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难治性哮喘Difficult to treatasthma 1 难治性哮喘 比例5 10 也称为重症哮喘难以控制的哮喘激素抵抗或依赖性哮喘脆性哮喘和致死性哮喘等 2 难治性哮喘 1999年欧洲呼吸学会 ERS 呼吸专科医生按照哮喘指南治疗6个月以上在保证治疗依从性的基础上 除外诱发加重的因素和其它疾病方可诊断难治性哮喘 3 难治性哮喘 refractory treatmentresistant 2000年美国胸科学会 ATS 主要特征 1 每年持续半年以上口服糖皮质激素治疗 2 每年持续半年以上需要高剂量吸入激素治疗次要特征 1 每日除吸入激素作为控制性药物外 需加用长效 2受体激动剂 茶碱或白三烯调节剂 2 需要每日或近于每日使用短效 2受体激动剂缓解症状 3 持续性气流受限 FEV20 4 每年1次或以上急诊就医 5 每年3个或以上疗程口服激素治疗 6 口服或吸入激素剂量减少25 时即出现加重 7 既往有致死性哮喘事件符合1项或两项主要特征和两项次要特征即可诊断 但同时强调首先应除外诱发加重的因素和保证患者对治疗的依从性 4 2003年 重症哮喘理解机制的欧洲网络 难治性哮喘也称重症哮喘使用ICS或者口服激素后仍具有典型的哮喘症状可逆性FEV1变化或气道高反应性以及过去1年出现 1次的急性加重 5 2012年版GINA 患者对糖皮质激素的作用不敏感 采用第4级治疗方案 仍不能达到可接受的哮喘控制水平强调在用药依从性的基础上 除外诱发加重的因素和其它疾病情况下方可诊断GINA对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘未进行说明 6 我国专家共识 难治性哮喘4级治疗方案 规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘 7 4级治疗 中高剂量ICS LABA或高剂量ICS LTRA 或 茶碱 按需吸入SABA或低剂量ICS 福莫特罗GINA Report 2014 Jun11 8 几种难治性哮喘的主要临床类型 激素抵抗或激素依赖性哮喘脆性哮喘致死性哮喘 9 激素抵抗或激素依赖性哮喘 过去对激素治疗无效的哮喘称为 激素抵抗性哮喘 真正对激素完全无反应的极少见 多数加大激素剂量和延长治疗时间仍有治疗反应所以 多数所谓 激素抵抗性哮喘 只是相对性的激素治疗 抵抗 又称 激素依赖性哮喘 表现出不同程度的激素抵抗 需长期依赖大剂量吸入激素 甚至是口服激素存在持续的气流受限 且可逆性差 10 脆性哮喘 约占哮喘0 05 有人认为是严重哮喘的晚期表现 11 脆性哮喘 型 正规治疗下 大剂量吸入和足量口服糖皮质激素 反复吸入 2受体激动剂 持续性及其明显的PEF波动和哮喘症状反复发作PEF昼夜差异超过40 在不少于150天的观察时间内 50 的时间具有上述变化 PEF波动率 2 PEF最大 PEF最小 PEF最大 PEF最小 100 12 脆性哮喘 型 正规治疗下 大剂量吸入和足量口服糖皮质激素 反复吸入 2受体激动剂 哮喘控制 良好 下 突然 急性哮喘发作 患者面临瘁死危险发病过程一般在3小时内 部分患者在发病30分钟内可出现意识丧失或 型呼衰 13 致死性哮喘 尽管使用 适当 的治疗方法 但仍会发生致命或濒死的哮喘发作发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗 14 何日君再来 15 病理和病理生理学 炎症机制 难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性 具有不同的气道炎症表型 1 嗜酸粒细胞型 可能与EOS凋亡功能缺陷 以及前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关 也有认为与激素不足有关 2 中性粒细胞型 以中性粒细胞浸润为主的气道炎症 目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因 还是长期使用激素的结果 3 少炎症细胞型 不存在明显气道炎症 以气道平滑肌异常增生为主要特征 发生机制尚不清楚 16 病理和病理生理学 气道重塑 与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关 伴随着一系列生长因子过度应答上皮下基底膜和平滑肌层增厚 胶原基质沉积增加 从而导致气道壁增厚气道上皮杯状细胞比例增加 气道黏液分泌增加小 中气道中形成黏液栓 也可导致气流受限不完全可逆 17 病理和病理生理学 遗传因素 难治性哮喘也可能存在遗传易感性多认为与受体基因突变及多态性有关难治性哮喘也存在性别易感性 以女性居多 男女之比约为1 4 18 病理和病理生理学 激素反应性 此类患者激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量 也不能抑制气道黏膜的IL4和IL一5的mRNA表达可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关研究结果显示 继发性激素抵抗性哮喘患者激素受体存在可逆性缺陷 受体数目正常或增加 受体结合配体与DNA亲和力降低 19 导致哮喘难以控制的危险因素 1 依从性差 这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一 1 不按书面治疗方案的剂量和疗程用药 2 不能客观 正确地评估和监测自己的病情 3 不能正确使用药物吸入装置 4 不能定期来医院复诊 5 擅自采用许多所谓能 根治 哮喘的 验方 2 呼吸道感染 20 导致哮喘难以控制的危险因素 3 上气道病变 鼻炎 鼻窦炎 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 OSAHS 鼻炎 鼻窦炎 鼻 鼻窦 支气管反射引起支气管痉挛 炎症物质通过血循环在肺部产生生物学作用 致气道反应性增高 鼻后滴流 上皮细胞下的M胆碱能神经受体暴露OSAHS 呼吸暂停刺激喉 声门处的神经受体引起支气管反射性收缩 甚至诱发喘息 OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力 胸腔负压及迷走神经张力增高 可导致哮喘发作 OSAHS患者常与GER相伴随 胸腔负压和腹内压增高 胸腹压力差增加 易于反流 胃酸反流引起喉炎及喉水肿 加重上呼吸道阻塞 21 导致哮喘难以控制的危险因素 4 环境因素 1 室内外吸入性变应原 尘螨 霉菌 花粉类 蟑螂等昆虫类 动物皮毛和分泌物 丝织品等 2 食物变应原 鸡蛋 牛奶 肉制品 豆制品 海产品等 3 职业因素 动物或植物蛋白类 无机化合物类及有机化合物类等 如邻苯二甲酸酐 甲苯二异氰酸甲脂 9 15 的成人哮喘患者与职业有关 职业暴露使哮喘难以控制 4 环境中刺激物 如氮氧化物 臭氧 二氧化硫 酸性气溶胶 甲醛和生物污染物 如内毒素 等 5 交通相关空气污染物 二氧化氮 颗粒物 PM2 5 及烟雾等 随空气污染水平的上升 哮喘急诊率和住院率升高 22 导致哮喘难以控制的危险因素 5 药源性药物过敏 包括阿司匹林 青霉素及亚硫酸盐 酒石酸盐食物添加剂等 成人哮喘患者3 5 对阿司匹林过敏药物反应 包括 受体阻滞剂 抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药 NSAID 和血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 等 23 导致哮喘难以控制的危险因素 6 胃食管反流 GER 胸骨后烧灼感 反复发作性呛咳 进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘 应高度怀疑GER酸性胃内反流物刺激食管中 下段黏膜感受器 通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛微量胃内容物误吸入呼吸道 刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩吸入气道内的酸性胃液损伤呼吸道产生化学炎症 呼吸道反应性增高 24 导致哮喘难以控制的危险因素 7 社会和心理因素 情绪因素可致哮喘发作 而哮喘本身亦会引起消极情绪反应难治性哮喘患者常有某些共同的心理特征 如缺乏战胜疾病的信心 无助感增强 甚至强烈否认病情 拒绝他人帮助等 25 导致哮喘难以控制的危险因素 8 烟雾暴露 吸烟不仅是哮喘的触发因素 也是难治性哮喘的重要原因9 肥胖 肥胖是哮喘的重要危险因素 病情严重度随体重指数的增加而增加 70 难治性哮喘超重或肥胖 其机制可能为 1 上调气道炎症 细胞因子 急性炎症蛋白 瘦素 IL 6 TNF CRP 等增加为特征的低度全身性炎症 2 机械因素 肥胖程度与限制性通气功能障碍的程度呈正相关 3 气道高反应性 肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流者多于非肥胖者 26 诊断标准 参照ATS ERS和GINA 符合以下3条 可诊断为难治性哮喘 1 符合哮喘指南的哮喘诊断标准 2 排除依从性不良 诱发加重或使哮喘难以控制的因素 3 采用第4级治疗方案 即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上 尚不能达到理想控制 27 鉴别诊断 哮喘仅是其系统性疾病的一个部分 这部分患者吸入激素治疗难以奏效 需要全身激素治疗变应性支气管肺曲霉病 ABPA 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 等COPD 支气管扩张症 慢性心功能不全 肺栓塞 囊性纤维化 声带功能障碍 1抗胰蛋白酶缺乏症 复发性多软骨炎 气管异物 肿瘤及OSAHS等 均可出现难以控制的气促或喘息 28 变应性支气管肺曲霉病 ABPA 对曲霉敏感的个体吸入高浓度烟曲霉孢子是该病的主要致病途径急性期主要症状有喘息 咯血 脓痰 发热 胸痛和咳出棕色痰栓 ABPA虽然哮喘症状较轻 但有近半数患者需要长期局部吸入或全身应用激素 29 ABPA诊断标准 2008年美国感染学会 7条主要标准 支气管阻塞症状发作 哮喘 外周血嗜酸性粒细胞增多 曲霉变应原速发性皮肤试验阳性 血清曲霉变应原沉淀抗体阳性 血清总IgE浓度增高 肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影 中央型支气管扩张次要诊断标准包括 痰涂片和 或 培养反复找到曲霉 咳出棕色黏液栓或斑片的病史 血清曲霉特异性IgE抗体增高 曲霉变应原迟发性皮肤试验阳性 30 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 美国1990年的诊断标准 1 支气管哮喘2 白细胞分类中血嗜酸性粒细胞 10 3 单发性或多发性单神经病变或多神经病变4 游走性或一过性肺浸润5 鼻窦病变6 血管外嗜酸性粒细胞浸润凡具备上述4条或4条以上者可考虑本病的诊断 31 临床评估程序 1 判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度 2 判断药物治疗是否充分 用药依从性和吸人技术 3 判断是否存在诱发哮喘加重的危险因素 4 与具有咳嗽 呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别 5 进行相关检查 判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病 6 反复评估患者的控制水平和对治疗的反应 32 33 处理 患者教育与管理 1 提高治疗依从性 教育的目的是提高患者对个体化治疗方案的认可程度2 掌握各种吸入装置的使用方法3 准确评估和监测哮喘病情 常用的评估工具有哮喘控制测试 ACT 简易峰流速仪监测 PEF 和记录哮喘日记 34 处理 避免环境刺激 1 有效避免变应原2 减少或避免空气中有害刺激因子 如氮氧化物 臭氧 二氧化硫 酸性气溶胶 甲醛和生物污染物 如内毒素 等3 戒烟 戒烟对防止哮喘加重和提高疗效有重要作用 鼓励每一位有戒烟意向的吸烟者接受咨询和必要的药物治疗 35 有效避免变应原 1 屋尘螨 每周用热水洗涤床单和毯子 用烘干机干燥或在太阳下晒干 枕头和垫子加上密封罩 用地板而不用地毯 特别是在卧室内 可能的话 使用带过滤器的除尘器 用杀螨剂或鞣酸杀灭螨虫 但需确保做这些处理时患者不在家中 2 带毛动物 使用空气过滤器 动物不要留在家中 至少不要留在卧室中 给宠物洗澡 3 蟑螂 经常彻底清扫房屋 使用杀虫气雾剂 但需确保使用气雾剂时患者不在家中 4 室外花粉和霉菌 关闭门窗 呆在室内 出门时适当佩带口罩 有条件时变换生活居住环境 5 室内霉菌 降低室内的湿度 经常清洁任何潮湿的地方 6 职业性致敏原 确定职业性致敏原后 及时脱离接触 以免病情恶化 36 处理 心理治疗 1 一般心理疗法 1 认知重建 帮助患者改变对疾病 家庭 社会及生活事件的不正确认识 可以减轻或消除患者的心理障碍 2 疏导疗法 使其对哮喘病因 目前治疗水平和预后有清楚的认识 对其安慰 消除顾虑 树立战胜疾病的信心 3 家庭心理疗法 家庭成员 特别是哮喘儿童的父母或哮喘成人的配偶 应避免对患者的厌烦和歧视 但也不能对患儿过分的宠爱 以免产生依赖心理2 药物疗法 对于一般疗法无效的心理障碍患者也可采用药物疗法 采用抗抑郁和焦虑的药物 37 危险因素往往是多方面的 国外一组资料分析结果表明单因素仅占12 两种因素为36 三种因素为40 处理难治性哮喘时 若针对某一因素处理后病情并未得到控制 应更进一步查找其他原因 38 处理 药物治疗 激素 难治性哮喘患者常需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗 1 ICS 有研究显示 每日吸入800ug以上的布地奈德或500ug以上的丙酸氟替卡松 ICS剂量的增加与其临床疗效的改善之间不成正比吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量 从而减少激素的全身不良反应 2 口服激素 需要给予口服激素的情况包括 慢性未控制和急性加重的哮喘患者 应先给予较大剂量的泼尼松 龙 口服控制症状 再逐渐减少剂量 用最低剂量维持治疗 虽给予大剂量ICS维持治疗 仍有频繁间歇哮喘发作 经常需要短时间口服激素治疗 平时需要口服维持剂量的激素 哮喘加重时需要较大剂量口服激素当哮喘症状达到控制并维持一段时间后 逐渐减少口服激素剂量并定期通过ACT和肺功能测定等监测哮喘控制水平对于激素依赖性哮喘患者 应确定最低维持剂量 长期口服治疗 39 12岁儿童及成人激素剂量mcg药物低剂量中剂量高剂量二丙酸倍氯米松200 500 500 1000 1000布地奈德200 400 400 800 800丙酸氟替卡松100 250 250 500 500GINA Report 2014 Jun11 40 6 11岁儿童激素剂量mcg药物低剂量中剂量高剂量二丙酸倍氯米松100 200 200 400 400布地奈德100 200 200 400 400丙酸氟替卡松100 200 200 500 500布地奈德雾化溶液250 500 500 1000 1000GINA Report 2014 Jun11 41 处理 药物治疗 短效 2受体激动剂 避免过多使用SABA 沙丁胺醇气雾剂每日不应超过l0 12喷需要较大剂量SABA的哮喘患者 提示气道炎症未控制 应升级治疗 直至达到较好控制水平检测 2受体的遗传多态性有助于了解该患者对 受体激动剂反应性皮下注射叔丁喘宁有助于控制脆性哮喘的发作在特殊情况下 型脆性哮喘患者需要通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素 42 处理 药物治疗 其它控制药 LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的文献报道 对已给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘 加用茶碱是有益的激素不能有效抑制体内白三烯的合成 联合应用白三烯调节剂和ICS对已给大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的 43 处理 药物治疗 抗IgE单克隆抗体 抗IgE抗体是一种人源化的重组鼠抗人IgE抗体 具有阻断游离IgE与IgE效应细胞 肥大细胞 嗜碱粒细胞 结合的IgE 但不会诱导效应细胞脱颗粒使用方法为每2 4周皮下注射1次 至少3 6个月血清IgE明显增加的重度哮喘患者经抗IgE治疗后 显著改善哮喘症状 减少激素用量 减少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推荐为难治性哮喘治疗方法之一 44 处理 药物治疗 免疫抑制剂 抗代谢药和可节减激素的药物 甲氨蝶呤和环孢素A可显著减少激素依赖性哮喘患者激素剂量 连用4 5个月后 可使口服激素剂量平均减少50 这些药物有一定的不良反应 只能在专科医生指导下使用其他药物包括IVIG 特别是对儿童哮喘患者 氨苯砜 dapsone 秋水仙碱 colchicine 及羟氯喹等尚无高级别循证医学证据 药物的疗效和安全性尚不明确 不宜常规使用小剂量大环内酯类抗生素 克拉霉素等 口服也有助于难治性哮喘的治疗 可减轻中性粒细胞为主的气道炎症 降低气道高反应性 45 新的治疗药物和方法 新型的ICS ICS LABA及ICS LABA LAMA复合制剂 1 环索奈德 circlesonide 吸入肺内后在酯酶的作用下生成有活性的去异丁酰基环索奈德 环索奈德气雾剂的颗粒小 可以到达远端细支气管 甚至肺泡 在肺内的沉降率超过50 每日一次 该药吸人到肺部后很快被代谢清除 全身性不良反应少 2 ICS LABA复合制剂环索奈德 福莫特罗 氟替卡松 福莫特罗 糠酸莫米松 福莫特罗和糠酸莫米松 茚达特罗等每日一次的ICS LABA及ICS LABA LAMA复合制剂也在研发过程中 46 生物制剂 1 抗IL 5治疗 抗IL 5单抗 menolizumab 可减少体内EOS浸润 减少哮喘急性加重和改善患者生命质量 对于高EOS血症的哮喘患者效果好 该药已处于临床研究阶段 2 抗TNF 治疗 疗效与风险报道不一 不良反应较大 如严重感染和肿瘤的发生 甚至有死亡的个案报道 需扩大样本量作进一步的临床研究 3 其他生物制剂 处于 期或 期的临床研究阶段 如针对细胞因子的抗IL 4单抗 抗IL 9单抗以及炎性介质抑制剂等 47 新方法 平滑肌增生 肥大是哮喘气道重塑的重要组成部分 支气管热成形术 bronchialthermoplasty 是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘技术BT可减少哮喘患者的支气管平滑肌数量 降低支气管收缩能力和气道高反应性国外报道近期疗效较好 远期疗效还需要更大样本量的临床研究 48 脆性哮喘发作时治疗 长期持续皮下注射特布他