药理总结11.doc

总论药理学（pharmacology）：研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律。主要研究内容：药效动力学/药效学（pharmacodynamics）:研究药物对机体的作用及作用原理，不良反应的作用及机制。药代动力学/药动学（pharmacokinetics）:研究药物在体内的过程，即机体对药物处置的动态变化。包括药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的演变过程和血液浓度随时间的变化。药物（drug）:用于治疗、预防和诊断疾病或计划生育，能影响机体（包括病原体）的生理机能和生化过程以及细胞生物学过程的化学物质。药物作用（drug action）:药物引起的初始反应。动因药理效应（pharmacologic effect）:药物作用引起的机体功能或形态变化。结果按基本类型分：兴奋(excitation)原有功能的增强 抑制(inhibition)原有功能的减弱选择性（selectivity）：药物引起机体产生效应的范围。治疗作用（therapeutic effect）：药物产生的符合临床用药目的的作用。 按效果分：对因治疗(etiological treatment)治疗病因 对症治疗(symptomatic treatment)改善症状补充疗法/替代疗法（supplement therapy）:体内营养或代谢物质不足，给予补充。不良反应（adverse drug reaction/ADR）：药物引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。 引起的疾病称药源性疾病（drug-induced diseases） 副作用（side reaction）药物在治疗剂量引起的与治疗目的无关的作用。 毒性反应（toxic reaction）用量过大或用药时间过长，药物在体内积蓄过多引起的严重不良反应。 特殊毒性：致癌（carcinogenesis）致畸胎（teratogenesis）致突变（mutagenesis） 后遗效应（after reaction）停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残留的药理效应。 变态反应（allergic reaction）药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有性质无关。 停药反应（withdrawal reaction）长期用药后突然停药，原有疾病加剧（回跃反应）。 剂量效应关系/量效关系（dose-effect relationship）药理效应的强弱与其剂量的大小在一定范围内呈一定关系。量反应(graded response)：效应的强弱呈连续性量的变化。质反应(quantal response)：药理效应随药物剂量或浓度增减表现为反应性质变化。最小有效量/最小有效浓度(minimal effective dose/concentration)：引起效应的最小药量或最小药物浓度,即阈剂量或阈浓度（threshold dose/concentration）。半数有效量（ED50）：量反应中能引起50%最大效应强度的药量；质反应中引起50%实验对象出现阳性反应的药量。（尽可能小则好）半数致死量（LD50）：引起50%实验对象死亡的药量。（尽可能大则好）治疗指数（therapeutic index/TI）:以药物LD50与ED50的比值来表示药物的安全性。一般TI值大于3称药物安全。最大效应（Emax）/效能（efficacy）:药理效应达到的不再随剂量或浓度的增加而增强的极限效应。效价强度（potency）：反映药物达等效的能力，达到等效时所需药量较小者该值大。亲和力（affinity）:药物与受体结合的能力。内在活性(intrinsic activity)：药物与受体结合时发生效应的能力。药物受体反应动力学基本公式： E/Emax=A/KD+A, A：药物，KD：解离常数。 A=rKD /1-r, r为药物受体结合百分率。当50%受体被占领时，KD =A。KD与A和R的亲和力成反比，其负对数（-log KD）称为pD2,与A和R的亲和力成正比，意义是引起最大效应一半时（50%受体被占领）所需的药物剂量。激动药（agonist）:既有亲和力又有内在活性的药物。 完全激动药（full agonist）较强的亲和力和较强的内在活性（=1）。部分激动药(partial agonist)较强的亲和力但内在活性不强（吸入舌下直肠肌注皮下注射口服皮肤、粘膜舌下（sublingual）口腔黏膜吸收，血管丰富，直接进入全身循环，避免首关效应。肌注（im）、皮下注射（sc）决定于药物水溶性和注射部位的血流量。 口服（per os /po）最安全、最常用的方式。首关效应/首关消除（first-pass effect/elimination）：某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉进入肝脏时，被其中的酶所代谢，致使进入体循环的药量减少的一种现象。分布（distribution）：吸收入血的药物随血流转运到组织器官的过程。 血液中：药物与血浆蛋白结合能限制药物经生物膜的转运，是药物体内的一种暂时贮存形式。在血浆蛋白结合部位上，药物间或药物与内源性物质间能相互竞争。 组织中：肾毛细血管内皮膜孔大，肝静脉窦缺乏完整的内皮药物从肾、肝消除药物中毒时肝肾器官首先受累；是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的结果，例如脂肪；多是一种贮存现象。药物消除（elimination）生物转化(biotransformation)：代谢或药物转化。药物在体内发生的化学结构的改变。I相反应（phase I reactions）：氧化、还原、水解（多数丢失活性或产生活性、毒性） 相反应（phasereactions）：结合反应，与体内水溶性大的物质结合，利排泄。主要部位：肝脏。肝微粒体细胞色素P450酶系及非微粒体酶系（胆碱脂酶）催化。差异性：遗传因素、环境因素、生理病理状态。排泄（excretion）：体内药物或其他代谢物排出体外的过程。肾脏排泄：肾小管细胞的有机酸转运载体和有机碱转运载体。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制，使药效增强延长。肝肠循环（hepatoenteral circulation）：由胆汁排入十二指肠的药物大部分由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环。时量关系（time-concentration relationship）：血浆药物浓度随时间的改变而发生变化的规律。时量曲线下面积（AUC）：反映进入体循环药物的相对量。生物利用度（bioavailability/F）：药物从某制剂吸收进入血循环的相对量和速度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability）：静脉注射（iv）与血管外给药(ev)时AUC比较。 相对生物利用度（relative bioavailability）：同一给药途径不同制剂进行比较。一级消除动力学：药物消除速率按比例下降，称定比消除。半衰期恒定，与血药浓度无关，t=0.693/ke。停药后约经5个t药物从体内基本消除。时量曲线下面积与给予的单一剂量成正比。 半衰期（half-life,t1/2）：药物在体内分布达平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间。零级消除动力学：药物消除速率恒定。表观分布容积（Vd）：体内药物总量平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时，该药应占有的体液总容积。Vd=A/C （A：总药量 C：血药浓度），可反映药物分布的广泛程度或与组织中的大分子结合的程度。房室模型：分析药物在体内的动力学过程，系统内部按动力学特点分为若干房室，划分主要取决于药物体内转运速率。血药浓度衰减速率与时间的关系（C-t曲线）始终成一直线的为一室模型；曲线由几个不同斜率的线段组成则为二室或多室模型。 二室模型：由两房室（中央室、周边室）组成，时量曲线初段血药浓度迅速下降为相（分布相），分布平衡后较慢衰落进入相（消除相）。多次给药：目的是为了使药物达到并维持有效血药水平。Css=1.44Dmt1/2/Vd (Css:稳态血药浓度,Dm:维持剂量,:给药时间间隔),临床欲改变Css而进行给药速度的调整:Css(已测得的)/Css(期望的)=RA(已用的给药速度)/RA(将调整的)。达到Css的时间仅决定于药物的t1/2。 在病情危重时希望在第一次给药后即刻达到稳态浓度时，可用给予负荷剂量（DL）的方法：DL=1.44t1/2RA 。可见，将第一个t1/2内静脉滴注剂量的1.44倍在静脉滴注开始时一次推注静脉内即可达到并维持Css 。 每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css ,即DL =2Dm 。自主神经药物自主神经（autonomic nervous system）包括：交感神经、副交感神经及（内脏传入感觉神经），以传出神经系统药物可概括运动神经和自主神经两类。 交感神经（sympathetic nerve）：促进机体适应环境的急骤变化，心率加快、皮肤与内脏血管收缩、支气管扩张、肝糖元分解加速、扩瞳。副交感神经(parasympathetic nerve)：保护机体、修复休整、促进消化、加速排泄、心脏活动抑制、消化道功能增强、缩瞳。自主神经受体：乙酰胆碱受体： M胆碱受体（G蛋白耦联）：副交感神经节后纤维支配的效应器、支配汗腺的交感神经节后纤维。 N胆碱受体（离子通道）： NN受体：神经节N受体（N1受体）以及支配肾上腺的交感神经节后纤维。NM受体：神经肌接头N受体（N2受体）。肾上腺素受体： 1受体：皮肤、黏膜、内脏血管及虹膜辐射肌（收缩血管、扩瞳）2受体：突触前膜（负反馈抑制NA释放）受体：1受体：心脏（正性心力作用，兴奋性、收缩性、传导性、心率和心输出量均升高）2受体：支气管、冠状血管、骨骼肌血管平滑肌舒张M受体激动药 毛果芸香碱（匹鲁卡品，pilocarpine） 药理作用：直接兴奋心脏，产生M样作用，尤其对眼和腺体作用明显。 对眼：1 缩瞳：兴奋瞳孔括约肌。2 降低眼内压：虹膜拉向中心，根部变薄，前房角间隙变大，易于房水进入巩膜静脉窦循环。3 调节痉挛：睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体增厚，屈光度增加，视近物清楚，远物模糊。 对腺体：汗腺、唾液腺分泌增加。 临床应用：青光眼（降眼内压）；虹膜炎（与扩瞳药合用，防止虹膜与晶状体粘连） 不良反应：消化道反应：恶心、呕吐、腹泻；汗腺分泌、流涎、哮喘；视力模糊、眼痛、头痛。抗胆碱脂酶药 与AchE牢固结合，抑制其活性，导致胆碱能神经末梢释放的Ach堆积，产生拟胆碱作用。 易逆性：新斯的明（neostigmine,prostigmine） 毒扁豆碱 药理作用：对器官的作用强度：兴奋骨骼肌胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌。 对眼：同毛果芸香碱对骨骼肌兴奋机制：1 抑制AchE，增强Ach的作用 2 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 3 促运动神经末梢释放Ach 。其他：腺体分泌增加，减慢心率。不良反应：“胆碱能危象”：剂量过大，神经肌接头持久去极化而阻断受体作用，主要症状为进行性肌无力。 禁用于机械性肠梗阻，尿路梗阻，支气管哮喘。 难逆性：有机磷农药 中毒治疗原则：1 迅速消除毒物避免继续吸收 2 对症治疗减轻中毒症状：吸氧、补液、补电解质 3 使用解毒药：阿托品；AchE复活药：碘解离定、氯解离定。M胆碱受体阻断药 阿托品（atropine） 药理作用：对腺体：随剂量的增加依次抑制唾液腺、汗腺、支气管腺体、胃腺的分泌。 对眼：1 扩瞳：松弛瞳孔括约肌 2 眼内压升高：虹膜括约肌松弛，中心向外周拉动，根部变厚，不易房水循环。 3 调节麻痹：睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变薄，屈光度减小，视远物清晰。 对平滑肌：松弛 胃肠道、膀胱胆道、支气管子宫颈 对心血管系统：1 心率加快，抑制迷走神经功能（小剂量引起心脏搏动徐缓：阻断M1受体，减弱突触中Ach对递质释放的负反馈作用）；2促进房室传导；扩张小血管，改善微循环。 对中枢神经系统：1-2mg兴奋延脑、大脑；2-5mg烦躁不安，多语，谵妄；10mg幻觉，定向障碍，共济失调，惊厥，呼吸麻痹。 临床应用：解除平滑肌痉挛；抑制腺体分泌；眼科应用（虹膜睫状体炎、眼光配镜、眼底检查）；抗心率失常；抗休克（扩血管）；解救有机磷农药中毒。 不良反应：青光眼患者、前列腺肥大患者禁忌（儿童更为敏感） 山莨菪碱（anisodamine） 654-2解痉作用选择性高，改善微循环作用强，副作用少。 用于：内脏绞痛，感染性休克东莨菪碱（scopolamine）中枢抑制作用强，抑制腺体分泌。用于麻醉前给药；抑制大脑皮层和前庭神经内耳功能，抑制胃肠蠕动。用于防治晕动症。肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素（NA） 作用于受体 只可静脉滴注 药理作用：收缩血管：激动1受体，收缩小动脉、小静脉。皮肤黏膜肾血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管；冠状动脉舒张：1直接作用：心脏兴奋腺苷增多冠脉扩张冠脉流量增加2间接作用：血压上升灌注压升高冠脉流量增加；血压增加：（外周阻力增加）。兴奋心脏：微弱的激动1受体，正性心力作用，整体情况下，心率由于血压升高而反射性降低。 临床应用：神经性休克早期；急性低血压症状；上消化道出血（局部缩血管1-3mg稀释后口服） 间羟胺（metaramine阿拉明）受体激动药，对受体作用较弱。可肌注、皮下注射。 肾上腺素(adrenaline,epinephrine) 、受体激动药药理作用:心脏:以1受体为主，与2受体和受体共存。正性心力作用。 血管：皮肤粘膜、内脏、毛细血管前括约肌等以收缩为主；骨骼肌和肝脏以2受体为主，血管扩张；冠状动脉2受体激活及心脏兴奋、腺苷增多导致冠脉扩张。血压：双重作用（小剂量时，收缩压上升，骨骼肌血管舒张皮肤粘膜血管收缩而舒张压下降，脉压增加；高剂量时，收缩压上升，皮肤粘膜血管收缩骨骼肌血管舒张使舒张压也上升，脉压降低）。平滑肌：激动2受体，解痉；收缩血管，减轻浮肿。代谢：提高机体代谢。 临床应用：心脏骤停；过敏性休克；支气管哮喘（禁用于心源性哮喘，对阿司匹林哮喘无效）；与局部麻醉药合用，延长麻醉时间；鼻黏膜与齿龈出血。 多巴胺（dopamine）激动、受体及外周多巴胺受体，小剂量激动血管床的D1受体，引起血管扩张。与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。 麻黄碱（ephedrine）口服有效。鼻黏膜充血引起鼻塞，用0.5-1%溶液滴鼻，消除黏膜充血肿胀。 异丙肾上腺素(isoprenaline,isoproterenol): 受体激动药，气雾吸入,舌下含服药理作用:兴奋心脏: 1受体强大的激动作用,兴奋窦房结可致心率失常。 扩张血管：激动骨骼肌血管2受体，血管舒张。 血压：收缩压升高，舒张压下降，脉压增大。 平滑肌：对支气管平滑肌的舒张作用显著，对黏膜血管无收缩作用。 促进代谢临床应用：支气管哮喘；房室传导阻滞（、度）；心脏骤停肾上腺素受体阻断药受体阻断药 酚妥拉明（phentolamine）短效竞争性药理作用：舒张血管：静脉动脉，阻断血管平滑肌1受体，直接舒血管。 肾上腺素作用的翻转：受体阻断药将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用。选择性阻断了受体，血管收缩作用被取消，而与血管舒张有关的受体未受影响，舒血管作用被充分表现。兴奋心脏：舒张血管将反射性兴奋交感神经，加快心率；阻断2受体，促NA释放，激动心脏1受体；阻断K+通道，Ca2+内流增加。其他：拟胆碱作用，兴奋胃肠平滑肌；组胺样作用，促进胃酸分泌；唾液腺、汗腺分泌增加。临床应用：外周血管痉挛性疾病；去甲肾上腺素外漏（普鲁卡因+酚妥拉明）；嗜铬细胞瘤诊断、高血压危象、术前准备；休克；心肌梗塞和充血性心衰。 酚苄明（phenoxybenzamine）:长效类非竞争性药理作用：作用强大缓慢持久，扩张血管，降低外周阻力，血压下降，心率增加。临床应用：外周血管痉挛性疾病；休克；嗜铬细胞瘤。 受体阻断药 药理作用：心脏功能抑制（1受体）；器官血流量减少（肝、肾、骨骼肌和心脏2受体）；收缩支气管，增加气道阻力；影响代谢 临床应用：治疗室上性心动过速、房颤、房扑、窦性心动过速；治疗高血压心绞痛，心衰早期；治疗甲状腺机能亢进、控制心悸、心律失常、激动不安等；治疗偏头痛、肌震颤、青光眼（噻吗洛尔）、肝硬化引起的上消化道出血。不良反应：心血管反应、诱发加剧支气管哮喘、反跳现象、低血糖反应。内在拟交感活性(ISA）：部分受体阻断药除具有阻断受体作用外，尚对受体具有部分激动作用。镇痛药吗啡（morphine）: 药理作用：中枢神经系统：1 镇痛、镇静 对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，持续4-6h（同类药物多在1-3h），提高痛阈，产生欣快感。2抑制呼吸 镇痛量，呼吸变慢，潮气量下降；中毒量，缺氧和呼吸麻痹。3镇咳 作用强大，直接抑制咳嗽中枢。4其他（无临床意义，副作用） 缩瞳（诊断意义）、恶心呕吐、干扰体温中枢（降低体温）、抑制下丘脑释放激素。 平滑肌：1胃肠道平滑肌 提高肌张力，抑制消化液分泌，中枢抑制致使便秘、止泻。2胆道平滑肌 胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，胆囊内压升高，引起上腹不适或胆绞痛。3降低子宫平滑肌张力，延长产程；提高输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力引发尿潴留；收缩支气管，诱发哮喘（大剂量）。 心血管系统：1血管 扩血管降低外周阻力。2脑血管 呼吸抑制、体内CO2分压升高、CO2积蓄使脑血管扩张、脑血流量和颅内压均上升。3皮肤血管扩张，皮肤发红，与促使组胺释放有关。4免疫抑制。 临床应用：镇痛：癌症剧痛、其他镇痛药无效时；心源性哮喘：1扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前后负荷2消除患者恐惧、焦虑情绪3降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解；止泻（阿片酊或复方樟脑酊）。 不良反应：一般：眩晕、恶心呕吐、排尿困难、便秘、胆绞痛、呼吸抑制、直立性低血压；严重：急性中毒（呼吸麻痹）、耐受性及依赖性。 禁忌：分娩、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤至颅内压升高者、肝功能减退和新生儿、婴儿。可待因（codeine）镇痛为吗啡1/10-1/12，镇咳为1/4，用于中度止痛和无痰性剧烈干咳。哌替定（pethidine,杜冷丁，dolantin）人工合成 药理作用：与吗啡比较：1激动阿片受体作用较弱，主要激动受体。2镇痛作用强度为吗啡1/7-1/10，持续2-4h。3镇静、致欣快、抑制呼吸、扩张血管、收缩支气管与吗啡相当。4提高胃肠平滑肌及膀胱、胆道括约肌张力，时程短，较少引起便秘和尿潴留。5轻微影响子宫，不影响产程。6几乎无镇咳作用。临床应用：吗啡代用品，另可用于分娩止痛（产前2-4h小时不宜使用）；心源性哮喘和肺水肿；麻醉前给药及人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪组合成冬眠合剂）。不良反应：与吗啡类似。偶致震颤、肌痉挛、反射亢进、惊厥，可配合抗惊厥药解救。镇痛作用机制：疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（SP），并与接受神经元上相应受体结合，使痛觉冲动传入脑中。感觉神经末梢上有丰富的阿片受体，含脑啡肽神经元释放脑啡肽（E）与阿片受体结合，抑制腺苷酸环化酶，减少Ca2+内流，减少P物质释放，从而减少痛觉传入脑中。吗啡及其他阿片类镇痛药直接激动阿片受体，模拟并加强内源性阿片肽对痛觉的调控作用而镇痛。阿片受体效应 受体亚型（激动时） 效 能 镇 痛 脊髓水平以上 脊髓水平 脊髓水平 镇 静 强 强 弱 呼吸抑制 强 弱 弱 瞳孔缩小 强 弱 无 胃肠运动 减少 减少 无 欣 快 强 强 无 依赖性 强 强 弱纳洛酮（naloxone）：阿片受体阻断药，对各型阿片受体都有竞争性阻断作用。解热镇痛抗炎药（水杨酸类，苯胺类，吡唑酮类，其它有机酸）作用机制：通过抑制环氧酶的活性，抑制机体内前列腺素（PG）的生物合成。对cox-2的抑制为药物的治疗基础（解热镇痛抗炎），对cox-1的抑制多数成为不良反应。解热作用：降低发热病人体温，对正常体温几无作用镇痛作用：中等度，炎性疼痛等慢性钝痛有效；严重创作性剧痛及内脏绞痛无效；无耐受；无欣快感成瘾性；不抑制呼吸(与吗啡比较)抗炎抗风湿作用：（苯胺类无该作用）疗效肯定，对症治疗，无病因治疗作用，不阻止病情进展阿司匹林（asprine）药理作用：1，解热镇痛抗炎抗风湿 2，抑制血小板聚集，抗血栓形成，小剂量（0.050.1g/d）可显著TXA2水平而对PGI2的合成无影响关 3，防治老年痴，妊娠高血压和先兆子痫不良反应：胃肠道不适（最常见）上腹部不适，恶心，呕吐，胃溃疡及无痛性胃出血；凝血障碍；水杨酸反应（头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力减退等，严重时出现酸碱平衡失调，精神失常）停药，静滴碳酸氢钠注射液碱化尿液，加速排出；过敏反应；瑞氏综合征吲哚美辛，双氯芬酸，塞来昔布镇静催眠药苯二氮卓类 地西泮（安定，长效类） 三唑仑（短效药）药理作用：一、抗焦虑 小于镇静剂量即呈良好的抗焦虑作用，首选药。二、镇静催眠 明显缩短NREMS（非快动眼睡眠）第四相，NREMS第二期，明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。1，治疗指数高，对呼吸影响 2，对REMS影响小，停药引起REMS延长较轻 3，对肝药酶无诱导作用，不影响其它药物代谢 4，依赖性，戒断综合征较轻 5，思睡，运动失调等副作用较轻 三、抗惊厥，抗癫痫，地西泮首选 四、中枢性肌肉松弛（抑制脑干网状结构下行系统对r神经元的易化作用；增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射） 五、短暂性记忆缺失（麻醉前给药）较大剂量致血压降低心率减慢作用机制：激动脑内不同部位的苯二氮卓类受体产生作用，且与GABAA受体密切相关；增加氯离子通道开放频率（巴比妥延长开放时间）；加强GABA对其受体的作用而产生中枢抑制作用特效拮抗药：氟马西尼，解救过量中毒抗癫痫药和抗惊厥药苯妥英钠（sodium phenytoin）药理作用：抗癫痫，抑制突触传递的强直后增强，具有细胞膜稳定作用；阻滞电压信赖性Na+通道；阻滞电压信赖性Ca2+通道（L、N型）（对T-Ca2+通道无阻断作用，可能与其对小发作无效有关）；抑制钙调素激酶活性，影响突触传递功能。临床应用：1、抗癫痫，大发作和部分局限性发作首选药，对小发作无效 2、治疗外周神经痛，三叉神经、舌咽神经、坐骨神经痛 3、抗心律失常乙琥胺：防治小发作的首选药（抑制T-Ca2+通道有关）卡马西平：很有效的广谱抗癫痫药，局限性发作首选药之一，对精神运动性发作疗效好。丙戊酸钠：广谱抗癫痫药，小发作优于乙琥胺，但肝毒性大，不首选硫酸镁：口服，泻下，利胆；注射，中枢抑制骨骼肌松弛。阻滞神经肌肉接头的传递，与神经末梢Ach释放需要的Ca2+竞争使其释放减少。抗精神失常药氯丙嗪（chlopromazine冬眠灵）药理作用：一、中枢系统作用关 1、神经安定作用 2、抗精神病作用，迅速控制兴奋躁动症状，对阴性症状（II型）疗效较差，无根治作用 3、镇吐作用，不对抗前庭刺激引起的呕吐，小剂量阻断催吐化学感受区、大剂量抑制呕吐中枢 4、对体温调节的影响，抑制下丘脑体温调节中枢 5、增强抑制药物的作用 二、对心血管系统影响：阻断受体（可翻转肾上腺素升压效应），降压药（易耐受），阻断M受体，阿托品样作用 三、对内分泌系统影响：阻断结节漏斗系统通路D2受体，下丘脑分泌抑制作用机制：阻断中脑边缘系统（调控情绪反应）和中脑皮质系统（参与认知、思维、感觉、理解和推断能力的调控）通路的D2受体，降低过高的DA功能活动而产生抗精神病作用不良反应：一、神经系统：1、锥体外系症状2、药源性精神失常，3、惊厥与癫痫4、神经阻滞药恶性综合征 二、心血管系统：直立性低血压心电异常等 三、内分泌系统：乳腺增大、泌乳、月经紊乱 四、过敏反应：肝损伤 急性中毒救治：洗胃，对症治疗（氯酯醒、血透杆）舒必利：奏效快，有药物电休克之称，对纹状体部位D2受体亲和力低，锥体外系的不良反应较少氯氮平：阻断5HT2A受体而对DA其它受体几无作用，5HTDA受体阻断药（SDA），无锥体外系反应，对内分泌无影响，引起粒细胞减少，待其它药物无效时使用，治疗狂躁病人和迟发性运动障碍丙米嗪（米帕明）：阻断NA，5HT在末梢的再摄取，使突触间隙递质浓度增高，效果明显，显效慢，用于内源性、更年期抑郁症反应性精神分裂症的抑郁状态；遗尿症，焦虑和恐怖症抗慢性心力衰竭药强心苷类（地高辛digoxin）药理作用：1、正性肌力作用，提高心肌收缩时最高张力和最大缩短速率（剂量依赖），不增减心肌耗氧量。机制：增加心肌兴奋时细胞内的Ca2+量，适度抑制Na+K+ATP酶 2、对神经内分泌系统的作用：直接抑制交感神经活性，增强迷走神经活性，减慢心率 3、对传导组织和心肌电生理特性的影响：自律性窦房结降低，浦氏细胞升高；传导性房室结降低；有效不应期缩短 4、对肾脏作用：利尿（增加肾血流量，减少钠离子再吸收）临床应用：CHF伴心房纤颤或心室率快者1、心房纤颤首选药：目的不在于停止房颤，通过抑制房室结传导减少心室频率2、心房扑动常用药，缩短心房的有效不应期，使房扑转变为房颤 3、阵发性室上性心动过速不良反应：胃肠反应（厌食恶心呕吐腹泻）；神经系统反应（中毒信号）；视觉障碍；心脏毒性反应 中毒救治：停药，静注（口服）钾盐，苯妥英钠可竞争Na+-K+ ATP酶，严重者用地高辛抗体Fab片段作静脉注射，80mg拮抗1mg。ACE抑制药/血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利captopril）作用机制：抑制ACE活性从而抑制循环或局部组织中AngI（血管紧张素I）向AngII转化，降低AngII的量。同时，减少缓激肽降解。后者通过其受体产生NO拮抗AngII。降低全身血管阻力，左室充盈压，室壁肌张力，久用仍有效，抑制心肌肥厚及血管重构。临床应用：作为基础药广泛用于CHF治疗，常与利尿药地高高辛合用；高血压治疗。抗菌药抗菌药（antimicrobial agents）：对细菌或其它病原体具有抑制或杀灭作用的化合物;用于防治细菌感染性疾病。包括人工合成的和天然（抗生素）抗生素 (antibiotics)：来自真菌或细菌的具有干扰细菌生长繁殖过程中必需的某些重要的结构与生化过程的典型抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无明显的毒性作用化疗指数（chemotherapeutic index CI）：LD50/ED50，评价化疗药物对机体毒性、疗效的重要指标。化学治疗（chemotherapy）：针对病原微生物、寄生虫以及肿瘤进行的治疗的统称。抗菌谱 (antimicrobial spectrum)：抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药对多种病原微生物有效。如四环素和氯霉素。窄谱抗菌药作用于单一菌种或局限于某一属细菌。如异烟肼。抗生素/抗菌药物后效应(postantibiotic effect，PAE)：将细菌暴露于高于MIC的某抗菌药物后，去除抗菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象。抑菌药（bacteriostatic drugs）：仅能抑制细菌生长繁殖，而无杀灭作用的药物。需要机体免疫系统配合以清除细菌。杀菌药（bactericidal drugs）：既能抑制病原菌生长繁殖，且又有杀灭作用的药物。抗菌活性 (antimicrobial activity)：药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）：体外试验中，可抑制某种病原菌生长的最低药物浓度，用于定量测定体外抗菌活性。最低杀菌浓度（minimal bacteriacidal concentration, MBC）：能杀灭病原菌或使菌数减少99.9%的最低药物浓度，如果受试药物对供试病原菌的MBC32倍的MIC，可判定产生了耐药性。细菌耐药性（bactereial resistance）：病原菌对抗菌药物的敏感性下降甚至消失，致使药物疗效降低或无效。分为固有耐药和获得耐药性。作用机制：抗菌药主要干扰了病原菌正常的生化代谢过程，影响其结构及功能，致使其失去生长繁殖能力而达到抑制、杀灭的目的。1抑制细菌细胞壁的合成。可使细菌细胞壁破损，由于菌体内的高渗透压，在高渗环境中水分不断渗入细菌体内，致使细菌膨胀变性，在自溶酶影响下细菌破裂溶解死亡。e.g.-内酰胺类抗生素则与青霉素结合蛋白结合，抑制转肽酶的转肽作用，阻止交叉联结，阻碍黏肽的最终合成，导致细菌细胞壁缺损。2增加胞浆膜的通透性。胞浆膜受损后通透性增加，菌体内的重要成分外漏，导致细菌死亡。e.g.氨基糖苷类通过离子吸附作用多黏菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。3影响细菌体内生命物质的合成。抑制细菌核酸的合成：影响细菌叶酸代谢和抑制核酸合成。前者：磺胺类药物抑制二氢叶酸合成酶，导致叶酸缺乏从而抑制细菌生长和繁殖。后者：喹诺酮类药物抑制回旋酶（拓扑异构酶）导致DNA降解及细菌死亡。 抑制细菌蛋白质的合成（细菌核糖体为70S，由30S和50S亚基组成）：a作用位点在30S亚单位上（四环素类、氨基糖苷类）：与30S结合，阻止氨基酰tRNA在30S A位的结合，阻碍了肽链的形成而造成细菌蛋白质合成抑制(抑菌作用)；b作用位点在50S亚单位上（氯霉素类、林可霉素、大环内酯类）：与50S结合，分别抑制肽酰基转移酶（氯霉素类、林可霉素）和抑制移位酶活性（大环内酯类），阻止肽链形成和延长，引起蛋白质合成受阻（抑菌作用）；c影响核糖体循环的多个环节(链霉素类、氨基糖苷类)：阻止核糖体30S和70S蛋白质合成始动复合物的形成、阻碍释放因子进入30S A位、使tRNA翻译mRNA密码是出现错误（杀菌作用）。细菌耐药机制：1.酶失活（enzymic inactivation）：细菌可通过产生耐药因子产生灭活抗菌药物的酶，使其被破坏而失去抗菌作用。产生水解酶。e.g.细菌对-内酰胺类抗生素耐药主要是产生-内酰胺酶，使-内酰胺环裂开而丧失抗菌作用。产生钝化酶或修饰酶。e.g. 氨基糖苷类抗生素可被许多细菌产生的酶钝化而失去抗菌作用。其他：酯酶、CAT、核苷酸转移酶等。2.靶位改变(modification of target sites)：新合成与抗生素亲和力低的靶蛋白或细菌降低靶酶与抗生素结合的亲和力细菌也可增加靶蛋白的数量细菌发生突变，改变靶蛋白的结构，使抗生素能与其结合而产生耐药。3.减少药物积累(decreased accumulation)：细菌降低外膜的通透性：阳性菌细胞壁水孔或阴性菌孔蛋白的量减少或孔位减小，均降低此通道的进入的药物量细菌形成菌膜使药物不易进入细菌体内(3)细菌生物膜的形成（细菌群体保护机制）(4)加强主动流出系统，由转动子、外膜蛋白和辅助蛋白组成，需要能量，非特异性耐药。4其它：细菌代谢途径的改变牵制机制细菌缺少自溶酶-内酰胺类抗生素：临床最为常用的是青霉素和头孢菌素类；此类抗生素的作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）青霉素类青霉素（penicillin）抗菌作用：较强、产量高，毒性低，价廉，是目前化疗指数最高的药物，各种治疗敏感菌所致感染的首选治疗药。缺点：不耐酸（胃酸）、抗菌谱窄、对肠道G-杆菌无效、可引起过敏反应甚至过敏性休克；它对大多数G+菌作用强，对肠球菌作用较差，G+杆菌（如：白喉杆菌、炭疽杆菌、肉毒杆菌等）对它敏感。G-菌（脑膜炎球菌、淋球菌）对它亦敏感。其它：百日咳杆菌、各种螺旋体感染敏感。临床应用：敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体感染、流行性脑脊髓膜炎首选治疗药。体内过程：口服后吸收少，肌注吸收快而完全，主要分布在细胞外液，进入细胞内少，但在炎症时，青霉素可渗入脑脊液中并达有效浓度。随尿排泄不良反应：1变态反应：过敏性休克。为防止其发生，除详细询问病史外，应进行青霉素的皮肤过敏实验，且皮试时应做好急救准备（肾上腺素注射液、氢化可的松），此外，需事前吃饭，以免低血糖发生。2毒性反应：肌内注射局部可发生周围神经炎等3赫氏反应（治疗梅毒及钩端螺旋体、雅司、鼠咬病、炭疽病时症状加剧）及二重感染半合成青霉素耐酸口服青霉素类（青霉素V和非奈西林）特点：耐胃酸，口服吸收良好但不耐酶，活性较青霉素弱，不宜用于严重感染耐酶青霉素类（苯唑西林、甲氧西林）特点：耐酸，耐-内酰胺酶，但抗菌作用不及青霉素，常用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染及慢性感染广谱青霉素类（氨苄西林、阿莫西林）特点：抗菌谱广，对G+和G-均有杀菌作用，疗效与青霉素相当，但耐酸不耐酶，对耐药的金葡菌无效抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类（羧苄西林）特点：对G-杆菌（尤其是铜绿假单胞菌）有特效，耐酸不耐酶抗G-菌青霉素类（美西林、替莫西林）头孢菌素类第一代头孢菌素（头孢噻吩、头孢唑林）特点：对G+的抗菌作用强于第二、三代；对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定性优于第二、三代，但易被头孢菌素酶分解；对G-作用不及二、三代且产生的-内酰胺酶不稳定；对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效；某些品种对肾脏有一定的毒性；对产酶金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强，抗菌谱与广谱青霉素相似第二代头孢菌素（头孢孟多、头孢呋辛）特点：抗G-杆菌活性比第一代强；对多数-内酰胺酶较稳定，且强于第一代，抗菌谱较一代广；对厌氧菌有一定作用；对铜绿假单胞菌无效；肾脏毒性比第一代头孢菌素低第三代头孢菌素（头孢他定和头孢曲松）特点：对G-菌抗菌作用强于第一、二代；对G+菌抗菌作用不如第一、二代；抗菌谱增宽，对铜绿假单胞菌（头孢他定在目前应用的头孢菌素中具有最强活性）和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对大部分-内酰胺酶稳定，但可被超广谱-内酰胺酶分解；组织穿透力强，体内分布广；对肾脏基本无毒性。第四代头孢菌素（头孢吡肟、头孢匹罗）特点：对G+球菌和产酶葡萄球菌的活性较第三代强；对多种青霉素结合蛋白有高度活性；极低的-内酰胺酶亲和性和诱导性；抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有良好作用。总结：对G+球菌：第一代第二代第三代 对G-杆菌：第三代第二代第一代非典型-内酰胺类抗生素头霉素类：头孢西丁用于G-菌和厌氧菌的混合感染，抗厌氧菌作用最强，与头孢菌素合用常发生拮抗。碳青霉烯类：亚胺培南（泰能/泰宁）抗菌作用强，抗菌谱广（对大多数G+和G-菌有效），但对军团菌，衣原体和肺炎支原体无效；临床上常用于重症感染的治疗；禁用于癫痫患者单环-内酰胺类: 氨曲南(人工合成的第一个单环-内酰胺类抗生素) 对G-菌作用强(G+皆对其耐药),耐霉低毒,与青霉素类无交叉过敏。可认为它是氨基糖苷类替代品；使用抗凝药患者应慎用氧头孢烯类：拉氧头孢抗菌谱广：对G+球菌、 G-杆菌、厌氧菌尤其是脆弱类杆菌均有较强的抗菌作用；常见皮疹等过敏反应，可致出血倾向（应补充VitK）；与利尿药合用可增加肾毒性-内酰胺酶抑制剂：（克拉维酸、舒巴坦）本身几乎无抗菌活性，但可与-内酰胺酶结合形成稳定的复合物，使之失去活性，与配伍使用的-内酰胺类抗菌药产生协同作用（保护了-内酰胺类抗生素），使其抗菌谱扩大。抗菌作用增强。大环内酯类(macrolides)：抗菌谱较窄，对G-厌氧菌不敏感，口服不耐酸，毒性低（胃肠反应），静脉注射易引起血栓性静脉炎，在碱性环境中抗菌活性强，通常为抑菌剂，高浓度时为杀菌剂红霉素（erythromycin）药理作用：抗菌谱与青霉素G相似，但对G-菌的布氏杆菌以及军团菌有较强作用分布广泛；与青霉素合用会减效，主要用于耐青霉素的轻、中度感染和对青霉素过敏者的替代药物。支原体肺炎的首选药。不良反应：可致静脉炎，肝功能降低，假膜性肠炎。阿奇霉素药理作用：口服吸收快，组织分布广，细胞内浓度低及半衰期长。抗菌谱广泛（似红霉素），对G-菌有更好的抗菌活性，对肺炎支原体作用最强。高浓度时为杀菌剂；具有抗生素后效应(PAE)；免疫增强作用。林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin）药理作用：抗菌谱与作用机制与红霉素相似,为快速抑菌剂。对大多数G+和厌氧菌有作用体内分布：可进入骨、关节，骨中浓度较高临床应用：用于病情较重的患者.金葡菌引起的急,慢性骨髓炎克林霉素对厌氧菌作用更强治疗金葡菌脊髓炎首选药林可霉素和克林霉素作用可发生拮抗作用多肽类抗生素万古霉素药理作用：抗菌谱窄,抗菌作用强,为速效杀菌剂,作用与细胞壁抑制其合成；对G-菌几乎无效,对G+菌有强大抗菌活性,尤其是MRSA或耐药青霉素金葡菌；对厌氧杆菌也敏感,仅用于严重G+球菌感染不良反应:毒性较大(耳毒性,肾毒性,过敏反应)氨基苷类抗生素链霉素药理作用：抗菌谱较广,抗鼠疫杆菌,结核杆菌作用突出；也包括结核分枝杆菌,肠杆菌属临床应用：用于抗结核病联合用药之一,治疗鼠疫首选药(与四环素作用)；链霉素与青霉素联合可用与治疗溶血性链球菌感染不良反应:耳毒性 :前庭反应(停药可恢复);耳蜗反应(停药不可恢复)；神经肌肉接头阻滞作用(防治:补钙,新思的明对抗,静滴速度不宜过快)；肾毒性(少见)；过敏性休克(立即肌注肾上腺素或静滴葡萄糖酸钙进行抢救)新霉素：广谱抗生素,毒性最大卡那霉素：耳毒性;肾毒性:新霉素卡那霉素链霉素;对绿脓杆菌无效多黏菌素类多黏菌素B药理作用：慢效,窄谱杀菌剂；唯一与LPS结合的抗生素；对所有的G+均耐药；对某些G-杆菌有强大抗菌活性,对绿脓杆菌作用强大；具有表面活性,含有带阳电荷的游离氨基不良反应:肾毒性,神经毒性,变态反应广谱抗生素四环素类 短效：四环素药理作用：抗菌谱广，口服有效，快速抑菌剂。对G+作用强，抑制阿米巴原虫，对铜绿假单胞杆菌、病毒与真菌、变形杆菌无效。临床应用：1立克次体、支原体肺炎、衣原体感染（非典型肺炎疗效好）2 G杆菌感染3 治疗回归热不良反应：1胃肠道反应2 二重感染：抑制了正常的某些敏感菌，打破了菌群间的平衡共生，使非敏感菌乘机得以生长繁殖：鹅口疮 、肠炎伪膜性肠炎。土霉素：阿米巴痢疾的治疗，但对肠外阿米巴病无效长效：多西环素（强力霉素）：抗菌活性大于四环素210倍，不良反应轻。米诺环素：药理作用：抗菌作用最强，抗菌谱与四环素相似；口服易吸收，食物对其无明显影响，脂容性高，对四环素耐药的金葡菌、链球菌、大肠杆菌对它敏感；有抗麻风分枝杆菌活性不良反应：引起可逆性前庭反应运动失调偶出现过敏反应、二重感染、牙齿永久性变色，抑制骨骼生长发育禁忌症：孕妇、哺乳妇女及8岁以下小儿禁用氯霉素类氯霉素：药理作用：速效抑菌药，高浓度可杀菌。对G作用强大，对G+菌作用较弱；对结核杆菌、真菌、病毒和原虫无效临床应用：流感嗜血杆菌、脑膜炎、眼部局部抗感染用药不良反应：1抑制骨髓造血