炎症性肠病发病机制之免疫因素ppt课件.ppt

炎症性肠病发病机制之免疫因素 1 免疫因素 免疫系统功能障碍 现在普遍认为IBD源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜免疫反应 7个方面 2个方面 Initiatingorprimaryevents Finalcommonorsecondaryevents 2 Initiatingorprimaryevents 1 IBD患者上皮屏障存在漏洞SoderholmJD OlaisonG PetersonKH etal 发现CD UC患者不管是有炎症的还是没炎症的肠道上皮 其抵抗力下降而渗透性增加 另一些报道称CARD15基因3020位碱基C插入性突变的IBD患者 其一级健康亲属也存在渗透性缺陷 已提出渗透性增加的机制 如T细胞介导的紧密连接组成蛋白的裂解 肠神经元功能障碍 2 IBD患者存在上皮先天性免疫紊乱IBD患者肠上皮表达的TLRs与正常人不同 正常人肠上皮表达TLR3 TLR5而TLR2 TLR4几乎检测不到 1 CD活动时TLR3显著下调 相反 TLR4在CD UC时都显著上调 2 由于在基底侧表达 TLR5通常处于抑制状态 但在IBD损伤的粘膜中鞭毛蛋白能结合TLR5而加重炎症 3 已有报道称IBD患者肠上皮细胞NOD2上调NOD2在NF B激活后可通过反馈链进一步放大自己 引起慢性炎症 3 IBD患者专职的APC抗原识别和处理功能紊乱FranchimontD VermeireS ElHH etal 报道称 动物实验及体外实验显示树突状细胞 DCs 错误地识别共生菌而诱导Th1 Th17免疫反应 这可能是PRRs功能障碍或过度表达引起的 HartAL Al HassiHO RigbyRJ etal 发现髓样DCs的TLR4表达增加 另一项动物实验发现活化的DCs寿命延长 从而维持炎症反应 4 研究发现IBD活动时在有炎症的粘膜中成熟 活化的DCs数量增加 最近又发现IBD患者循环中非成熟 耐受的DCs减少 这与炎症程度高度相关 IBD患者的DCs表达肠道自身标记而且对细菌抗原如脂多糖产生错误反应 这种缺乏调节能力的DCs可能导致特异的记忆性T细胞持续活化或不能清除过度活化的T细胞群 即缺乏免疫耐受 因而导致炎症持续 5 4 IBD中非专职的APC强力地活化效应性T细胞非专职的APC例如上皮细胞 正常时由于缺乏B7分子而诱导CD4 T细胞无反应 但在炎症细胞因子 如TNF INF 的刺激下被活化 MHC分子表达增加而激活T细胞 上皮细胞也可以通过非经典的MHC途径 例如通过CD1d而活化T细胞 并且 上皮细胞可能通过表达外源凝集素或其他的糖类而直接活化CD4 T细胞 5 IBD患者存在对过度反应的或自身反应性T细胞的清除障碍由于缺乏免疫耐受 活化的T细胞持续存在而不发生凋亡 6 6 调节性T细胞与效应性T细胞之间的平衡被打破CD疾病活动时 Th0细胞更倾向于分化为Th1细胞 导致相对于调节性T细胞而言效应性T细胞占优势 活化的T细胞释放IL 12 IL 8 INF 等炎症细胞因子 这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生IL 1TNF IL 6有报道称UC患者活化的NKT细胞数量增加且释放IL 13 IL 5 而放大维持炎症反应 7 7 精神社会应激通过神经 免疫的相互作用而激发或放大炎症反应没应激时 神经系统通过迷走神经具有抑制效应且能快速减弱系统炎症反应 胆碱能抗炎症途径 NeunlistM AubertP ToquetC 等发现UC的组织标本的神经分布从主要是胆碱能神经转变为P物质阳性的神经 这也说明了胆碱能神经能控制炎症反应 已发现UC患者存在应激 即交感神经过度激活 引起结肠细胞旁途径的渗透性增加 其机制包括紧密连接蛋白的表达改变等 8 Finalorsecondaryevents 首先IBD时炎症细胞从脉管系统迁移入肠粘膜 专职的或非专职的APC对抗原的识别引起炎症细胞从体循环进入肠粘膜 这一过程是通过趋化因子的释放而实现的 IL 8 巨噬细胞炎症蛋白1 单核细胞趋化蛋白1 2 3 同时活化的巨噬细胞分泌的炎症细胞因子 例如IL 1 TNF 能上调粘膜血管内皮的黏附分子 E 选择素 P 选择素ICAM1等 从而促进白细胞黏附 渗入