药物化学第五章消化系统药物ppt课件.ppt

第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents 1 第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents 止吐药 2 肝胆疾病辅助治疗药物 4 3 抗溃疡药 1 本章主要内容 促胃动力药 2 第一节抗溃疡药Anti ulcerAgents 3 一 基本医学知识 胃的解剖图 各种胃溃疡的形态特征 临床对抗溃疡药物的要求 1 缓解症状 疼痛 恶心 呕吐 嗳气 胃灼热 2 治愈率高 现已达90 3 防止复发和并发症4 免除药物的副反应5 价廉易得 4 黏膜 黏液局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制 盐酸 胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤 胃溃疡的成因图 5 抗酸药 抑制胃酸分泌药 黏膜保护药 抗微生物药物 各类抗胃溃疡药物 6 一 抗酸药 7 二 抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 8 一 H2受体拮抗剂 发展和化学结构类型 在40年代 人们就知道内源性组胺涉及变态反应 损伤和胃分泌的生理调节 9 在20世纪40年代出现的抗组胺药物 可有效地减弱组胺的许多反应 用于抗过敏疾病 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂 人们猜想 体内存在组胺受体的两个亚型 并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体 10 1964年 以药物学家Black博士为首的研究小组 开始了H2受体拮抗剂的研究工作 并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物 11 因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用 故研究工作从组胺的结构改造出发 12 动态构效关系分析 型 型 吸电子基有利于 型推电子基有利于 型 13 1 咪唑类 组胺 有激动剂活性无拮抗剂活性 N 脒基组胺具有明显阻断作用 但有部分激动作用 14 1 咪唑类 SK F91851不产生激动作用 但拮抗作用有所减弱 布立马胺高度选择性H2受体拮抗剂 15 咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子 分子数为40 1 4 互变异构体最少 而组胺的主要质点是 1 4 互变异构体 近80 阳离子只占少部分 约3 两者占优势的质点各不相同 布立马胺的构效分析 16 布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂 但口服活性小 难以有效治疗消化道疾病 布立马胺脒唑环的碱性较强 pKa7 25 大于组胺咪唑环 pKa5 80 离子化倾向较大 如在侧链引入吸电子基 使咪唑环的pKa值接近于组胺 可与受体更好作用 增加拮抗活性 以电子等排体硫醚基团 S 代替咪唑环侧链的 位次甲基 CH2 得到硫代布立马胺 Thiaburimamide 其咪唑环的pKa为6 25 拮抗活性高于布立马胺 17 研究认为 如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的 1 4 互变异构体 则拮抗作用可能增强 明确了进一步研究的方向是通过 基的变化 增加 1 4 互变异构体的量 18 将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子 形成含硫四原子链 同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基 得到甲硫咪特 Metiamide 生理pH下 甲硫咪脲的 1 4 异构体占优势 体外试验 拮抗活性比Burimamide强8 9倍 体内试验 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用 强5倍 活性强度和安全性都达到临床试用的要求 19 甲硫咪特被枪毙 在初步的临床研究中 观察到肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止 我们接到公司的电话 说甲硫咪脲遭到禁用 之后 我们不得不牵着手过河 因为深怕有人会跳河 每个人都沮丧得不得了 20 21 这一副作用可能由分子中的硫脲基所致 于是转而寻找非硫脲结构的H2受体拮抗剂 用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基 但所得脲类衍生物活性太低 而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低 因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基 降低胍基的碱性 合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后 发现都具拮抗活性 其中氰胍衍生物西咪替丁 Cimetidine 活性最强 且无甲硫米特的毒副作用 成为选择性的强效H2受体拮抗剂 西咪替丁的发现 是药物设计的一个成功范例 22 西咪替丁 Cimetidine 化学名为N 氰基 N 甲基 N 2 5 甲基 1H 咪唑 4 基 甲基 硫代 乙基 胍 N Cyano N methyl N 2 5 methyl 1H imidazol 4 nyl methyl thio ethyl guanidine 23 24 25 26 西咪替丁是第一个上市 76年 英国 的H2受体拮抗剂 一经问世即成为治疗溃疡的首选药物 刚上市时的价格是20美圆 100粒 是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物 以后在世界上100多个国家获准上市 但后来发现 长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育 本品有A B C Z H等多种晶型 从有机溶剂中可得A型晶 mp 139 144 其生物利用度及疗效最佳 生产中用水结晶可降低成本 但产品为混晶型 mp 136 144 影响产品质量和疗效 27 西咪替丁分子具极性和亲水性质 限制了它对生物膜的穿透作用 故如何提高药物脂溶性 改善药代动力学的性质显得尤为重要 采用前药方法 对咪唑环的N1和N3进行丁酰氧甲基化 n Pro COOCH2 和烷氧羰基化 COOEt 可达到增加活性的目的 另一种方法是改造氢键键合的极性基团 用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁 Oxmetidine 由于脂溶性提高 分配系数增加50倍 其抑制胃酸分泌作用增加15倍 且维持时间更长 但有H1拮抗副作用 28 2 呋喃类 29 盐酸雷尼替丁 RanitidineHydrochloride 化学名为N 2 5 二甲氨基 甲基 2 呋喃基 甲基 硫代 乙基 N 甲基 2 硝基 1 1 乙烯二胺盐酸盐 N 2 5 Dimethylamino methyl 2 furanyl methyl thio ethyl N methyl 2 nitro 1 1 ethenediaminehydrochloride 30 有效 无效 31 其副作用较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其他药物的相互作用也较小 32 对雷尼替丁作结构改造发现 用脂水分配系数大的5 取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团 可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂 如鲁匹替丁 Lupitidine 2 呋喃类 33 3 噻唑类 雷尼替丁生物利用度不高 将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁 Nizatidine 其活性与雷尼替丁相仿 而生物利用度高达95 硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍 胍基噻唑部分中 环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性 长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用 法莫替丁 Famotidine 34 3 噻唑类 法莫替丁为噻唑类H2受体拮抗剂的代表药 其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基 是选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂 无抗雄激素作用 与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用 几乎不影响其他药物经该系统的代谢 故配伍禁忌少 还能增加胃黏膜的血流 加强防御机制 提高止血效果 临床用于治疗胃 十二指肠溃疡 消化道出血 胃炎 反流性食管炎及卓 艾氏综合征 法莫替丁有A B两种晶型 B型晶为短小三菱棒状结晶 表观密度为0 2g ml mp 150 160 A型晶为长针状结晶 表观密度为0 78g ml mp 167 170 B型晶的活性和疗效均优于A型晶 A型晶较稳定 在结晶时若处理不当 B型可转变为A型而出现混晶 使产品熔点不稳定 熔距变长 35 3 噻唑类 乙溴替丁 Ebrotidine 是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂 本品可提高上皮细胞增生活性 保护胃黏膜 抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似 本品与细胞色素P450的结合较少 从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能 此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性 36 4 哌啶甲苯类 兰替丁Lamtidine 抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍 作用持续达24h 罗沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚类的代表药 具强效抑制胃酸分泌作用 且有更好的生物利用度 90 以上 也可制成其乙酸酯 名为吡法替丁Pifatidine 其作用快 用量小 不良反应少 复发率低 37 5 吡啶类 依可替丁 拉呋替丁 Lafutidine 是一新的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂 2000年首次在国外上市 本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用 口服生物利用度低 但作用时间长 临床适应症包括胃溃疡 十二指肠溃疡用胃炎 38 组胺H2受体拮抗剂的构效关系 SAR H2受体拮抗剂都具有两个药效部位 具碱性的芳环结构和平面的极性基团 受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点 而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用 两个药效基团按其连接方式的不同 主要可分成二大类 不管是4原子柔性链 还是直接连接或是构象限制形式 都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用 活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关 而药物的脂溶性与其药代过程相关 影响着疗效和生物利用度 39 组胺H2受体拮抗剂的构效关系 SAR 1 氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团 polarhydrogen bondinggroup 如下 这些有效基团都有相似几何形状的平面 电子系统 与药效学密切相关 它们的特点有 不易旋转 成平面状排列 弱二性结构 在生理pH 7 4 时处于非离子化状态 具偶极和亲水性质 40 2 药效基团的连接含连接链的H2受体拮抗剂 其侧链长度以4个原子为宜 在西咪替丁分子中 氰胍NH可与咪唑环N 原子通过分子内氢键成十元环形式 使两个药效基团相互靠近 类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体 西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基 将减小链的柔性 化合物活性降低 如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环 使侧链构象固定 则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现 将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B 当换以氢键键合活性更好的极性基团 得到化合物C和D 拮抗活性则又恢复 而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代 再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性 说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力 它们与受体相互作用时具协同性 41 组胺H2受体拮抗剂的构效关系 SAR 42 1970年瑞典H ssle的研究人员在筛选抗病毒药物时 发现吡啶硫代乙酰胺 Pyridylthioactamide 具有抗胃酸分泌的作用 该化合物对肝脏的毒害很大 经过使毒性降低的结构改造 把具有毒性的硫代酰胺S C NH2基团用硫醚置换 所得化合物H 7767有抗胃酸分泌作用 其硫氧化衍生物替莫拉唑 Timoprazole 具有很强的抗胃酸分泌作用 然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取 在此基础上 进行了主 副药理作用分离的研究工作 发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基 可将其副作用除去 硫代乙酰胺 替莫拉唑 H 7767 二 质子泵抑制剂 43 吡考拉唑 1977年合成的吡考拉唑 Picoprazole 已经没有阻碍碘摄取的副作用 药理研究证明 Timoprazole Picoprazole等抑制 胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H K ATP酶的作用 是一类新型的抗消化道溃疡药物 H K ATP酶分布胃壁细胞表层 具有排出氢离子 氯离子 重吸收钾离子的作用 表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸 这种作用是不断循环进行的 因此H K ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂 他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H K ATP酶 与兴奋胃酸分泌的途径无关 可以治疗各种原因引起的消化性溃疡 吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构 化学稳定性较差 进一步进行结构衍化 在吡啶环上引入3 5 二甲基和4 甲氧基 在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑 Omeprazole 其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5 10倍 化学稳定性好 为第一个上市的质子泵抑制剂 44 5 甲氧基 2 4 甲氧基 3 5 二甲基 2 吡啶基 甲基 亚磺酰基 1H 苯并咪唑5 Methoxy 2 4 methoxy 3 5 dimethyl 2 pyridinyl methyl sulfinyl 1H benz imidazole 奥美拉唑 Omeprazole 45 46 47 奥美拉唑的合成 48 Omeprazole的亚砜基具有手征性 存在有S和R两种光学异构体 药理研究表明 Omeprazole的S和R两种光学异构体疗效一致 但药物代谢选择性却有所区别 R Omeprazole的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活 S 异构体则主要被同工酶CYP3A4作用 药理研究指出S 异构体埃索美拉唑 Esomeprazole 的体内清除率大大低于R 异构体 所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于Omeprazole S enantiomer Esomeprozole R enantiomer 奥美拉唑 49 质子泵抑制剂作用机制 50 奥美拉唑经过结构转化再与H K ATP酶结合 产生药理活性 体内胃壁细胞是仅具有低pH值酸性环境的特殊细胞 Omeprazole对酸不稳定 进入胃壁细胞后 受质子催化影响 发生斯迈尔斯重排 SmilesRearrangement 转化为螺环中间体 进一步形成次磺酸或次磺酰胺 然后与H K ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物 这一过程 药物的化学转化导致对酶的活性 的阐明归功于BykGulden和SK F的协作小组以及H slle研究小组的成果 在盐酸模拟胃酸的环境中 以特丁硫醇 t Butylthiol 作为酶的模型 将替莫拉唑与其在甲醇 水中反应 冷却得到大量结晶 经X 衍射分析确定为二硫键化合物 根据硫在替莫拉唑结构上发生转移的位置 推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重排 形成螺环结构 然后开环形成活性次磺酸 进而与特丁硫醇生成二硫键化合物 质子泵抑制剂作用机制 51 现已确定Omeprazale作用部位是该酶的813位半胱氨酸 以这种共价结合方式抑制酶的作用 抑制胃酸分泌作用 该复合物在pH 6时为稳定的状态 Omeprazale H K ATP酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源性活性物质还原而复活 所得巯基化合物再经第二次斯迈尔斯重排反应生成硫醚化合物 后者在肝脏经氧化再转化为Omeprazale Omeprazale的体内作用过程表明 它可被认为是一种前药 它在体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象 具有很重要的理论意义 Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole 的体内过程和作用过程也与之相似 质子泵抑制剂作用机制 52 奥美拉唑衍生物兰索拉唑 Lansoprazole 和泮托拉唑 Pantoprazole 比奥美拉唑更为优良 兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用 但稳定性和口服生物利用度更好 体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4倍 临床上能更快地缓解溃疡和返流症状 治愈率更高 泮托拉唑在疗效 稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优 而且它与细胞色素P450相互作用少 配伍应用面广 53 2 4 3 甲氧基丙氧基 3 甲基 2 吡啶基 甲基 亚硫酰基 1H 苯并咪唑钠2 4 3 methoxypropoxy 3 methylpyridin 2 yl methyl sulfiny 1H benzimidazolesodiumsalt 雷贝拉唑钠rabeprazolesodium 54 雷贝拉唑钠代谢 55 质子泵抑制剂的构效关系 56 第二节止吐药antiemetics 57 人体的本能将食入胃内的有害物质排除 保护人体频繁 剧烈的呕吐妨碍饮食 导致失水 电解质紊乱 酸碱平衡失调 营养障碍发生食管贲门黏膜裂伤等并发症 呕吐的医学知识 多种神经递质影响 呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐 必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗 58 根据受体选择性的分类 1 多巴胺受体拮抗剂2 乙酰胆碱受体拮抗剂3 组胺H1受体拮抗剂4 5 HT3受体拮抗剂5 神经激肽 neurokinin1 NK1 受体拮抗剂 59 一 5 HT3受体拮抗剂 5 HT3receptorantagonist 5 羟色胺 5 HT 是一种神经递质 也是一种自身活性物质 具有多种生理功能 近年来 根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体 配基亲和力 受体的化学结构 受体蛋白的氨基酸序列 和细胞内转导机制的不同 将5 HT受体分成3个亚型 有学者分为7个亚型 这期间 七十年代初 在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时 无意中发现只有高剂量的甲氧氯普胺可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬 雪貂的呕吐 以前认为甲氧氯普胺多巴胺D2受体的拮抗剂 但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体的作用无关 深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5 HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 最先上市的5 HT3拮抗剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼 昂丹司琼分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮 其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物 这与20世纪60年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱 以及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关 当时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法 60 具有抗精神病作用的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱 昂丹司琼格拉司琼帕洛司琼ondansetrogranisetronpalonosetron 61 托烷司琼阿洛司琼阿扎司琼tropisetronalosetronazasetron 昂丹司琼ondansetron 化学名 2 3 二氢 9 甲基 3 2 甲基咪唑 1 基 甲基 4 1H 咔唑酮9 methyl 3 2 methylimidazol 1 yl methyl 2 3 dihydro 1H carbazol 4 one 62 昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性 其R构型的活性较大 临床上使用外消旋体 昂丹司琼的代谢 口服后吸收迅速 分布广泛 生物利用度为60 半衰期约为3h 主要自肝脏代谢 50 以上以原形自尿排出 尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物 昂丹司琼的合成 63 5 HT3受体拮抗剂的构效关系 64 二 NK1受体拮抗剂 NK1receptorantagonists 神经激肽 neurokinin NK 家族包含P物质 substanceP SP 神经激肽A和神经激肽B SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一 主要分布于中枢神经系统和胃肠道 具有多种生理活性 神经激肽受体可分为三种 即NK1受体 NK2受体 NK3受体 SP兴奋NK1受体引起恶心 呕吐 NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用 对化疗引起的急性呕吐作用与5 HT3受体拮抗剂相当 对延迟性呕吐则疗效更优 NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁 抗焦虑等作用 卡索匹坦casopitant 贝非匹坦befetupitant 65 奈妥匹坦netupitant 马罗匹坦maropitant 维替匹坦vestipitant 66 阿瑞匹坦aprepitant 化学名 5 2 R 1 R 3 5 二 三氟甲基 苯基 乙氧基 3 S 4 氟苯基 吗啉 4 基甲基 3 4 二氢 2H 1 2 4 三唑 3 酮 5 2 R 1 R 3 5 bis trifluoromethyl phenyl ethoxy 3 S 4 fluorophenyl morpholin 4 ylmethyl 3 4 dihydro 2H 1 2 4 triazol 3 one 67 阿瑞匹坦口服生物利用度较高 可达60 65 主要在肝脏经CYP3A4代谢 少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢 代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应 进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂 会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度 不能与匹莫齐特 特非那定 阿司咪唑 西沙必利等合用 与抗肿瘤药多西他赛 紫杉醇 依托泊苷 伊立替康 异环磷酰胺 伊马替尼 长春瑞滨 长春碱 长春新碱等并用要注意 阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂 会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低 如雌激素 华法林 甲苯磺丁脲 帕罗西汀等 68 福沙吡坦 fosaprepitant 69 第三节促胃动力药prokinetics 70 促动力药 Prokinetics 是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状 反流性食管炎 消化不良 肠梗阻等 大都是常见病 一 多巴胺D2受体拮抗剂 DopamineD2ReceptorAntagonists 甲氧氯普胺Metoclopramide 化学名 N 2 二乙氨基 乙基 4 氨基 2 甲氧基 5 氯 苯甲酰胺4 amino 5 chloro N 2 diethylamino ethyl o anisamine 71 甲氧氯普胺 metoclopramide 是临床上所使用的第一个胃动力药 是20世纪60年代问世的 结构与普鲁卡因胺类似 均为苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的作用 甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐作用 可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率 对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳 大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5 HT3受体有相似的分布 大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5 HT3受体拮抗剂的作用 本品有中枢神经系统的副作用 锥体外系症状 常见嗜睡和倦怠 甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心 呕吐等症 还常用于肿瘤化疗 放疗所引起的各种呕吐 本品易通过血脑屏障和胎盘屏障 有中枢神经系统的副作用 锥体外系症状 72 多潘立酮domperidone 化学名 5 氯 1 1 3 2 3 二氢 2 氧代 1H 苯并咪唑 1 基 丙基 4 哌啶 2 3 二氢 1H 苯并咪唑 2 酮 5 chloro 1 1 3 2 3 dihydro 2 oxo 1H benzimidazol 1 yl propyl 4 piperidinyl 2 3 dihydro 1H benzimidazol 2 one 73 多潘立酮为一作用较强的外周D2受体拮抗剂 有促进胃动力及止吐作用 使胃排空速率加快 并抑制各种原因所致的恶心 呕吐 用于由胃排空延缓 胃食管反流 慢性胃炎 食管炎引起的消化不良症状 包括恶心 呕吐 嗳气 上腹闷胀 腹痛 腹胀 多潘立酮的极性较大 不能透过血脑屏障 故较少metoclopramide的锥体外系症状 多潘立酮口服吸收迅速 生物利用度约为15 半衰期约为8h domperidone主要经CYP3A4酶代谢 发生氧化及N 去烃基化反应生5 羟基多潘立酮及2 3 二氢 2 氧代 1H 苯并咪唑 1 丙酸和5 氯 4 哌啶基 1 3 二氢 苯并咪唑 2 酮 代谢产物无活性 74 化学名 N 4 2 二甲胺基 乙氧基 苯甲基 3 4 二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐 N 4 2 dimethylaminoethoxy phenyl methyl 3 4 dimethoxy benzamidehydrochloride 盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药 具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性 通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放 同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解 从而增强胃 十二指肠收缩力 加速胃排空 并有止吐作用 75 盐酸伊托必利的代谢 依托必利经肝脏黄素单氧化酶 flavinemonoxygenase FMO 途径代谢 其二甲氨基发生N 去甲基 脱氨基和N 氧化反应 其中 N 氧化物为主要的代谢终产物 对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用 依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢 故与其他药物 尤其是CYP3A4代谢的药物 相互作用小 联合使用时 不会影响合用药物的体内代谢 76 盐酸伊托必利的合成 77 二 5 HT4受体激动剂 5 HT4receptorantagonist 在甲氧氯普胺的结构改造中 通过改变氨基侧链 或同时改变苯环上的取代基 得到了一些新的苯甲酰胺类化合物 如氯波比利 clebopride 达佐必利 dazopride 西沙必利 cisapride 阿立必利lizapride 西尼必利 cilitapride 等 其中几个已用于临床 但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺 西沙必利cisapride 替加色罗tegaserod 78 普卡必利prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速 主要经胃肠道吸收 在肝脏中经CYP3A4酶代谢 主要代谢产物脱 4 氟 苄基莫沙必利具有5 HT3受体拮抗作用 mosapride主要经尿液和粪便排泄 在尿中原形药仅0 1 脱 4 氟苄基莫沙必利为7 0 莫沙必利mosapride 79 西沙必利Cisapride 结构特点 苯甲酰胺的衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个 两个反式 80 光学活性哌啶环上的碳原子 C 3 C 4 均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体 81 发现 西沙必利 Cisapride 是从早期的止吐药甲氧氯普胺 Metoclopramine 发展起来的 甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂 具有中枢锥体外系的副作用 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断 N C C O 选择了3位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺的侧链进行替换得到一个新的合成子3 羟基 或3 甲氧基 4 4 二甲氧基 N 苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3 羟基 或3 甲氧基 4 哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物 得到西沙必利 作用机制 Cisapride不激活乙酰胆碱受体 不抑制乙酰胆碱的降解 与胆碱酯酶抑制剂不同 不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺D2受体 a b 肾上腺素能受体 5 HT2受体 组胺H1和H2受体 阿片 受体等 82 作用机制 在相当长的时间内 都不清楚Cisapride的作用机制 新的研究显示 Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5 羟基色胺受体 5 HT4受体 而起作用 作用特点 Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放 通过胆碱能神经系统起作用 促进食管 胃 肠道的运动 但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强 选择性高 少有Metoclopramine的椎体外系的副作用 临床应用 Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效 对反流病有效 广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病 警告 在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和 或 尖端扭转性室性心动过速的个别病例 83 不良反应监测 在该品上市后的不良反应监测中 发现西沙比利能延长QT间隔 可导致罕见的 但危及生命的心室心律失常 至2000年 在世界范围内 已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例 其中125例死亡 取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊 决定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后 再重新审查 我国也把该品限制在医院使用 84 第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases 85 一 肝病辅助治疗药1 肝脏病变病毒 细菌 原虫等病原体感染 因毒素 化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常2 导致急慢性肝炎 肝硬化 肝性脑病及肝细胞癌变 联苯双酯bifendate 降低丙氨酸氨基转移酶 增强肝脏解毒功能 减轻肝脏病理损伤 促进肝细胞再生 用于治疗迁延性肝炎及长期SGPT异常患者 双环醇bicyclol 保护肝细胞核DNA免受损伤 减少细胞凋亡 清除自由基 从而维持生物膜稳定性 用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高 86 齐墩果酸oleanolicacid 能降低丙氨酸氨基转移酶 减轻肝细胞坏死 减轻肝组织的炎症和纤维化 促进肝细胞再生 加速修复 用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎 甘草酸glycyrrhizin 抗炎 保护肝细胞膜 增强肝脏的解毒功能 减轻肝脏的病理性损害 提高肝细胞对化学伤害的抵抗力 促进胆红素代谢 用于转氨酶升高的慢性肝炎 87 谷氨酸glutamicacid 中和血中过多的氨 用于治疗肝性脑病 降低肝细胞线粒体中ATP酶活性 改善肝细胞功能 清除自由基 促进坏死肝细胞的再生和修复 用于治疗脂肪肝 肝硬化 急慢性肝炎等 硫普罗宁tiopronin 水飞蓟宾silibinin 保护及稳定肝细胞膜 促进肝细胞的修复和再生 阻止转氨酶升高 用于治疗慢性迁延性肝炎 活动性肝炎 初期肝硬化 中毒性肝损伤等 降低结肠pH使肠黏膜吸收氨减少 从而降低血氨 用于肝性脑病及内毒素血症的治疗 乳果糖lactulose 88 联苯双酯Bifendate 化学名 4 4 二甲氧基 5 6 5 6 二次甲二氧 2 2 二甲酸甲酯联苯4 4 dimethoxy 5 6 5 6 dimethylenedioxy 2 2 dimethoxycarboxyl biphenyl 刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物 89 五味子蜜丸和粉剂 中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初 发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶 SGPT 的作用 能改善患者的症状 五味子水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用 其他部分均无效 五仁醇 片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于临床治疗慢性肝炎 确有降谷丙转氨酶的作用 化学研究五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分 均为木脂素类似物 甲素乙素丙素醇甲 90 五味子甲素无效 其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 五味子乙素含量最高 7例慢性肝炎的试验 疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物 在七种单体中 五味子丙素为新分离出的单体 有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0 08 确证了五味子丙素的结构为五味子丙素a体 不是最初认定的结构 后命名为五味子丙素 体的结构 进行药理研究 五味子丙素的全合成难度大 不能提供样品作药理研究 10步 把全合成中得的中间体和类似物共31个 进行初步的药理研究 有16个化合物表现出肯定的降酶活性 苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个 选择五味子丙素 体的中间体Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究 Bifendate 发展为保肝药物 化学结构较简单 合成易 利于生产 几无毒性 尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市 供临床使用 五味子丙素a体 五味子丙素 体 91 92 联苯双酯的合成 联苯双酯的代谢 93 双环醇 bicyclol 是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药 bicyclol与bifendate的结构区别很小 它将bifendate中的一个甲氧羰基换成了羟甲基 本品的极性较联苯双酯大 药代动力学性质与联苯双酯有较大的差异 bicyclol具有显著的肝保护作用和一定的抗乙肝病毒活性 可用于治疗慢性肝炎 能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能 使升高的丙氨酸氨基转移酶 ALT 和天门冬酸氨基转移酶 AST 降低 对乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg 和乙型肝炎病毒DNA HBV DNA 转阴亦有较好的疗效 且停止服药后疗效较巩固 反跳率低 亦无