糖尿病肾病新进展PPT课件.pptVIP

糖尿病肾病的诊治进展 糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高 概述 发病机制 多个系统的不同基因多态性持续性高糖肾脏血流动力学改变细胞因子 生长因子 趋炎症反应物质产氧化应激 OxidativeStress 高血糖 细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性 肾血流量 增生 水份 细胞间液 基底膜增厚 微量白蛋白尿 超滤过 肾脏超负荷 糖尿病肾病的发病机理 I型 n 16 II型 n 16 Biesenbachetal NephrolDialTransplant 9 1994 糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿 500mg 24小时和平均SCr为1 0mg dl 2020年1月27日星期一3时58分38秒 6 2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况 终末期肾脏病累计率 诊断为蛋白尿后的年数 Humphreyetal AnnIntMed1989 111 788 796 诊断 需综合分析 全面评价 主要包括 临床病理免疫病理分析并发症 临床诊断 晨尿白蛋白 肌酐比值 30mg g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30 的 型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20 糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 期糖尿病肾病伴有红细胞管型 白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤 淀粉样变 HIV相关性肾病 亦需肾活检 早期糖尿病肾病的诊断 DM病史数年 常在6 10年以上 出现持续性微量白蛋白尿 UAE20 200 g min或30 300mg 24h 24小时白蛋白总量是金指标 随机尿样应作白蛋白 肌酐比值 ACR ACR意义相当于AER 敏感性90 特异性84 阈值 男性2 5mg mmol 女性3 5mg mmol T1DM 青春期后出现尿蛋白 合并视网膜病变 80 确诊T2DM 出现尿蛋白 合并典型神经病变 特别是体位性低血压 有利诊断T2DM 伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断肾影缩小相对出现晚高血压难控制且对盐特别敏感贫血出现较早 DN鉴别诊断 肾淀粉样变性 偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎 有结节 常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病 无结节性病变轻链沉积病 有结节 血清中存在异常单克隆免疫球蛋白 DN鉴别诊断 DN合并肾脏病变 可能是DN或NDRDNDRD 肾活检证实 比例10 85 平均20 30 T1DM5 T2DM30 病理种类十分广泛 几乎包括所有原发的病理类型 在欧洲以MN常见 在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见 继发性肾病 如LN HBP HSPN RA 淀粉样肾病 等也可见 DN鉴别诊断 NDRD临床表现明显血尿及管型 病史 10年突然出现大量蛋白尿 但肾功能良好且DM病情稳定者突然出现肾功能急骤恶化 特别是无持续性蛋白尿者病史 10年 出现肾脏病变而无视网膜病变血清 型胶原水平增高不明显 2型糖尿病肾活检指征 病史小于5年无视网膜或周围神经病变 2型糖尿病伴微量白蛋白尿 正常或接近正常41 其中59 无视网膜病变 间质病变33 典型糖尿病肾病26 53例肾活检结果 KI 1999 52 S63 S40 2型糖尿病伴蛋白尿 无视网膜病变 糖尿病肾病69 非糖尿病肾病 肾炎 13 肾小球正常18 从人口统计学 临床和实验资料无法区分 93例肾活检结果 KI 2000 58 1919 2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征 无视网膜病变 典型糖尿病肾病22 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病28 非糖尿病肾病49 76例肾活检结果 NephrolDialTransplant2001 16 S6 S86 2型糖尿病伴肾病综合征 糖尿病肾病 Scr148 526umol L 28 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病50 IgA肾病 紫癜肾 非糖尿病肾病22 膜性肾病 微小病变各2例 18例肾活检结果 资料来源同上 电镜 早期诊断DN的主要手段 基底膜增厚系膜基质增多足突融合无电子致密物沉积 免疫荧光 常见IgG 纤维蛋白 白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积 有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分有无白蛋白同时沉积是鉴别要点 糖尿病肾病发生发展的危险因素 高血压蛋白尿肥胖HbAIc高脂血症吸烟基因多态性 高血压 1型糖尿病主要是舒张压升高 1型糖尿病10年时高血压发生率5 20年30 40年70 无糖尿病肾病者几乎不发生高血压 伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者 且随蛋白尿增多而增高 2型糖尿病主要是收缩压升高 诊断时40 已有高血压 且半数无白蛋白尿 血压高与GFR下降速度密切相关 MDRD研究 血压越低下降速度越慢 肾自身调节血流和压力的能力受损 全身血压直接传递至肾小球内 自主神经病变 24h内血压变动较大降血压没有最低值 阈值 血压与效果之间非 J 曲线 血压低时生活质量好 血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响 0 2 4 6 8 10 12 14 9598101104107110113116119 r 0 69 P 0 05 130 85 140 90 UntreatedHTN GFR mL min year 平均动脉压MAP mmHg 未治疗的高血压 糖尿病高血压 高血压的II型糖尿病病人15 1Mpatients CardioMonitorData1999in7countriesUS UK France Germany Italy Spain Japan 高血压病人95 6Mpatients II型糖尿病病人17 7Mpatients 蛋白尿 蛋白尿促进肾病进展 MDRD REIN研究 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍 BMJ 1987 294 1651 控制蛋白尿的阈值为0 6g 24h KI 2001 59 702 降蛋白尿越快越好 REIN研究 Lancet 1999 354 352 激活NFKBRANTES 粘附因子细胞因子炎症因子MCP 1 激活ET 血流动力学障碍 缺血 肾脏损害功能减退进展加速 其他 转铁蛋白 氧化应激LDLoxLDL 动脉硬化NH3 C5 9b 肾脏间质病变 蛋白尿 肥胖 肥胖病人伴有继发性FSGS 其中50 发展至ESRD 服ACEI后6 12月有降蛋白尿作用的逃逸现象 且与体重增加有关 Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究 其中半数为2型糖尿病 用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4 1 3 尿蛋白减少30 GFR稳定 保持原有饮食习惯者蛋白尿增加 GFR降低 HbAlc 1型糖尿病HbAlc中位数为9 2 HbAlc在下限者 下降率为 ml min yr在上限者 下降率为 ml min yr 型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关 但有一篇报告例外 NDT 1997 12 2015 型糖尿病UKPDS研究显示 将HbAlc控制在7 0 比7 9 可明显降低微血管病的危险性 高脂血症 增加周围血管阻力降低心排血量损害内皮细胞功能LDL 130mg dl开始治疗 目标值 100mg dl1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关 多因素分析未能证实 吸烟 有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降 ACE基因多态性 DD型与糖尿病肾病发生发展有关 D等位基因比其他类型严重 10年内有95 进入ESRD 透析后死亡率高 1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效 ID型与1 2型糖尿病并发肾病的敏感性无关 但可预示肾病的严重性及进展糖尿病肾病DD ID型易患冠心病 预防 一级预防 治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人二级预防 治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素 如微量白蛋白尿病人三级预防 已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD 一级预防 控制血压和血糖 糖尿病与高血压 高血压并糖尿病心血管病死亡率增加2倍以上高血压死亡者10 患有糖尿病糖尿病患者44 的死因与高血压有关糖尿病并发症35 75 与高血压有关 2型糖尿病患者高血压的患病率 蛋白尿正常 UAE 30mg 天 微量白蛋白尿 UAE30 300mg 天 大量白蛋白尿 UAE 300mg 天 所有患者 TarnowLetal DiabetesCare1994 17 1247 1251 高血压定义为 血压 140 90mmHg UAE 尿白蛋白排泄率 控制血压 UKPDS38研究 BMJ1998 317 703 目的 严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率资料与方法 1148例高血压及2型糖尿病病人严格控制血压组 BP144 82 14 7mmHgCaptopril25 100mg d n 400 或Atenolol50 100mg d n 358 非严格控制血压组BP154 87 16 7mmHg P 0 0001 不用ACEI或 B n 390 结果 严格组6年后UAE 50mg L为20 3 非严格组为28 5 P 0 0085 发生微量白蛋白尿的危险性降低29 P 0 009 发生蛋白尿的危险性降低39 P 0 061 ACEI与 B无差别 控制血压目标 血压正常偏高者135 85mmHg比120 80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍血压超过130 85mmHg开始使用降压药 JointNationalCommittee JNC提出 根据24h尿蛋白结果 1g者125 75mmHgMABP92mmHg 1g者130 80mmHgMABP97mmHg MDRD提出 目标血压越低 肾功能衰退越慢 BakrisGL DiabetesRes1998 39 suppl S35 42 对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果 控制血糖 确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲 格列本脲 优降糖 胰岛素或二甲双胍 仅肥胖病人 的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选 4209名被随机进行治疗 平均随访11年 设计 英国前瞻性糖尿病研究TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy UKPDS 目的 病人 英国前瞻性糖尿病研究 UKPDS 微白蛋白尿发生率下降33 临床蛋白尿发生率下降56 微血管并发症下降35 UKPDS后续研究结果 Stratton HbAc1从5 升到11 的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍 糖尿病预防计划 DPP 二甲双胍850mgBid1073例对照组1082例平均随访2 8年与对照组相比 发生DM危险性下降31 糖尿病控制与并发症的研究 DCCT 目的研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展的影响设计病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 多次注射 滴注泵 并进行血糖监测的强化治疗组病人1441例1型糖尿病人 平均随访6 5年 NEnglJMed 1993 329 977 986 DCCT 强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展 并发症危险性下降 可信区间 95 视网膜病变出现7662 85 一级预防 视网膜病变进展5439 66 二级预防 尿白蛋白排泄 mg 24hr 403921 52 3005419 745年中临床肾病 6038 74 除外了开始时就患有临床期肾病的病人 N 1441HoodwertBJetal CleveGlinJMed 1994 61 34 37 DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39 白蛋白尿的发生率降低54 但在一级预防中仍有16 二级预防中有26 发生微量白蛋白尿 且后果在3年后出现 说明还需要其他措施 血糖控制的目标值 空腹血糖FPG 6mmol L餐后2h血糖PPG 7 8mmol L糖化血红蛋白HbA1C 7 最好达6 5 或以下 HbA1c的目标值 UKPDS结果 二级预防 美国糖尿病学会推荐糖尿病治疗标准 伴有白蛋白尿者 选用ACEI或ARB1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿 无论有无高血压 首选ACEI2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首选ARB对一类药物不能耐受时 可换另一类药物 控制蛋白尿对12个临床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿应用ACEI随访一年进行荟萃分析表明 与安慰剂组相比 进展至白蛋白尿的危险性降低62 OR0 38 95 CI 0 25 0 57 AnnInternMed2001 134 370 血压正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人应用ACEI后仅有12 发展至白蛋白尿 安慰剂组为42 治疗后2年UAE比安慰剂组低50 蛋白尿转阴者比安慰剂组大3倍 ACEI的作用持久 8年 且可使GFR维持正常 ACEI ARB的降压降蛋白尿效果优于单一用药 对血压高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人 一年内ACEI治疗效果优于长效双氢吡啶类CCB 4年后二者的效果相同 ARB通过非血流动力学途径延缓肾病进展 A AT1R TGF 1 细胞外基质成份 mRNA 金属蛋白酶 金属蛋白酶抑制剂 胶原降解 胶原沉积 细胞外基质 A 导致肾小球硬化的非血流动力学机制 肾单位进行性丧失过程中TGF 介导的特异性细胞病理机制 控制血糖 严格控制血糖在短期内未看到明显效果 但UKPDS研究随访15年 以发生蛋白尿和Scr增加1倍为终点 显示有明显效果 三级预防 低蛋白饮食低蛋白饮食 0 8g kg d 可明显降低尿蛋白的排泄率 延缓肾衰进