近十年诺贝尔生理医学奖.doc

2013年度诺贝尔生理学或医学奖在瑞典揭晓，美国科学家詹姆斯E罗斯曼和兰迪谢克曼、德国科学家托马斯聚德霍夫共享奖项。他们的研究揭示了细胞如何组织其转运系统“囊泡转运”的奥秘。2012年诺贝尔生理学或医学奖获，约翰伯特兰格登（John B. Gurdon）是一位英国发育生物学家。他主要以在细胞核移植与克隆方面的先驱性研究而知名。2012年与山中伸弥获诺贝尔奖生理学或医学奖。约翰格登等人的实验就已经得知卵细胞质能重编程体细胞核。这些实验是为了解决分化细胞的基因组是否经历了不可逆转的变化，以及是否不再支持早期发育这些 问题而进行的。格登的实验表明并非如此，蝌蚪的分化细胞的细胞核在移植进入卵母细胞质中后，能指导卵细胞发育为性成熟成体青蛙。这一实验具有划时代的意 义，他首次证实了已分化细胞的基因组的可通核移植技术将其重新转化为具有多能性的细胞。解读2012诺贝尔奖生理学或医学奖 2011年度诺贝尔生理学或医学奖获，诺贝尔生理学或医学奖由三人分享：布鲁斯巴特勒（Bruce A. Beutler）、朱尔斯霍夫曼（Jules A. Hoffmann），表彰他们在先天免疫方面的发现；拉尔夫斯坦曼（Ralph M. Steinman），表彰他对获得性免疫中树突细胞及其功能的发现。美法各界盛赞2011年诺贝尔生理学或医学奖得主成就 2011年诺贝尔生理学或医学奖：彻底革新对免疫系统的认识 2010年诺贝尔生理学或医学奖获， 2010年度诺贝尔生理学或医学奖在瑞典首都斯德哥尔摩揭晓。被誉为“试管婴儿之父”的英国科学家罗伯特爱德华兹，因“在试管受精技术方面的发展”而被授予该奖项。 诺贝尔奖评选委员会秘书长戈兰汉松首先宣布获奖者的名字罗伯特爱德华兹。 汉松说，爱德华兹创立的体外受精技术解决了一个重要的医学难题，即通过体外受精治疗多种不育症。 解读2010年诺贝尔生理学或医学奖争议 2009年诺贝尔生理学或医学奖获， 瑞典卡罗林斯卡研究所的诺贝尔大会决定将2009年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白布莱克本（Elizabeth Blackburn）、美国巴尔的摩约翰霍普金医学院的卡罗尔-格雷德（Carol Greider）、美国哈佛医学院的杰克绍斯塔克（Jack Szostak）以及霍华德休斯医学研究所，以表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。2009年诺贝尔生理学或医学奖：发现“长生不老”钥匙 2008年诺贝尔生理学或医学奖获在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓，德国学者哈拉尔德-楚尔-豪森（Harald zur Hausen）以及法国学者朗索瓦丝-巴尔-西诺西（Francoise Barre-Sinoussi ）和吕克-蒙塔尼（Luc Montagnier）共同获得该奖项。他们分别在宫颈癌致病因和艾滋病病毒研究上有突出成就。2008年诺贝尔生理学或医学奖德法3学者获奖 2007年诺贝尔生理学或医学奖获，美国科学家马里奥卡佩基、奥利弗史密斯和英国科学家马丁埃文斯。他们的一系列突破性发现为“基因靶向”技术的发展奠定了基础，使深入研究单个基因在动物体内的功能并提供相关药物试验的动物模型成为可能。 2006年诺贝尔生理学或医学奖获，美国科学家安德鲁法尔和克雷格梅洛。他们发现了核糖核酸（RNA）干扰机制，这一机制已被广泛用作研究基因功能的一种手段，并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新疗法。 2005年诺贝尔生理学或医学奖获，澳大利亚科学家巴里马歇尔和罗宾沃伦。他们发现了导致人类罹患胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁幽门螺杆菌，革命性地改变了世人对这些疾病的认识。 2004年诺贝尔生理学或医学奖获，美国科学家理查德阿克塞尔和琳达巴克。他们在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中做出贡献，揭示了人类嗅觉系统的奥秘。 2003年诺贝尔生理学或医学奖获，美国科学家保罗劳特布尔和英国科学家彼得曼斯菲尔德。他们在核磁共振成像技术上获得关键性发现，这些发现最终导致核磁共振成像仪的出现。 2002年诺贝尔生理学或医学奖获，英国科学家悉尼布雷内、约翰苏尔斯顿和美国科学家罗伯特霍维茨。他们为研究器官发育和程序性细胞死亡过程中的基因调节作用做出了重大贡献。 2001年诺贝尔生理学或医学奖获，美国科学家利兰哈特韦尔、英国科学家保罗纳斯和蒂莫西亨特。他们发现了导致细胞分裂的关键性调节机制，这一发现为研究治疗癌症的新方法开辟了途径。 2000年诺贝尔生理学或医学奖获，瑞典科学家阿尔维德卡尔松、美国科学家保罗格林加德和埃里克坎德尔。他们在研究脑细胞间信号的相互传递方面获得了重要发现。氧化磷酸化概念细胞中重要的生化过程，是细胞呼吸的最终代谢途径。该过程位于糖酵解和三羧酸循环之后，是产生“能量通货”ATP的主要步骤。类别有代谢物连接的磷酸化和呼吸链连接的磷酸化两种类型。即ATP生成方式有两种。一种是代谢物脱氢后，分子内部能量重新分布，使无机磷酸酯化先形成一个高能中间代谢物，促使ADP变成ATP。这称为底物水平磷酸化。如3-磷酸甘油醛氧化生成1，3-二磷酸甘油酸，再降解为3-磷酸甘油酸。另一种是在呼吸链电子传递过程中偶联ATP的生成。生物体内95%的ATP来自这种方式。（1）化学偶联假说认为电子传递中所释放的自由能以一个高能共价中间物形式暂时存在，随后裂解将其能量转给ADP以形成ATP。但不能从呼吸链中找到高能中间物的实例。（2）构象偶联假说认为电子沿呼吸链传递释放的自由能使线粒体内膜蛋白质发生构象变化而形成一种高能形式暂时存在。这种高能形式将能量转给F0F1-ATP酶分子使之发生构象变化，F0F1-ATP酶复原时将能量转给ADP形成ATP。（3）化学渗透假说该假说由英国生物化学家Peter Mitchell提出的。他认为电子传递的结果将H 从线粒体内膜上的内侧“泵”到内膜的外侧，于是在内膜内外两侧产生了H 的浓度梯度。即内膜的外侧与内膜的内侧之间含有一种势能，该势能是H 返回内膜内侧的一种动力。H 通过F0F1-ATP酶分子上的特殊通道又流回内膜的内侧。当H 返回内膜内侧时，释放出自由能的反应和ATP的合成反应相偶联。该假说目前得到较多人的支持。实验证明氧化磷酸化作用的进行需要完全的线粒体内膜存在。当用超声波处理线粒体时，可将线粒体内膜嵴打成片段：有些片段的嵴膜又重新封闭起来形成泡状体，称为亚线粒体泡（内膜变为翻转朝外）。这些亚线粒体泡仍具有进行氧化磷酸化作用的功能。在囊泡的外面可看到F1球状体。用尿素或胰蛋白酶处理这些囊泡时，内膜上的球体F1脱下，F0留在膜上。这种处理过的囊泡仍具有电子传递链的功能，但失去合成ATP的功能。当将F1球状体再加回到只有F0的囊泡时，氧化磷酸化作用又恢复。这一实验说明线粒体内膜嵴上的酶（F0）起电子传递的作用，而其上的F1是形成ATP的重要成分，F0和F1是一种酶的复合体。抑制剂能阻断呼吸链某一部位电子传递的物质称为呼吸链抑制剂。鱼藤酮、安密妥在NADH脱氢酶处抑制电子传递，阻断NADH的氧化，但FADH2的氧化仍然能进行。抗霉素A抑制电子在细胞色素bc1复合体处的传递。氰化物、CO、叠氮化物（N3-）抑制细胞色素氧化酶。对电子传递及ADP磷酸化均有抑制作用的物质称氧化磷酸化抑制剂，如寡霉素。解偶联剂2，4-二硝基苯酚（DNP）和颉氨霉素可解除氧化和磷酸化的偶联过程，使电子传递照常进行而不生成ATP。DNP的作用机制是作为H 的载体将其运回线粒体内部，破坏质子梯度的形成。由电子传递产生的能量以热被释出。表6-4几种常见高能化合物水解时释放的能量化合物千焦耳/克分子千卡/克分子磷酸烯醇式丙酮酸-62.1-14.81，3-二磷酸甘油酸-49.5-11.8磷酸肌酸-43.9-10.5乙酰CoA-31.4-8.2ATP-30.4-7.3S-腺苷蛋氨酸-29.3-7.0F-6-P-15.6-3.8谷氨酰胺-14.2-3.4G-6-P-13.48-3.3磺胺类药物作用机制:细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成（图2）。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力。为了保证磺胺药在竞争中占优势，在临床用药时应注意：用量充足，首次剂量必须加倍，使血中磺胺的浓度大大超过PABA的量。脓液和坏死组织中含有大量PABA，应洗创后再用药。应避免与体内能分解出PABA的药合用，如普鲁卡因。信号肽常指新合成多肽链中用于指导蛋白质的跨膜转移（定位）的N-末端的氨基酸序列（有时不一定在N端）。信号肽假说认为，编码分泌蛋白的mRNA在翻译时首先合成的是N 末端带有疏水氨基酸残基的信号肽，它被内质网膜上的受体识别并与之相结合。信号肽经由膜中蛋白质形成的孔道到达内质网内腔，随即被位于腔表面的信号肽酶水解，由于它的引导，新生的多肽就能够通过内质网膜进入腔内，最终被分泌到胞外。翻译结束后，核糖体亚基解聚、孔道消失，内质网膜又恢复原先的脂双层结构。蓝白斑筛选是一种基因工程常用的重组菌筛选方法。野生型大肠杆菌产生的-半乳糖苷酶可以将无色化合物X-gal(5-溴-4-氯-3-吲哚-D-半乳糖苷)切割成半乳糖和深蓝色的物质5-溴-4-靛蓝。有色物质可以使整个培养菌落产生颜色变化，而颜色变化是鉴定和筛选的最直观有效的方法。设计适用于蓝白斑筛选的基因工程菌为-半乳糖苷酶缺陷型菌株。这种宿主菌的染色体基因组中编码-半乳糖苷酶的基因突变，造成其编码的-半乳糖苷酶失去正常N段一个146个氨基酸的短肽（即肽链），从而不具有生物活性，即无法作用于X-gal产生蓝色物质。用于蓝白斑筛选的载体具有一段称为lacz的基因，lacz中包括：一段-半乳糖苷酶的启动子；编码肽链的区段；一个多克隆位点(MCS)。MCS位于编码肽链的区段中，是外源DNA的选择性插入位点，但其本身不影响载体编码肽链的功能活性。虽然上述缺陷株基因组无法单独编码有活性的-半乳糖苷酶，但当菌体中含有带lacz的质粒后，质粒lacz基因编码的肽链和菌株基因组表达的端缺陷的-半乳糖苷酶突变体互补，具有与完整-半乳糖苷酶相同的作用X-gal生成蓝色物质的能力，这种现象即-互补。操作中，添加IPTG(异丙基硫代-半乳糖苷)以激活lacz中的-半乳糖苷酶的启动子，在含有X-gal的固体平板培养基中菌落呈现蓝色。以上是携带空载体的菌株产生的表型。当外源DNA（即目的片段）与含la