肾性骨病基础知识PPT课件.ppt

肾性骨病基础理论及阿法迪三 产品知识培训 肾性骨病 概述 慢性肾衰尿毒症期肾性骨病发生率甚高 终末期肾衰和维持性血透患者的发生率为90 100 尿毒症血透患者100 有肾性骨病的病理变化 CRF患者的骨病症状 通常发生于疾病的晚期 但骨组织学的变化可以很早出现 CRF早期 出现甲状旁腺激素 PTH 升高和甲状旁腺主细胞肥大 这些是引起骨病的病理基础 当GFR下降至正常的50 时 半数以上的CRF患者可出现骨组织学异常 当GFR下降为40ml min时 开始出现骨矿化异常 当GFR低于40ml min时 骨矿化异常伴骨动力学改变 肾性骨病 概述 骨组织学变化 肾性骨病 概述 骨吸收增加 纤维性骨炎 骨改建活跃 骨生成亢进 未钙化的骨样组织增多 骨硬化 骨质疏松 铝的沉着 病理分型 型 高转化型肾性骨病 发病机制 继发性甲状旁腺功能亢进 病理变化 纤维性骨炎与骨吸收增加 动力学变化 骨吸收 破坏与骨的生成处于高动力 高转化 的平衡状态 肾性骨病 病理分型 型 高转化型肾性骨病 续 高转化型骨病中 骨面积增加 并有骨内纤维化为主要病理特征时使整个骨小梁以至骨髓腔均产生纤维化 则称为 骨硬化 相反 若骨的吸收大于生成 骨面积减少 再加上严重的骨钙化不全 骨盐缺乏为主要变化时 则称为 骨质疏松 肾性骨病 病理分型 型 低转化型肾性骨病 发病机制 活性维生素D缺乏 血钙降低 量元素铝的沉积 病理特征 软化 又可分为两种不同组织类型 1 低运转性骨软化 2 无力型或再生不良型骨病 肾性骨病 病理分型 型 低转化型肾性骨病 续 骨动力学显示 骨小梁面积减少 骨矿化减少伴骨形成减少 以成骨干细胞减少为特征 此类骨病常可见骨铝染色阳性或骨铝沉着 骨铝含量增加 肾性骨病 病理分型 型 混合性骨病 很常见 具 型两型的病理变化 而在不同病例中有不同组合 骨动力学显示 既有细胞数增多 又有矿化延迟 矿化迟滞时间延长 骨小梁与骨样组织面积均增加 肾性骨病 病理分型 骨病与甲状旁腺功能情况具有较大的变异性 70 患者表现为甲旁亢性骨病 纤维性骨炎 30 患者表现为无动力性骨病 低转运性骨病 肾性骨病 病理分型 Mallucheetal 1992 Herczetal 1993 Peietal 1995 Ballantietal1996 Salem1997 Reichel1999 一 血钙 血磷高血磷 在CRF早期 肾血流量减少 磷由肾脏滤过 排出减少 造成短暂血磷增高 在CRF中 后期 肾组织大量毁损 磷的排出进一步减少 致持续的高磷血症 肾性骨病 生理 生化变化 低血钙 1 血磷增高 相对磷从肠道排出增加 后者是磷与钙相结合成磷酸钙的形式排出 故血钙下降 2 CRF时肾小管上皮细胞内1 羟化酶形成及活性减低 故形成1 25 OH 2D3减少 后者使肠道吸收钙减少 2 高血磷也抑制1 羟化酶的活性 也可使1 25 OH 2D3形成减少 血钙下降 肾性骨病 生理 生化变化 低血钙 续 4 肾小管对钙的再吸收下降 5 骨对PTH的抵抗 6 饮食中钙的摄入不足或透析液含钙量低 肾性骨病 生理 生化变化 二 继发性甲状旁腺功能亢进CRF时常伴甲状旁腺增生 为慢性肾衰患者提供了血PTH增高的病理基础 CRF时PTH增高的原因 1 CRF时低血钙 高血磷可刺激PTH分泌增加 其中低血钙可直接刺激甲状旁腺增生和PTH分泌增加 肾性骨病 生理 生化变化 CRF时PTH增高的原因 续 2 CRF时1 羟化酶不足 使1 25 OH 2D3生成减少 肠道对钙吸收障碍 此两者促使PTH分泌增加 3 骨对PTH的对抗 骨钙释放减少 故为了纠正低血钙 务必使PTH过度分泌 更促使PTH增高 肾性骨病 生理 生化变化 CRF时PTH增高的原因 续 4 PTH分解下降 因肾脏是排泄血中C端PTH和全段PTH降解的主要器官 CRF时PTH的排泄降解减少更有助于血PTH增高 5 PTH的分泌调节异常 PTH分泌的调节 一般还受1 25 OH 2D3与钙调定点的影响 肾性骨病 生理 生化变化 肾性骨病 生理 生化变化 CRF时钙磷代谢及其调节激素的异常可总结如下图 肾性骨病 生理 生化变化 甲状旁腺激素 PTH 完整的PTH由1 84片段 氨基酸 组成的单链多肽 全段PTH iPTH 的测定 轻度肾功能不全 Ccr为60 30ml min 时 iPTH多不超过正常值的上限 60pg ml 肾性骨病 生理 生化变化 全段PTH iPTH 测定 当Ccr降至20 10ml min时 PTH的浓度为正常上限的1 2 5倍iPTH 65pg ml 提示低转化骨病 iPTH 200pg ml 提示甲旁亢 iPTH介于65 200pg ml之间时 骨转化可能正常 也可能存在各种骨病类型 肾性骨病 生理 生化变化 Reicheletal1991 肾性骨病 生理 生化变化 PTH的作用对肾脏的作用 抑制肾小管磷和碳酸氢根重吸收促进钙重吸收刺激1 25 OH 2D3产生对骨骼的作用 动员骨钙 骨磷入血 肾性骨病 生理 生化变化 三 活性维生素D3的变化维生素D3是脂溶性维生素 在人体主要来自饮食中 部分来自皮肤脱氢胆固醇 经紫外线照射而形成 由皮肤或肠道进入人体的维生素D 转运到肝脏在C25位上经羟化成25 OH D3 然而再经过肾脏 在C1位上再羟化成1 25 OH 2D3才成为有强大活性的维生素D3 肾性骨病 生理 生化变化 VitD代谢途径图示 VitD代谢途径 在维生素D的代谢产物中 活性最强的是1 25 OH 2D3 它的生物作用是 促进肠道对钙 磷的吸收 促进肾小管对尿钙以及尿磷的再吸收 在骨内协同PTH刺激破骨细胞发生溶骨作用 使骨中钙磷转移入血循环 抑制和减少PTH的分泌 肾性骨病 生理 生化变化 四 血清AKP的变化血清中存在多种AKP同工酶 分别来自肝 肠和骨 AKP骨同工酶源于成骨细胞 可用作反映骨形成率的指标 肾性骨病 生理 生化变化 五 微量元素铝长期透析CRF患者 血铝可明显增高 并在骨骼等组织内沉积引起骨病 铝在骨组织中常沉积于矿化骨与骨样组织的交界面 即矿化前沿 抑制成骨细胞的形成与胶原组织的合成 也阻碍骨的矿化 使骨软化或致无力型的骨病 铝也可抑制PTH的分泌 因此铝中毒骨病时 PTH增高不明显 继发性甲旁亢性骨病的变化也不典型 肾性骨病 生理 生化变化 致病因素 低血钙 高血磷 PTH分泌的亢进 1 25 OH 2D3的缺乏 血微量元素铝的沉着 肾性骨病 发病机制 肾性骨病 发病机制 一 临床表现 1 顽固的皮肤瘙痒 2 自发性肌腱断裂 3 骨痛与骨折 4 骨畸形 5 生长迟缓 6 皮肤溃疡和组织坏死 7 软组织和血管迁徒性钙化 肾性骨病 诊断 二 实验室辅助检查1 骨骼X线摄片 X线的表现有以下一些 1 继发性甲旁亢性骨炎 2 骨软化 肾性骨病 诊断 骨质密度降低 骨小粱粗糙模糊 骨皮质变薄 2 骨软化 续 肾性骨病 诊断 假性骨质线 Milkman线或称Looser节 这是成人软骨病特征性的X线表现 骨折 骨畸形 2 有关的生化 激素测定 1 血钙增高 血磷降低或增高 因慢性肾衰 2 血PTH增高 尤其I型与III型骨病时增高更为明显 3 血1 25 OH 2D3降低 以II型骨病的下降更为显著 4 血铝增高 DFO试验阳性 5 反映骨吸收的指标 血或尿羟脯氨酸测定 尿吡啶或脱氧吡啶测定 6 反映骨形成的指标 骨钙蛋白 骨AKP同工酶 肾性骨病 诊断 三 骨病理活检骨活检可提供肾性骨病的病理类型 严重程度 有无铝的沉着及铝沉着的部位和量 结合四环素标记与骨组织形态学测量尚能了解骨的许多量化指标 可明确肾性骨病的诊断与组织学分型 因骨组织学改变的出现往往早于临床症状及X线变化 故也可用于早期诊断 并给以针对性的治疗及疗效的观察 肾性骨病 诊断 防治慢性肾衰骨病的目的在于 1 维持正常的血钙 血磷水平 2 预防继发性甲旁亢的发生 如果已发生 应抑制其活性 3 治疗骨病 4 预防和逆转软组织钙化 5 改善和逆转肌病 骨病 瘙痒 软组织坏死和促进儿童生长 肾性骨病 治疗与预防 目前所用的措施可归纳为 1 控制磷潴留和高血磷症 2 补钙 3 维生素D3或其活性产物的治疗 4 甲状旁腺切除术 5 铝中毒的防治 6 调节透析患者的透析液成 7 其他 肾移植 避免高镁血症等 肾性骨病 治疗与预防 一 控制磷潴留和高磷血症1 限制饮食中磷的摄入 CRF患者饮食中的磷最好低于每日600mg2 磷结合剂的应用 目前使用最广泛的还是碳酸钙 长期服用时 要监测血钙浓度 3 增加磷的透析清除 肾性骨病 治疗与预防 二 补钙一般肾衰患者GFR为40 10ml min时 每日应补钙1 0 1 5g GFR 10ml min时每日应补钙1 0 2 0g 补钙前应控制血磷低于55mg L 5 5mg dl 血钙高于l05mg L 10 5mg dl 时 应减量或暂停补钙 肾性骨病 治疗与预防 三 维生素D及其代谢产物的治疗1 作用机制 1 增加钙的肠吸收和激活钙结合蛋白基因使血Ca2 浓度升高 间接地抑制PTH分泌 2 直接在基因水平抑制PTH的RNA的合成 从而抑制PTH的形成与分泌 3 抑制甲状旁腺细胞的增殖 4 促进维生素D受体的合成 使PTH的分泌调节恢复 肾性骨病 治疗与预防 2020 1 27 41 2 应用方法 1 常规疗法 持续小剂量活性维生素D每日约0 25 g 合并磷结合剂和补钙 但对症状明显的和纤维性骨病常无效 肾性骨病 治疗与预防 2 应用方法 2 大剂量脉冲疗法 间歇性大剂量疗法 肾性骨病 治疗与预防 显著抑制PTH的RNA的合成 作用持续超过l0小时 每周2 3次在透析结束时 用大剂量 每次大于2 g 脉冲或 间断式 治疗 可显著降低血磷 PTH和AKP水平 并使钙调定点下降 2 应用方法 续 2 大剂量脉冲疗法 续 肾性骨病 治疗与预防 只发生轻度的高钙血症 安全 有效 长期透析的患者 甲状旁腺组织的1 25 OH 2D3受体减少 受体亲和性也较正常组织低下 甲状旁腺组织对生理量的活性维生素D不能有效抑制PTH分泌 故需大剂量活性维生素D的冲击 Hamdyetal Br J Med 310 358 363 1995 双盲 前瞻性 安慰剂对照 176名患者肌酐清除率15 50ml min 骨化醇或安慰剂 剂量范围0 25 1 0 g 天观察期24月 早期肾衰中 骨化醇对肾性骨病的预防作用 Hamdyetal 1995 早期肾衰中 骨化醇对肾性骨病的预防作用 骨化醇的剂量 Hamdyetal 1995 早期肾衰中 骨化醇对肾性骨病的预防作用 血钙变化 早期肾衰中 骨化醇对肾性骨病的预防作用 实验室检查 Hamdyetal 1995 早期肾衰中 骨化醇对肾性骨病的预防作用 骨组织学变化 数据来自HamdyNAT KanisJA BenetonMNC etal Effectofalfacalcidolonnaturalcourseofrenalbonediseaseintomoderaterenalfailure BMJ1995Feb11 310 358 63 c1995TheBritishMedicalJournal Rapoportetal Nephron1996 72 150 154 1996 慢性肾衰伴甲旁亢 40名患者全段PTH 150pg ml 骨化醇剂量 4 g每周两次观察期12月 对血透患者的 骨化醇口服冲击治疗 iPTH pg ml 对血透患者的 骨化醇口服冲击治疗 iPTH浓度 Rapoportetal Nephron1996 钙三醇剂量 4 g每周2次口服 对血透患者的 骨化醇口服冲击治疗 iPTH浓度 Rapoportetal Nephron1996 对血透患者的 骨化醇口服冲击治疗 血清钙 磷水平 骨化醇的PMS研究 PMS 上市后监测 每日 间断 如 隔日 冲击 每周1 2次 每日 间断 55 9 26 6 16 1 0 9 1945Patients 骨化醇的PMS研究 治疗方法 骨化醇的剂量 每日疗法 骨化醇的剂量 冲击疗法 高磷血症的治疗 透析液钙盐浓度 常规检测 1325名患者 PTH检测 治疗前用过活性VitD代谢物治疗 620名患者 PTH检测 治疗前未用过活性VitD代谢物治疗 耐受性和疗效的评价 主治肾病医生对阿法骨化醇治疗耐受性和疗效的评价 3 副作用及防治用1 25 OH 2D3过程中必须监察血钙 磷浓度与钙磷乘积 当血钙 磷明显增高或钙磷乘积大于70 75时 需减量或停用 若同时用低钙透析液 Ca2 浓度为25 30 g L可减少高钙血症的发生率 增加对大量碱性钙盐口服的耐受性 肾性骨病 治疗与预防 通用名 阿法骨化醇胶囊商品名 阿法迪三 主要成分 阿法骨化醇性状 内容物为无色至略显黄色透明的粘稠液体 本品0 25 g 粒为酒红色胶囊 1 0 g 粒为橘黄色胶囊 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 药理毒理增加小肠和肾小管对钙的重吸收 抑制甲状旁腺增生 减少甲状旁腺激素合成与释放 抑制骨吸收 增加转化生长因子 TGF 和胰岛素样生长因子 I IGF I 合成 促进胶原和骨基质蛋白合成 调节肌肉钙代谢 促进肌细胞钙化 增强肌力 增加神经肌肉协调性 减少跌倒倾向 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 药代动力学口服经小肠吸收后在肝内经25羟化酶作用转化为1 25 OH 2D3 现知成骨细胞也表达25羟化酶mRNA 也可将1 OH D3转化为活性形式 转化后的血1 25 OH 2D3高峰出现于用药后8 12小时 半衰期 t1 2 17 6小时 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 口服1羟骨化醇和2羟骨化醇后血中1 25 OH 2D3输送至骨的差异 口服1羟骨化醇和2羟骨化醇后的相对分布比例 服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持续 稳定的特点 而服用钙三醇后 D激素会脉冲式进入血循环 阿法骨化醇能恒定地逐步转变为D激素 使后者能均衡地分布于胃肠道和骨等靶器官 适应症 佝偻病和软骨病 肾性骨病 骨质疏松症 甲状旁腺功能减退症 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 用法用量 1 骨质疏松症 初始剂量一次0 5 g 一日1次 维持剂量一次0 5 1 0 g 一日1次 2 其它指征 初始剂量成年患者 一次0 5 1 0 g 一日1次 老年患者 一次0 5 g 一日1次 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 不良反应 小剂量单独使用 1 0 g 天 一般无不良反应 长期大剂量用药或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高钙尿症 禁忌症 对维生素D及其类似物过敏 具有高钙血症 有维生素D中毒征象者禁用 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 注意事项 用药过程中应注意监测血钙 血尿素氮 肌酐 以及尿钙 尿肌酐 青年患者只限于青年特发性骨质疏松症及糖皮质激素过多引起的骨质疏松症 出现高钙血症时须停药 并予有关处理 待血钙恢复正常 按末次剂量减半给药 肾性骨病 阿法迪三 产品介绍 药物相互作用 钙剂 与钙剂合用可能会引起血钙升高 应监测血钙 噻嗪类利尿剂 此类利