细胞因子信号传导抑制因子-3.doc

SOCS-3在妊娠期肝内胆汁淤积症母胎界面的表达及意义李明月 张丽娟【摘要】目的 初步探讨细胞因子信号传导抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling-3 ,SOCS-3）在妊娠期肝内胆汁淤积症母胎界面的表达及意义。方法 选择单胎产妇45例，其中ICP组30例为试验组，分为ICP重型组10例和轻型组20例，对照组为健康孕妇15例，无妊娠并发症与合并症。采用免疫组化的方法测量胎盘SOCS-3的表达，采用ELISA的方法检测胎盘组织匀浆IL-10及INF-的浓度。结果 1 SOCS-3主要表达于细胞滋养细胞和合体滋养细胞，偶见绒毛基质细胞阳性表达，散在分布于蜕膜间质内，蜕膜局部子宫血管壁可见阳性表达；2 ICP组胎盘组织SOCS-3的表达较正常妊娠组明显降低，ICP组重度者SOCS-3的表达较轻度低，两两比较差别均有统计学意义（P0.01）;3 ICP组胎盘组织分泌IL-10较正常妊娠组明显降低（P0.01）,而INF-较正常妊娠组明显升高，差别有统计学意义；4 ICP胎盘组织表达SOCS-3与胎盘组织分泌INF-/IL-10呈负相关性。结论 SOCS-3表达明显降低，可能参与了ICP的发病，SOCS-3降低导致ICP可能与Th1/Th2比例失衡有关。【关键词】SOCS-3 妊娠期肝内胆汁淤积症 IL-10 INF- 胎盘Expression and significance of socs-3 on placenta in Intrahepatic cholestasis of pregnancy【Abstract】Objective:To explore the expression and significance of socs-3 on placenta in Intrahepatic cholestasis of pregnancy.Method:45 cases were selected in this study.Expression of socs-3 in placenta collected from 30 ICP patients including mild (n=20)and severe(n=10) and 15 normal later pregnancy women were assessed by immunohistochemistry analysis.At the same time, The density of IL-10 and INF- from placenta homogenate are measured by ELISA.Results:1 socs-3 immunostaining is mainly localized in the syncytio- trophoblast layer in the villous tissue.Sometimes in the matrix cell and vessel wall of decidua.2 socs-3 immunostaining was much reduced in the villous tissue from ICP placentas, both in preterm and term placentas, compared to those from normal placentas.3 IL-10 from placenta homogenate of ICP was much reduced, compared to those from normal placentas and it was contradictory to INF-.Conclusion: The depressed expression of socs3 in ICP is possible one of the pathogenesies of ICP and may relate to the ratio disequilibrium of Th1/Th2.【Key word】SOCS-3 IL-10 INF- ICP placenta细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokinesignaling,SOCS)是近年来新发现的一类负向调节蛋白,可抑制多种细胞因子的信号通路,且大多数成员可被细胞因子和生长因子所诱导产生。目前已发现8种SOCS分子,即SOCS1-7及CIS(cytokine inducible SH2 containingprotein),其中SOCS1、SOCS2、SOCS3在机体免疫调控中的作用较突出。辅助性T淋巴细胞-1(T helper cell,Th1)型细胞因子干扰素-(IFN-)、白介素-2(IL-2)和辅助性T淋巴细胞-2(T helper cell,Th2)型细胞因子肿瘤坏死因子-(TNF-)等均可有效诱导SOCS的产生,而它们反过来又可抑制上述细胞因子的信号转导过程1有研究认为在人和小鼠免疫网络的调节是被SOCS蛋白所控制的,如SOCS3使T细胞朝有利于妊娠维持的Th2细胞的分化14近来的体内实验观察到SOCS1基因敲除小鼠胸腺变小,成熟的B细胞丢失,生长发育迟缓并死于肝脂肪变性之前,这些症状与IFN-的高表达有关17。缺失SOCS1表现对IFN-反应的失调,导致脂肪变性和肝坏死及过多的T细胞的激活等。相比较,缺乏SOCS2的小鼠虽然是健康的和能生育的,但是表现为过度的生长。SOCS2对生长激素(GH)/胰岛素样生长因子I(IGF-I)系统起主要调节作用,在SOCS2基因敲除小鼠一些器官上可观察到IGF mRNA的高表达,SOCS2主要是抑制GH或IGF-I的信号传导18。有研究表明SOCS3缺失小鼠滋养细胞受损,胎鼠围产期死亡,提示SOCS3在胎盘发育和胎鼠生长发育中起着不可替代的作用19。人足月分娩前绒毛、绒毛膜也见SOCS3等蛋白表达,分娩后绒毛或绒毛膜SOCS3等蛋白消失,提示SOCS3蛋白可能与妊娠的维持有关,进一步证明了SOCS3的重要作用20。有研究认为小鼠SOCS3基因敲除和SOCS3转基因高表达导致的胚胎死亡与肝红细胞生成素(EPO)的破坏有关21,但也有研究认为SOCS3缺乏导致的胎儿死亡与白血病抑制因子(LIF)过度激活和过多的滋养层巨细胞分化有关22对SOCS3基因敲除中孕小鼠死亡胚胎的研究可以证实,其胚胎的死亡与胚胎的畸形无关,而与胎盘某些特定部位的异常有关,且胚胎没有缺陷的红细胞生成23。因此认为SOCS3是胎盘发育所必需的,但是对胎儿的红细胞的生成并不是必不可少。Th1型细胞因子IFN-、IL-12和Th2型细胞因子IL-4都能诱导不同的SOCS在Th细胞上的表达,而SOCS蛋白对Th细胞的分化具有重要调控作用,主要通过对IFN-r/STAT1、IL-4/STAT6、IL-12/STAT4三条通路的调控实现。IFN-/STAT1途径和IL-12/STAT4途径是Th1分化所必需的,IL-4/STAT6途径是Th2分化所必需的,这三条信号途径均受SOCS蛋白的调控8。未被激活的CD4+T细胞低表达SOCS1、SOCS2、SOCS3基因,伴随初始Th细胞的分化,SOCS基因的表达发生明显变化。SOCS1在Th2细胞上的高表达可抑制IL-4介导的STAT6激活,构建一个反义的SOCS1 cDNA沉默基因可诱导Th2细胞STAT6持续的激活,进而促进Th2细胞的扩增。IL-4除通过STAT6途径促进Th2分化外,尚可通过STAT1途径诱导SOCS蛋白的上调而促进Th2细胞的生长分化9。SOCS3主要表达在Th2细胞中并抑制Th1型免疫反应10,相反,SOCS1主要表达在Th1细胞中并抑制Th2型免疫反应11。此外,SOCS2对Th1和Th2的调节可能是通过SOCS2作为细胞因子刺激信号抑制SOCS1的作用而实现的12。对SOCS3的转基因小鼠的研究表明在T细胞高表达SOCS3导致偏向Th2的分化,这可能因为SOCS3抑制IL-12介导的STAT4的激活,从而阻止了Th1分化。在Th2型过敏性疾病中,SOCS3在T细胞中高水平表达。此外,SOCS3基因转染后明显减少了Th1型细胞因子TNF-、IFN-的水平。由此可见SOCS3对于Th2细胞分化具有重要作用。妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种妊娠中晚期特有的并发症，对围产儿的危害极大，可造成胎儿宫内窘迫、早产甚至死胎，增加围生儿发病率和病死率，其病因及发病机制至今尚不十分清楚。随着分子生物学和分子免疫学等技术的应用，生殖免疫调节机理的研究取得很大进展，Th1/Th2细胞因子平衡与妊娠结局关系密切。正常妊娠母胎界面处于以Th2为优势的免疫平衡状态之中。如存在以Th1为主的Th1/Th2平衡失调，则可导致流产、早产、妊娠期高血压疾病等病理妊娠。众多研究发现ICP患者存在以Th1为主的Th1/Th2平衡失调，但是Th1/Th2平衡失调的调节机理不明。近年来研究表明细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）对Th1/Th2平衡的调节有关，Th细胞分别向Th1、Th2分化时，出现SOCS-3的不同表达，在Th2为优势的疾病中SOCS-3表达增强，而以Th1为主的疾病中SOCS-3表达减弱或消失。早孕母胎界面SOCS-3较自然流产表达高，而妊娠期高血压疾病母胎界面SOCS-3较正常晚孕者降低。由于ICP存在与自然流产及妊娠期高血压疾病相似的免疫学发病机制，推测SOCS-3可能是ICP发病原因之一，且患者SOCS-3的表达降低与Th1/Th2平衡失调有关。本研究通过比较ICP患者及正常晚孕组胎盘组织表达SOCS-3及Th1型细胞因子INF-/Th2型细胞因子IL-10的情况，来观察SOCS-3与ICP的相关性。材料与方法一 研究对象和分组选择2008年4月-2009年1月在中南大学湘雅二医院分娩的单胎产妇45例，其中ICP组患者30例，重度10例，轻度20例，平均孕龄37.12.56周，平均28.73.76周岁,正常晚孕15例为对照组，平均孕龄37.62.35周，平均29.12.14周岁, 以上各组在孕龄、孕周方面没有统计学差异。ICP诊断标准:(1)妊娠中晚期出现皮肤痉痒，且痉痒只与妊娠有关;(2)肝功能转氨酶轻至中度升高，可达正常值的2-10倍，血清胆汁酸水平升高，可超过正常值的100倍;(3)有黄疽者总胆红素水平(TBIL)一般不小于85.5umol/L;(4)所有症状及实验室指标均在产后6周内恢复正常;(5)排除肝炎、胆囊炎、胆道堵塞等疾病。另新生儿、胎盘及脐带均无明显畸形。 ICP分型标准1: (1)轻型:发病孕周34周，病程3周，以局部痉痒为主;血清胆红素34umol/1，血清胆汁酸40umol/1, ALT200U/l (2)重型:发病孕周3周，全身痉痒严重，有抓痕;血清胆红素34umol/1，血清胆汁酸40umol/l, ALT200U/l,(和、或)合并重度妊娠期高血压疾病。根据上述标准，本组轻型20例，重型10例。对照组为健康孕妇15例，无妊娠并发症与合并症，入院前未经过任何治疗或摄入外源性激素。所有病例均无其它产科并发症及原发性高血压、糖尿病及肾脏病等合并症。二 方法2.1 标本采集与处理胎盘娩出后在脐轮正对面用生理盐水冲洗胎盘表面三遍并纱布擦干，立即剪取组织两块，其中一块放入10%甲醛中固定,固定24-48小时后予酒精梯度脱水，二甲苯透明，石蜡包埋待用。另一块置电子天平称取400mg,用生理盐水按W:V =1:2.5稀释，匀浆机中匀浆，3000r/m离心10分钟，提取上清液，10000r/m离心30分钟，提取上清夜，置-70的液氮里冻存，待所有标本取齐后解冻待用。 2.2 标本检测与方法2.2.1 采用免疫组化SP法，标本经固定，包埋，制成蜡块，切片，脱蜡，水化，高压修复，标准免疫组织化学操作程序，DAB显色，采用免疫组织化学试剂盒(深圳晶美生物有限公司)，每批免疫组化均设有用PBS代替一抗的阴性对照。2.2.2 将胎盘匀浆上清夜解冻，用ELISA法测定IL-10及INF-的表达，测量OD450值。2.3 结果判断方法2.3.1 显微镜下观察切片的染色情况。细胞内出现棕黄色颗粒为阳性表达。选取绒毛形态清晰，染色清楚的部位视野为观察视野。采用双盲法，随机计数观察 5个视野，每个视野计数200个细胞;综合染色强度和阳性细胞所占比例进行平均半定量处理。染色强度评分标准:不着色为0分，黄色为1分，棕黄色为2分，黄褐色为3分;阳性细胞所占比例评定标准:无阳性颗粒物质或只有极少数颗粒为-，小于25%的细胞有阳性颗粒物质判为士，25%50%的细胞有阳性颗粒物质为+，50%75%为+，75%的细胞有阳性颗粒物质判为+。两种评分的相关性，01分为，23分为+，46分为+，6分以上为+。观察至少10个具有代表性高倍视野，阳性细胞50%为强阳性(+)，对免疫组化结果进行评估。2.3.2 ELISA结果判断以标准品浓度作横坐标，OD值作纵坐标，以平滑线连接各标准品的坐标点，通过标本的OD值可在标准曲线上查出其浓度。2.4统计学方法实验数据采用SPSS11.0统计软件进行统计。阳性率之间的比较采用2检验，样本均数采用t检验，两变量之间的关系分析采用Spearman相关分析表示，结果均以P0.05为差异有显著意义。结 果一 SOCS-3在胎盘上定位：SOCS-3主要表达于细胞滋养细胞和合体滋养细胞胞浆内，偶见绒毛基质细胞阳性表达，散在分布于蜕膜间质内，蜕膜局部子宫血管壁可见阳性表达，见附图。二 SOCS-3表达阳性率的比较ICP重度组胎盘组织SOCS-3的表达较ICP轻度组明显降低; ICP轻度组正常妊娠组明显降低，差别有统计学意义（P0.01），见表1。表 1 各组胎盘组织表达SOCS-3比较项目 例数 - + + + 阳性率()对照组 15 2 3 4 6 86.67ICP轻度 20 9 7 3 1 55.00ICP重度 10 8 1 1 0 20.00三 胎盘组织分泌IL-10及INF-的比较ICP重度组胎盘组织分泌IL-10较ICP轻度组明显降低，ICP轻度组正常妊娠组明显降低，两两比较差别有统计学意义（P0.05），而ICP重度组胎盘组织分泌INF-较ICP轻度组高，ICP轻度组较正常妊娠组明显升高，两两比较差别有统计学意义（P0.05），ICP重度组INF-/ IL-10较轻度组高，ICP轻度组较正常妊娠组高，差别有统计学意义（P0.05），见表2。表2 各组胎盘组织分泌INF-及IL-10水平及两者比例比较（n=45,xs）项目 INF-(ug/l) IL-10(ug/l) INF-/ IL-10 对照组 10. 66 2. 34 1. 42 0. 30 8. 59 2. 82 ICP轻度 13. 43 2. 87 1. 31 0. 47 11. 96 3. 43ICP重度 17. 82 3. 43 1.17 0. 26 16. 00 4. 66四 胎盘SOCS-3表达阳性率与胎盘匀浆INF-/IL-10的相关性比较ICP胎盘组织表达SOCS-3表达阳性率与胎盘匀浆INF-/IL-10成反比，其中ICP重度组r值为-0.89，ICP轻度组r值为-0.67，而正常晚孕组呈正比，r值为0.14，见表3表3 SOCS-3的表达与INF-/ IL-10呈负相关.项目 SOCS-3阳性率() INF-/ IL-10 r值对照组 86.67 8. 59 2. 82 0.14ICP轻度 55.00 11. 96 3. 43 -0.67ICP重度 20.00 16. 00 4. 66 -0.89讨 论1 SOCS-3生物学特性1997年Minamoto、Masuhara、Starr等3个研究小组分别克隆了人SOCS-3基因，该基因位于人17q25.3，只有一个外显子，没有内含子。SOCS-3编码的蛋白分子量为24.7KD，由225个氨基酸组成。编码框上游约1.1Kb范围内，是该基因的启动子区，在人、小鼠、大鼠之间有高度的保守性，均由两个STAT结合域、一个GC富集区和一个TATA盒组成，其蛋白质结构分为氨基端、位于中央区的Sh2区和羧基端的SOCS盒3部分，其中羧基端的蛋白抑制区及中央的Sh2区是SOCS-3蛋白发挥作用的关键部位1。正常情况下，未受刺激的细胞中SOCS-3表达水平极低，甚至无法检测出来。众多的细胞因子、激素及生长因子（如IL-10、IL-22、IFN-r、生长激素、泌乳素、胰岛素、白血病抑制因子、瘦素等）与相应受体结合后，诱发受体二聚化，使得与受体偶联的JAK酪氨酸激酶相互靠近、交互磷酸化，活化的JAK进一步使受体胞内段酪氨酸残基磷酸化，为信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription STAT）提供锚定位点，STAT通过SH2结构域结合受体胞内段，并受JAK作用发生羧基端酪氨酸残基磷酸化，活化的STAT与受体分离并二聚化，转位至细胞核内，与靶基因启动子中的STAT反应元件结合，进而启动包括SOCS在内的靶基因转录，因此JAK- STAT信号通路诱导产生SOCS-3。JAK/STAT信号通路诱导SOCS-3表达，SOCS-3反过来通过3种方式抑制该信号通路：1 利用和STAT相似的SH2结构域，竞争结合受体胞质区的酪氨酸磷酸化位点，干扰JAK与受体结合，阻止STAT的活化，2 利用氨基酸KIR,与JAK低亲和力的结合，抑制JAK激酶活性，3 通过SOCS盒将与之结合的JAK、STAT等信号降解，从而特异抑制JAK/STAT信号通路。因此，SOCS-3对于维持适度的细胞因子、生长因子作用，避免细胞过激反应有重要意义。2 Th1/Th2细胞因子平衡与ICP过去认为，胎盘作为半同种抗原移植物在体内成功种植，是因为妊娠母体处于一种免疫抑制状态。但现研究认为，母体免疫反应处于一种调节适应状态，而不仅仅是简单的抑制状态，这种调节包括从细胞免疫向体液免疫转化，以及从 Thl细胞诱导的细胞毒性到 Th2细胞诱导的非细胞毒性的转化，一些细胞因子作为免疫调节介质参与了这一过程。CD4+ T辅助淋巴细胞亚型(Thl、Th2细胞)及其分泌的细胞因子在母体妊娠自身免疫中起重要调控作用。正常妊娠期母体趋向于Th2型细胞因子参与的体液免疫，而避免Thl型细胞因子参与的细胞免疫。母体免疫系统由Thl型向Th2型方向的偏移使胎儿免受母体排斥。多种妊娠并发症的发生，可能存在 Thl型 和 Th2型细胞因的平衡失调3。彭冰等4检测ICP和正常孕妇PBMCs在PHA刺激下分泌产生Thl型细胞因子(IFN-、TNF-a)及Th2型细胞因子(IL-4)的水平，结果提示,ICP组IFN-、TNF-a水平分别比对照组高，IL-4水平比对照组降低。肖敏5等研究发现ICP外周血单核细胞分泌的Thl型细胞因子IFN-较正常晚孕者升高而Th2型细胞因子IL-4的水平降低。由于本研究采用ELISA法测定ICP和正常孕妇胎盘组织匀浆中IFN-及IL-1O的水平，发现重度ICP组IFN-水平（17.82 3.43 ug/l）较轻度组（13.43 2.87 ug/l）高，ICP组水平较正常孕妇（10.66 2.34 ug/l）高，两两比较差别均有统计学意义（P0.05），而IL-1O水平ICP重度组(1.17 0.26 ug/l0)较ICP轻度组（1.31 0.47 ug/l）低，ICP轻度组较正常孕妇组（1.42 0. 30ug/l）低，两两比较差别均有统计学意义（P0.05）。以上研究表明ICP患者不论从母体系统还是母胎界面，均存在从 Th2型向 Thl型方向偏移。由于母胎间免疫调节贯穿妊娠始终，因此，进一步了解Thl/Th2调节机制对ICP的发生、发展具有重要价值。3 SOCS-3对Th1/Th2平衡的调节细胞因子是多种细胞分泌的能调节细胞生长分化、免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。它们与靶细胞表面的受体结合后，通过激活JAK/ STAT(JAK激酶/ 信号转导及转录激活因子) 等细胞内信号传导通路而诱导产生多种生物效应。JAK/ STAT系统在发挥其信号转导作用的同时, 也启动了该途径的负反馈性抑制环路, 从而使JAK/ STAT系统的活动得到平衡与控制。SOCS- 3蛋白在体内可阻断增强的细胞因子效应，不仅是细胞因子的调节者，而且在控制细胞分化和决定细胞命运方面起重要作用,与自身免疫、超敏反应和肿瘤发生密切相关。支气管哮喘和过敏性皮炎处于Th2过度活化、Th2细胞因子大量释放的Th1/Th2细胞因子失衡，均发现SOCS-3表达升高，而且病情越重，SOCS-3升高水平越明显5。正常妊娠大鼠母胎界面高表达SOCS-3，且IL-10/IFN-比值明显高于流产组，而保胎治疗后流产组大鼠母胎界面IL-10/IFN-比值明显提高6。SOCS-3 在Th2 细胞中的表达是Th1细胞的23 倍7, SOCS-3 优势表达于Th2 细胞, 抑制Th1 分化8。由此推测SOCS-3与Th1/Th2平衡有关。现已研究发现,SOCS-3调控细胞因子信号通路,进而调节细胞对细胞因子的反应，参与TH1及TH2细胞分化。SOCS-3转基因T细胞中,Th1细胞的分化被选择性抑制, 而Th2细胞的分化未受影响，SOCS-3加速细胞向Th2细胞分化，维持Th2细胞的免疫优势，维持Th1/Th2平衡9。SOCS-3缺失或突变，Th1细胞因子信号转导抑制机制减弱，而Th2细胞发育被抑制，使得细胞因子调节的Th1和Th2细胞反应失衡。SOCS-3最重要的生理功能则是调节IFN-的信号转导，即通过抑制TH1细胞因子信号转导促进TH 2细胞分化。SOCS-3抑制IFN -诱导的前炎症反应，这种拮抗发生于IFN -激活的STAT途径的早期阶段，发生于受体水平，以阻断下游相关炎性基因的表达，从而抑制过度的免疫反应10。4 SOCS-3在ICP母胎界面的表达及意义4.1 SOCS-3在胎盘上的表达母体免疫系统不排斥作为半同种移植物的胎儿是一个非常复杂的过程，此种免疫调节作用不仅发生于母体全身免疫系统而且也发生在妊娠子宫局部，其中局部免疫在保护胎因素的调节更直接地影响着胚胎的着床、发育儿的存活中起着关键作用。有研究认为在人和小鼠免疫网络的调节是被SOCS蛋白所控制的，如 SOCS-3使T细胞向有利于妊娠维持的Th2细胞的分化11，更有研究认为SOCS-3参与了子宫内膜腺体形态形成、子宫的分泌活动和胎盘的分化12。SOCS-3对妊娠早期的蜕膜和胎盘的发育具有重要作用, SOCS-3mRNA和蛋白存在于人的胎盘和蜕膜上，正常妊娠胎盘绒毛膜上皮细胞表达SOCS-3mRNA，当患胎盘血管疾病时被上调13。有研究表明SOCS-3缺失小鼠滋养细胞受损，胎鼠围产期死亡，提示SOCS-3在胎盘发育和胎鼠生长发育中起着不可替代的作用。Blumenstein研究宫内感染诱发自发早产患者发现，晚孕的羊膜、绒毛膜蜕膜及胎盘表达SOCS-3，但是SOCS-3表达与感染状态无关14。人足月分娩前绒毛、绒毛膜也见SOCS-3等蛋白表达，分娩后绒毛或绒毛膜SOCS-3 等蛋白消失，提示SOCS-3蛋白可能与妊娠的维持有关,进一步证明了SOCS-3的重要作用15。有研究认为小鼠SOCS-3基因敲除和SOCS-3转基因高表达导致的胚胎死亡与肝红细胞生成素(EPO)的破坏有关 ,但也有研究认为 SOCS-3缺乏导致的胎儿死亡与白血病抑制因子(LIF)过度激活和过多的滋养层巨细胞分化有关16。对SOCS-3基因敲除中孕小鼠死亡胚胎的研究可以证实,其胚胎的死亡与胚胎的畸形无关,而与胎盘某些特定部位的异常有关17，认为 SOCS-3是胎盘发育所必需的。刑长英等研究发现人早孕母胎界面高表达SOCS-3，SOCS-3表达主要定位于绒毛滋养细胞和蜕膜间质18，同时发现先兆流产患者胎盘表达SOCS-3较正常早孕者低，差别有统计学意义19。S.Zhao发现子痫前期的胎盘表达SOCS-3较正常晚孕明显降低，且胎盘表达Th2型细胞因子IL-6和SOCS-3下调与先兆子痫病理生理学是有显著意义的20。由于ICP与先兆流产、子痫前期有相似的免疫病理生理机制，因此，推测SOCS-3表达下调可能是ICP的发病原因之一，并且ICP存在的Th1/Th2型细胞因子失衡可能与SOCS-3表达下调有关。目前国内外均未见有关SOCS-3在ICP方面的报道，本研究从母胎界面探讨SOCS-3与ICP的相关性。4.2 胎盘组织表达SOCS-3与ICP关系正常妊娠的成功与否取决于胚胎、子宫内膜、母体免疫三者之间的相互作用。胎盘作为母体免疫识别和应答的部位，其分泌的各种细胞因子相互作用 ，组成了胎盘免疫微环境中特殊的细胞因子网络。本研究通过免疫组化检测正常晚孕及ICP胎盘组织表达SOCS-3水平，结果显示SOCS-3主要表达于细胞滋养细胞和合体滋养细胞胞浆内，散在分布于蜕膜间质内。ICP重度组胎盘组织SOCS-3的表达较ICP轻度组明显降低;ICP轻度组较正常妊娠组明显降低，差别有统计学意义。认为胎盘组织表达SOCS-3水平下降可能是ICP的发病机制之一。本研究同时检测到ICP胎盘组织分泌IFN-升高而lL-1O水平降低，同时发现SOCS-3水平与IFN-/lL-10呈反比，且病情越重，其相关性越显著，由此推测ICP存在Th1/Th2可能与SOCS-3水平有关。IFN-能增强胎儿组织人类白细胞抗原(HIA)I类和类分子的表达，促进父方HIA抗原被母体T细胞识别，致使胎儿被排斥。IL-1O能减弱胎儿组织上H1A I类和类分子的表达，保护胎儿免受母体免疫系统排斥，同时lL-1O能抑制细胞因子IFN-的合成，作为细胞因子合成的抑制因子直接抑制免疫应答，并通过诱导促肾上腺皮质激素生成间接抑制免疫应答，使半同种异体抗原的胎儿免受母体排斥。SOCS-3抑制STAT3途径21，由于SOCS-3的缺失或者突变，SOCS-3通过JAK/ STAT途径抑制IFN-的作用减弱或消失，从而导致IFN-过表达，IFN-诱导的前炎症反应加强，其下游相关炎性基因的表达增强，而lL-1O抑制免疫应答的效应减弱，从而免疫增强，出现Th1/Th2细胞因子失衡，从而导致ICP的发生。5 问题和展望综上所述，SOCS-3表达降低可能是ICP的发病机制之一， 其机制可能与Th1/Th2细胞因子失衡有关。但是SOCS-3调节Th1/Th2具体途径及机制还不是很清楚，有待进一步研究。同时有研究发现，通过保胎治疗，自然流产小鼠模型SOCS-3蛋白表达水平上升,调控Th1 向Th2 分化,以达到治疗反复自然流产的目的。因此，在人体是否可以通过增加SOCS-3水平来达到治疗ICP的目的上需要更多的临床和试验研究。参考文献1张跃明，杨伟文.妊娠肝内胆汁淤积症的临床分型与围产儿预后的关系.苏州大学学报(医学版),2002,22(6):766-7682Yu C R, MahdiRM, Ebong S et al. 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