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神经系统的发育 一 神经管的形成 神经管 neuraltube 是中枢神经系统的原基 其形成称为neurulation 其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation两种 1 Primaryneurulation 由外胚层细胞增殖 内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管 绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式 外胚层细胞的命运 背部中线区的细胞将形成脑和脊髓 中线区外侧的细胞将生成皮肤 上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞 neuralcrest 它们将迁移各处形成外周神经元 色素细胞 神经胶质细胞等 神经管形成的起始 来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩 而预置的表皮细胞向中线移动 使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶 Primaryneurulation的过程 神经管形成的扫描电镜图 神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关 神经管沿A P轴线依次闭合 完成形成过程 人类胚胎的神经管闭合缺陷症不同区域的神经管的封口时间不同 第二区封口失败 胚胎的前脑不发育 即致死性的无脑症 第5区不封口导致脊柱裂口症 SonicHedgehog Pax3等因子是神经管闭合所必需的 孕妇服用叶酸和适量的胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险 2 SecondaryNeurulation 特点 神经管由胚胎内细胞组成的实心索中空而成 鸟类 哺乳类 两栖类动物胚胎的后部神经管及鱼类胚胎的全部神经管的形成采取此种方式 斑马鱼神经管的形成 1 Organizermesoderm诱导神经管的形成两栖动物胚胎胚孔背唇诱导第二胚轴形成的作用叫做primaryembryonicinduction 二 神经诱导作用 主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上鸭的Hensen snode移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成 斑马鱼的胚盾具有组织中心活性 神经诱导作用的机制组织中心产生的信号分子 如Chordin Noggin Follistatin 可拮抗腹部化信号 如BMP4 从而使其附近的外胚层细胞朝预置的神经命运发育 三 神经管的分化1 脑的分区 2 后脑的分区脊椎动物后脑一般都再分出多个菱脑原节 rhom bomeres 每个菱脑原节是一个发育单位 节内的细胞可交换 而节间不能交换 后脑产生控制面部和颈部的神经 其产生的神经嵴细胞分化出周边神经和面部骨骼和结缔组织 Hox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱 Hox基因在菱脑原节表达的转基因动物模型Hoxb2的一个增强子使lacZ在r3和r5中表达 而Hoxb1的一个增强子使碱性磷酸酶在r4表达 四 神经元的分化 1 神经元命运的确定 lateralinhibition跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用 二者互作后 Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达 Neurogenin是激活Delta表达所必需的 2 脊髓沿D V轴线的分化脊髓沿背 腹轴线的不同区域的细胞有不同的发育命运 脊髓沿D V轴分化的机制腹部命运 决定于来自脊索和floorplate的信号 将脊索置于脊髓的侧面或背部 其接触的脊髓部位将形成第二个floorplate 附近分化出motorneuron 但背部标志基因pax3和pax7的表达受抑制 腹部信号分子是SonicHedgehog 其不同的浓度决定了不同的腹部命运 高浓度诱导motorneurons 而低浓度诱导C neurons 背部命运 决定于来自神经管形成中背部外胚层产生的BMP4和BMP7 它们能够诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin 1 背 腹部信号分子间的互作提供了脊髓细胞分化的位置信息 如将notochord去除后 Dorsalin的表达区就向腹部扩展 3 中枢神经系统的分层在不同时间点产生的神经元的最终停留位置不同 最早产生的最靠近管腔 左图为人类胚胎神经管不同区域的管壁的分层图示 最靠近管腔的一层为室管膜层 又叫室管增殖区 其内的细胞维持了分裂能力 外套层 mantlezone 来自室管膜层的细胞分化为神经元和神经胶质细胞 边缘区 marginalzone 主要为神经轴索和胶质细胞 脊髓神经系统的分层 最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞 能够继续分裂的上皮细胞 失去再分裂能力的神经细胞 它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移 室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系Verticaldivision 分裂面与表皮细胞长轴平行 产生2个有继续分裂能力的子细胞 Horizontaldivision 分裂面与表皮长轴垂直 只产生一个有继续分裂能力的子细胞 原因 Notch 1和numb蛋白的不均匀分布 五 神经元的生长和凋亡 1 神经元的结构神经元一般包括4个组成部分 soma dendrites axon growthcone 轴突绝缘层 髓鞘 myelinsheath 由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统 以防止电脉冲在传输过程中损耗 外周神经元的髓鞘由Schwanncell形成 而中枢神经元oligodendrocytes形成 2 Guidanceforaxongrowth神经轴突的生长首先决定于其自身表达的基因产物 神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素 environmentalcues 某些因素具有吸引作用 而某些具有排斥作用 这些环境因素包括其伸展途径中的组织结构 胞外基质成分 相邻细胞的表面特性 神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长具有吸引作用 体节生骨区中的ephrin对motorneuron的生长起排斥作用 昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin对感觉神经元的生长起排斥作用 神经营养因子的作用由靶细胞分泌的NGF BDNG NT 3 4 5等是近距离趋向因子 某种因子对一种神经元起吸引作用 但可能对另一种神经元起排斥作用 3 Synapseformation当神经元的生长锥抵达靶位 肌细胞 其它神经元 腺体 时 将在二者间形成特化的连接 即神经突触 如运动神经元与肌细胞间将形成neuro muscularjunction Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制 4 Neuralsurvival在中枢和周边神经系统的发育中 50 以上的神经元将凋亡 一个神经元对肌细胞的激活将引起其它与该肌细胞接触的神经元的凋亡 不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子 同类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活 五 神经嵴细胞 发生部位 神经管闭合处的神经管细胞和与神经管相接的外表层细胞 它们间质细胞化而成为神经嵴细胞 特点 具有迁移性 分化命运 因发生的部位和迁移目的地不同而不同 可分化为感觉 交感及副交感神经系统的神经元和胶质细胞 肾上腺髓质细胞 表皮中的色素细胞 头骨软骨和结缔组织等 躯干神经嵴细胞的迁移Dorsolateralmigrationpathway 由背部向侧翼 再向腹部的迁移 位于表皮与体节之间 分化为色素细胞 Ventralmigrationpathway 进入体节的的迁移 有的在体节中形成背根神经节 有的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞 迁移机制 即将迁移前表达Slug蛋白 用反义寡核苷酸抑制SlugmRNA导致其不迁移 E 和N cadherin在迁移前表达 在迁移时停止表达 Migratingneuralcrestcells 其它组织对神经嵴细胞迁移的影响体节细胞的影响 不同A P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移 即使将体节做180o旋转也如此 其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员 而神经嵴细胞表达其配体 二者的互作产生排斥 神经管和