出血性胃炎等 Zollinger Ellison综合征 ZES 非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌非甾体类抗炎药 NSAIDs 或糖皮质激素 GCs 相关胃十二指肠黏膜损伤医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂 简称慢性糜烂性胃炎 功能性消化不良 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 8 三 老年人应用PPIs的安全性 安全性及不良反应 骨质疏松与骨折 肺炎 肠道感染 缺铁性贫血 维生素B12缺乏和胃底腺息肉 低镁血症 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 9 安全性及不良反应 PPIs总体安全性良好 一般不良反应 头痛腹泻恶心胃肠道胀气腹痛便秘头晕等 偶发不良反应 过敏性休克全血细胞减少症血管炎红斑狼疮间质性肾炎支气管哮喘骨骼肌肉疼痛甚至横纹肌溶解等 潜在不良反应 骨质疏松与骨折肺炎肠道感染缺铁性贫血维生素B12缺乏低镁血症胃底腺息肉 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 10 骨质疏松与骨折 老年人本身是骨质疏松症的高危高发人群PPIs强力抑酸后影响钙吸收 钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低 刺激甲状旁腺素释放 继而促进破骨细胞介导的骨质吸收 诱发或加重老年患者的骨质疏松 从而增加骨折的风险 正常 骨质疏松 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 11 长期使用PPIs显著增加骨质疏松相关性骨折风险 TargownikLE etal CMAJ 2008 179 4 319 326 未校正校正后 未校正校正后 未校正校正后 未校正校正后 未校正校正后 未校正校正后 未校正校正后 比值比 od值 骨折风险降低 骨折风险升高 使用时间 年 1 2 3 4 5 6 7 一项回顾性 匹配队列研究 纳入15792例患者及47289例对照者 考察使用PPIs从1年到7年期间 骨质疏松相关性骨折的发生风险 使用PPIs 7年与骨质疏松相关性骨折发生风险升高相关校正后OR为 1 92 95 CI 1 16 3 18 p 0 011 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 12 中国CFDA建议 WS01CL007880914 html 国家食品药品监督管理总局 CFDA 药品不良反应信息通报 2013 5 长期使用较高剂量PPIs可使骨折风险升高 尤其是老年患者 要求医生处方质子泵抑制剂时应考虑低剂量 短疗程的治疗方式 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 13 肺炎 PPIs的长期应用 使胃内长期处于低酸状态 对细菌的灭活作用下降 从而使胃内处于有菌状态当发生生理性或病理性胃食管反流时 或实施治疗性干预时 如鼻饲管 气管内插管等 含菌胃内容物会反流至咽喉部 随之误吸入肺 从而导致肺部感染 应用PPIs 老年人是肺炎的易感人群 胃食管反流病的高发人群 也是实施治疗性干预最多的人群 且吞咽协调功能减退 较易发生吸入性肺炎应尽量避免大剂量 长期应用PPIs 以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用 老年人群 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 14 使用抑酸药物或PPIs增加肺炎发生风险 LaheijRJ etal JAMA 2004 292 16 1955 1960 未使用抑酸药物 使用抑酸药物 肺炎的发生率 100人 年 使用PPIsVS停止使用PPIs肺炎发生的相对风险 1 89 1 36 2 62 抑酸药物的使用与肺炎的发生率 PPIs的使用与肺炎的发生风险 一项纳入364683例参与者 其中5551例在随访中首次感染肺炎 的研究 队列内病例对照研究 观察使用抑酸药物与社区获得性肺炎的关系 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 15 肠道感染 长期应用PPIs 胃内pH的升高 胃酸屏障功能降低 胃内细菌定植和肠道菌群过度生长 使患者腹泻的发生率增加长期应用PPIs与难辨梭状芽孢杆菌 clostridiumdifficile CD 感染的发生及复发有关 应用PPIs 对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者 应权衡长期PPIs治疗的获益和风险 当患者有致命性的肠道感染 而没有紧急抑酸治疗的适应证时 应中断PPIs治疗 老年人群 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 16 缺铁性贫血 食物中的铁为三价铁 需在酸性胃液 pH 3 中还原为二价铁 才能在十二指肠和空肠中被吸收长期服用PPIs抑制胃酸分泌 影响铁的吸收 导致铁缺乏 进而可引起缺铁性贫血对长期服用PPIs的患者出现不能解释的缺铁性贫血时 应考虑到PPIs所致的可能性 如不能停用PPIs 建议补充铁剂 纠正贫血 食物中的高价铁 Fe3 亚铁 Fe2 红细胞 PPIs 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 17 低镁血症 低血镁症 PPI的应用 临床观察发现 在服用PPIs3个月及以上 多数在1年以上 的患者可出现低镁血症 主要表现 疲劳 手足搐搦 谵妄 惊厥 头晕及室性心律失常等 预防及处理方式 对于需要长期PPIs治疗的患者 特别是同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症的药物 如利尿剂 的患者 可考虑在开始PPIs治疗前对患者进行血镁浓度测定 并在治疗期间定期检查当低镁血症患者在增加镁摄入仍不能纠正时 建议停用PPIs 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 18 维生素B12缺乏和胃底腺息肉 维生素B12缺乏 胃内酸性环境是维生素B12吸收的重要条件 长期应用PPIs抑制胃酸 可能影响维生素B12的吸收老年患者维生素B12缺乏或储备不足较为多见 故对长期使用PPIs的老年患者 特别是全身营养情况较差者 可以检测血清维生素B12水平 如缺乏应及时补充 胃底腺息肉 胃底腺息肉 fundicglandpolyps FGPs 是胃内最常见的息肉 应用PPIs1年以上 FGPs发生风险是不用PPIs的4倍FGPs均为良性 停用PPIs后可以退化 消失 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 19 四 PPIs与其他药物的相互作用 胃内pH对药物的影响 PPIs代谢对药物的影响 各种PPIs的不同药物相互作用风险 PPIs与氯吡格雷的相互作用 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 20 胃内pH对药物的影响 胃内pH值升高 应用PPIs 不耐酸药物阿莫西林 克拉霉素等 生物利用度升高 MIC90降低 酮康唑 伊曲康唑 阿扎那韦等 胃内的崩解延缓 生物利用度和血药浓度降低 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 21 PPIs代谢对药物的影响 李丽 等 中国医院药学杂志 2010 16 刘治军 等主编 药物相互作用基础与临床 2009中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 细胞色素P450酶是由许多结构和功能类似的同工酶组成的酶家族 参与多种物质的代谢PPIs主要通过CYP2C19和CYP3A4等代谢 与其他通过这些药酶代谢的药物发生竞争抑制 影响彼此的疗效 药代动力学相互作用中40 为代谢性相互作用 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 22 PPIs与氯吡格雷的相互作用 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 中华内科杂志 2013 52 264 270 氯吡格雷是一种前体药物通过细胞色素P450 主要是CYP2C19 代谢形成活性代谢产物 从而抑制血小板聚集PPIs可抑制氯吡格雷活性代谢产物的生成 从而有可能增加CV事件风险 肝脏代谢 活性代谢产物 氯吡格雷 前体药物 功能多态性丧失 阿托伐他汀 CYP2C19CYP3A4CYP2C9CYP2B6 R 130964 PPIs TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 23 PPIs与氯吡格雷合用增加ACS复发 HoPM etal JAMA 2009 301 9 937 44 回顾性分析 2003年10月 2006年1月期间127家VHA医院8205例ACS患者资料 AOR 95 CI 1 25 1 11 1 41 P 0 001 vs氯吡格雷VHA 退伍军人健康管理局 ACS 急性冠脉综合征 AOR 校正后比值比 死亡或ACS再住院 ACS再住院 血运重建 全因死亡 患者比例 AOR 95 CI 0 91 0 80 1 05 AOR 95 CI 1 86 1 57 2 20 AOR 95 CI 1 49 1 30 1 71 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 24 PPIs是ACS患者发生心血管事件的独立危险因素 ShaunG etal Circulation 2012 125 978 986 PLATO研究 一项多中心 随机 双盲 3期研究 纳入18624例ACS患者 评估患者接受氯吡格雷或替格瑞洛联合PPIs或未使用PPIs治疗发生心血管事件的风险主要终点 12个月后心血管死亡 MI或卒中复合终点 无论是氯吡格雷组还是替格瑞洛组 PPIs组终点事件发生率均高于无PPIs组 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 25 2020 1 27 26 各种PPIs的药物相互作用风险不同 WedemeyerRS etal DrugSaf 2014 37 4 201 211 老年人常用药物与5种PPIs 由于与CYP2C19的亲和力高 奥美拉唑的潜在药物相互作用风险较大泮托拉唑与其他药物的相互作用风险较低 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 27 兰索拉唑对氯吡格雷疗效影响小 与埃索美拉唑或奥美拉唑相比 采用兰索拉唑可降低PPIs削弱氯吡格雷有效性的可能性 美国心脏病学会 ACC 2011年第60届年会 FrelingerAL3rd etal JAmCollCardiol 2012Apr3 59 14 1304 11 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 28 FDA与CFDA的警告与推荐 AlkhatibAA etal AmJGastroenterol 2010 105 5 WS01CL007880914 html 国家食品药品监督管理总局 CFDA 药品不良反应信息通报 2013 5 美国食品药品管理局 FDA 在2009年就氯吡格雷与PPIs的联合应用提出了 黑框警告 建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑 中国食品食品药品监督管理总局 CFDA 在2013年推荐 如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPIs 应考虑使用不会产生明显相互作用的PPIs 如泮托拉唑 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 29 COGENT研究 BhattDL etal NEnglJMed 2010 363 20 1909 1917 一项纳入3761例患者的多中心 随机 双盲 双模拟 安慰剂对照3期临床研究 观察氯吡格雷 75mg 和奥美拉唑 20mg 的复方制剂CGT 2168与单独使用氯吡格雷的疗效和安全性 HR 0 99 95 CI 0 68 0 96P 0 96 氯吡格雷 奥美拉唑 单独使用氯吡格雷 心血管不良事件发生百分比 PPIs在减少胃肠道出血发生率的同时 并不增加心血管不良事件发生风险 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 30 最新国内外GERD指南 推荐意见 PhilipO Katz etal AmJGastroenterol2013 108 3 308 328中华医学会消化病学分会 中华消化杂志 2014 34 10 649 661 强烈推荐 高级别证据 在同时应用氯吡格雷患者中 不需要改变PPIs治疗 因为没有发现心血管风险升高 我国尚缺乏高质量的临床研究 2013年美国GERD指南 2014年中国GERD专家共识 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 31 五 老年人PPIs的合理选用 老年人胃酸的现代认识 老年人应用PPIs的基本要求 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 32 老年人胃酸的现代认识 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 33 老年人胃酸分泌量未随增龄而减退 KatelarisPH etal Gut 1993 34 8 1032 7 一项纳入50例健康自愿者的研究 其中青年男性22例 平均年龄22 9岁 18 30岁 老年男性28例 平均年龄72 9岁 65岁 观察年龄与胃酸分泌的相关性 基础胃酸分泌量 最大胃酸分泌量 老年人和青年人的胃酸分泌量 mmnol h 无幽门螺杆菌感染和胃黏膜萎缩的健康自愿者胃酸分泌与年龄无显著相关性 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 34 老年人胃壁细胞H K ATP酶的表达有增加趋势 相关细胞结构和功能良好 ZhangW etal JDigDis 2013 14 7 366 72 随增龄 老年人胃壁细胞内与泌酸功能直接相关的细胞器无退化表现H K ATP酶表达有增加趋势健康老年人存在维持良好泌酸功能的超微结构和分子生物学物质基础 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 35 PPIs仍是治疗老年人酸相关疾病的主要措施 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 老年人酸相关性疾病与中青年人一样 可以用PPIs治疗 少数老年人存在低胃酸症 pH 3 5 的原因 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 36 老年人应用PPIs的基本要求 严格掌握适应证 消化性溃疡 PU 胃食管反流病 GERD 急性胃黏膜病变 包括应激性溃疡 急性糜烂出血性胃炎等 Zollinger Ellison综合征 ZES 非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌非甾体类抗炎药 NSAIDs 或糖皮质激素 GCs 相关胃十二指肠黏膜损伤医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂 简称慢性糜烂性胃炎 功能性消化不良 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 37 合适的剂量和疗程 不同的适应证 对胃内pH值有不同的要求 需根据适应证选择对应剂量的PPIs除严重肝功能障碍者需酌情减量外 其他老年人应用PPIs与中青年人一样 无需调整剂量根据适应证 严格控制PPIs应用的疗程 尽量避免大剂量 加倍标准剂量或以上 长时间 6个月或以上 应用PPIs 维持治疗时 一般采用标准剂量或标准剂量的半量 中华医学会老年医学分会 中华老年医学杂志 编辑委 中华老年医学杂志 2015 34 10 1045 52 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 38 PantoflickovaD etal AlimentpHarmacolTher 2003 17 12 1507 14 兰索拉唑1小时起效 快速升高胃内pH值 兰索拉唑1小时快速起效 及时缓解症状 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 39 RichterJE etal AmJGastroenterol2001 96 11 3089 98 日间 夜间 烧心严重程度评分 p 0 001 p 0 001 无烧心症状患者比列 p 0 001 3510例GERD患者 研究结果显示 服用兰索拉唑后1 3天平均日间无烧心程度评分为0 62低于奥美拉唑组的0 74 夜间烧心症状严重程度评分为0 57低于奥美拉唑组的0 70 服用兰索拉唑后日间无症状的患者比例占56 夜间无症状的患者比例占60 均高于奥美拉唑 一项随机双盲 平行 对照 多中心IIIb期研究 服药后1 3天 p 0 001 兰索拉唑与奥美拉唑对EE患者缓解烧心起效速度的对照研究 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 40 兰索拉唑治疗老年GERD患者 黏膜愈合率高 PilottoA etal WorldJGastroenterol 2007Sep7 13 33 4467 72 一项纳入160例内镜下诊断为EE的老年患者的随机对照研究 患者年龄 65岁 兰索拉唑30mg d 奥美拉唑20mg d 治疗8周 奥美拉唑 兰索拉唑 患者黏膜愈合率 PP ITT TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 41 兰索拉唑长期维持疗效确切 RobinsonM etal AnnInternMed 1996May15 124 10 859 67 一项纳入173例GERD患者 随机 平行 对照 双盲 多中心研究 患者服用兰索拉唑15mg 30mgqd维持一年 患者无症状维持率 患者黏膜愈合维持率 维持治疗时间 月 维持治疗时间 月 治疗1年黏膜愈合维持率高 治疗1年症状缓解维持率高 安慰剂兰索拉唑15mg d兰索拉唑30mg d 72 67 35 p 0 001 vs安慰剂 90 79 24 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 42 兰索拉唑长期维持治疗复发率低 邹多武 等 基础医学与临床 2001 S1 39 一项纳入104例RE患者的临床研究 患者分别服用兰索拉唑15mgqd和雷尼替丁150mgqd 均维持治疗1年 结果显示兰索拉唑治疗组内镜下食管炎复发率低 P 0 01 TAK SS 1055 2016 1 5 2020 1 27 43 正确的服