糖尿病肾病的发病机制讨论.pptx

糖尿病肾病发病机制讨论 疾病情况 糖尿病肾病 diabeticnephropathy DN 是糖尿病主要的慢性并发症之一 是一种较为常见的疾病 也是导致终末期肾病 end stagerenaldisease ESRD 的主要原因 目前中国已有9200万糖尿病患者 1 48亿糖尿病前期患者 随着全球范围内的糖尿病患者的不断增加 DN的患病率也随之提高 糖基化终产物形成 多元醇通路的激活 细胞因子参与 01 02 03 糖基化终产物生成 糖基化终产物形成 01 葡萄糖及其代谢产物酮糖与多种蛋白质 尤其是长寿命蛋白如胶原蛋白 基质蛋白等发生非酶催化的糖基化反应 首先与蛋白质氨基酸残链 氨基或氨基末端的 氨基生成可逆性的Schiff碱 随后自动发生Amodori重排 生成较稳定的酮胺化合物 然后再降解为 酮醛化合物 主要为3 脱氧葡萄糖醛酮 3 DG 再经十分复杂的重组 脱氢 交联 最终形成不可逆的AGEs 糖基化终产物形成 01 在细胞外基质蓄积的AGEs与层粘连蛋白 IV型胶原蛋白 纤维连接蛋白形成交联结构 导致血管硬度增加 AGEs上调肾小管上皮细胞转化生长因子 TGF 以及VEGF表达 促进肾小管间质纤维化 AGEs上调系膜细胞的单核细胞趋化蛋白 1 monocytechemotacticprotein1 MCP 1 表达 促进单核细胞浸润和迁移 增加血管通透性 导致肾小球损伤 AGEs的自氧化以及其与细胞膜上AGEs受体 RAGE 结合后均可产生羟基和超氧阴离子等活性自由基 糖基化终产物形成 01 抑制AGEs形成AGEs抑制剂包括氨基胍 吡哆胺 ALT946 OPB 9195以及LR 90等 其中 氨基胍是第一个被发现能有效抑制AGEs的化合物 然而 临床研究发现该化合物并不能阻止糖尿病肾病的形成 吡哆胺是通过抑制Amadorin反应从而减少中间产物转化为AGEs 动物实验证明 吡哆胺能改善肥胖型2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗 裂解AGEs的交联结构在体动物和离体细胞实验证明 ALT 711通过影响AGEs交联结构显著降低肾AGEs水平 减轻肾损伤 另有文献报道ALT 711能抑制大鼠平滑肌细胞增殖与血管重构 其机制与减少细胞内活性氧生成有关 阻断AGEs与受体的相互作用RAGE抗体和可溶性RAGE阻断AGEs与RAGE结合 减轻糖尿病神经病变 临床试验已证明 噻唑啉二酮类药物如吡格列酮上调可溶性RAGE表达 显著减轻2型糖尿病患者动脉粥样硬化 钙通道阻滞剂如硝苯地平能下调肾小管上皮细胞RAGE表达 减轻肾损伤 多元醇通路激活 多元醇通路的活化 02 醛糖还原酶 aldosereductase AR 是多元醇通路的限速酶 生理情况下 AR对葡萄糖的亲和力极低 多元醇通路处于抑制状态 长期高血糖状态可激活AR 激活的AR进一步造成细胞内山梨醇的堆积及还原剂 NADPH 的缺失 MechanismofNADPH dependentconversionofglucosetosorbitol NotethehydridetransferfromNADPHtothecarbonylcarbonofthealdose 多元醇通路的活化 02 还原型谷胱甘肽 GSH 是细胞内重要的抗氧化物质 以往认为高血糖情况下细胞GSH水平下降是由于PP激活后细胞内山梨醇堆积 渗透压改变使GSH漏出增加 同时细胞膜氨基酸转运障碍致GSH合成减少 山梨醇堆积 渗透压改变 GSH渗出增加 抗氧化能力增加 氧化应激 OS 增加 活性自由基可直接作用于细胞膜脂质和蛋白质 引起脂质氧化和蛋白质变性 最终导致相关组织的结构和功能损害而新近的研究发现DM病人红细胞GSH水平明显降低 且与山梨醇水平呈负相关 这是因为PP激活后 AR在催化葡萄糖转化为山梨醇的过程中 竞争性地消耗了NADPH 而后者正是氧化型谷胱甘肽 GSSG 转变为GSH过程中谷胱甘肽还原酶的辅酶 细胞因子参与 TGF 1 细胞因子 TGF 1 03 TGF 1不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用 还是促进肾脏肥大及ECM堆积的关键因素 在糖尿病患者还是糖尿病模型动物中 都可检测到肾脏TGF 1基因表达及蛋白质分泌增加 促肾脏细胞肥大的机制为TGF 1的增加促进了蛋白依赖激酶 cyclin dependentkinase CDK 抑制剂 如p27kip1 p21等 的表达 结合并降低CDK复合体的活性 使系膜细胞周期停滞于G1期 导致肾脏肥大 VEGF 细胞因子 VEGF 03 对血管通透性的影响 VEGF可直接引起血浆外渗 增强血管通透性 使蛋白滤过增多 对肾脏肥大的作用 VEGF与系膜细胞表面的VEGF受体结合 活化细胞内丝裂原活化蛋白激酶 mitogenactivatedproteinkinase MAPK 信号转导途径 促进系膜细胞合成胶原 导致肾脏肥大 对病理性新生血管的生成与维持 VEGF是选择性最强的血管内皮细胞促有丝分裂剂 并可刺激内皮细胞产生NO 使其浓度程剂量依赖性增加 起到血管维持作用