医学遗传学11章肿瘤遗传ppt课件.ppt

学习要求掌握 标记染色体 原癌基因 癌基因 抗癌基因原癌基因的激活方式和机理 熟悉 肿瘤发生的遗传因素 细胞癌基因分类 了解 肿瘤发生的二次突变学说 肿瘤发生的单克隆起源假说 多步骤遗传损伤学说 第十一章肿瘤遗传学 1 概述 肿瘤遗传学 研究肿瘤发生与遗传的关系的学科 肿瘤 tumor 泛指生长失控细胞群形成的赘生物 肿瘤细胞是积累了不同突变增殖失控的细胞群 肿瘤有明显种族差异 不同种族好发肿瘤不同 鼻咽癌发病率中国人 马来人 印度人13 3 3 0 4 松果体瘤日本人发病率比其他民族高12倍 肿瘤发生的种族差异不因民族混居或生活习惯 社会环境改变而消失 说明遗传对肿瘤发生重要性 2 恶性肿瘤 癌 Ca 一般都有遗传物质的突变 肿瘤的始动和发展涉及的遗传物质的改变主要有染色体和基因两方面 肿瘤细胞由永生性 分化差的细胞组成 一般有良性 恶性之分 恶性肿瘤几乎涉及所有类型的细胞 组织及器官系统 约85 为癌 起源于上皮组织 2 为肉瘤 来源于间叶组织 5 为淋巴瘤 来源于免疫系统 3 为白血病 来源于骨髓造血细胞 3 第一节染色体畸变与肿瘤 一 肿瘤细胞的克隆演进与染色体畸变 一 肿瘤细胞的克隆演进肿瘤多是具有染色体畸变的缺陷细胞 有染色体畸变的缺陷细胞易演变成肿瘤 由一个细胞分裂而来的细胞群称克隆 同一肿瘤的恶性细胞群起源于一个突变细胞 环境影响 细胞演化 变异成不同核型细胞系 肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果 4 在肿瘤发展演变过程中 有的细胞被逐渐淘汰 有的细胞则逐渐形成了增殖优势细胞群 干系 恶性肿瘤细胞群在选择和演变过程中 逐渐占据主导地位 数量最多 的细胞 群 系称干系 干系之外的细胞系称旁系 干系细胞的染色体数称众数 肿瘤在演变过程中 干系和旁系可相互转化 有的肿瘤无明显干系 有的2或2个以上干系 5 二 肿瘤细胞的染色体畸变1 肿瘤细胞染色体数目的畸变肿瘤细胞多是非整倍性的改变 如 超二倍体 亚二倍体 假二倍体 亚三倍体 超三倍体亚四倍体 超四倍体等 6 7 肿瘤染色体数目畸变 8 实体瘤 良性 多在三倍体范围内变化 肿瘤染色体数目增减并不是完全随机改变 常见8 9 12 21增多和7 22 Y减少 染色体非整倍体改变是肿瘤的主要标记之一 肿瘤的恶性程度 发展速度 转移风险 复发率与非整倍体细胞占的比例呈正相关 9 2 肿瘤染色体结构的畸变在56种人类肿瘤中发现3152种染色体结构异常 缺失 易位 倒位 重复 环状 双着丝粒等 不同类型的肿瘤细胞常有不同的染色体结构异常称肿瘤标记性染色体 标记染色体可分为特异性和非特异性两类 经常出现在同一类肿瘤细胞内 对该肿瘤具有代表性的标记染色体称特异性标记染色体 10 双微体 双着丝粒 无着丝粒片段 肿瘤染色体的结构畸变 11 二 Ph1标记性染色体 参P139 约95 以上CML患者的染色体易位发生在9和22之间 少数发生在22和其它染色体之间 1960年在慢性粒细胞白血病 CML 患者细胞发现一个比22号还小的近端着丝粒染色体 是22和9染色体间相互易位后 形成一条衍生小染色体 称费城1号 Ph1 两染色体的断裂点分别在9q34和22q11 22Pter cen q11 9q34 qter Ph1是诊断 CML 的特异性标记染色体 12 CML核型 Ph1 19202122XY 46 9 22 t 9q34 22q11 9 22 6789101112 131415161718 13 ph1 9q34 22q11 9 22 22 46 t 9 22 9pter 9q34 22q11 22qter 22pter 22q11 9q34 9qter CML的特异标记染色体Ph1 14 15 9q34的C abl与22q11的bcr 酪氨酸激酶基因 易位后在22上形成融合基因 abl bcr 生产210kD多肽 Ph1染色体致病的分子机制 杂合多肽酪氨酸激酶活性 增强了C abl基因转录功能 致abl产物增多 血细胞分裂加快 癌变 原癌基因 酪氨酸激酶基因 16 9q 22q C bcr基因 C abl基因 C abl酪氨酸激酶基因 C bcr原癌基因 融合基因 22q11 9q34 断裂点 17 部分肿瘤常见的非随机特异性标记结构异常染色体 慢性髓细胞白血病t 9 22 急性早幼粒细胞白血病t 15 7 前列腺癌del 10q 视网膜母细胞瘤del 13 q14 恶性淋巴瘤 Burkitt t 8 14 q24 q23 t 8 22 q24 q11 软组织肉瘤t 12 22 q13 q12 肾母细胞瘤 Wilms del 11 p13 14 小细胞肺癌del 3 p14q23 肺腺癌del 6 q23qter 胃癌del 7 p15 q22 t 1 3 p11 q11 卵巢乳头状腺癌t 3 8 18 染色体结构畸变易导致多种细胞癌变 如 Bloom综合征 AR 患者染色体断裂 重排将易患白血病 Fanconi贫血 先天性全血细胞减少症 AR 染色体自发断裂后可导致鳞状上皮瘤或白血病 视网膜母细胞瘤 13q14 脑膜瘤 22q 或 22 黑色素瘤 7 22等 19 第二节癌基因 oncogene onc 能引发细胞癌变的DNA序列片段称癌基因 首报Rous病毒 RNA病毒 基因组中 调节启动转录 病毒核心蛋白 逆转录酶和整合酶 病毒外壳蛋白 酪氨酸激酶 长末端重复序列 正常病毒基因 癌基因 鸡肉瘤病毒 RSV 基因组结构图 一 癌基因 原癌基因及其功能 20 病毒基因组中能致细胞癌变的核苷酸序列称病毒癌基因 V oncogene V onc 脊椎动物及人正常细胞内与V onc相似的同源DNA序列称原癌基因 proto oncogne 原癌基因在胚胎发育阶段是细胞生长 繁殖 发育 分化的必须基因 发育成熟后原癌基因多处于无或低活性状态 原癌基因被异常激活致细胞癌变时称细胞癌基因 C oncogne C onc 21 通用名 病毒癌基因 V onc 细胞癌基因 C onc 具体名 病毒学名缩写 用3个斜体小写字母 如 鸡Rous肉瘤病毒的癌基因 缩写src 其产物蛋白第一个字母用大写字母表示 如 src基因的产物蛋白 Src 癌基因的命名原则 22 鸡肉瘤病毒 23 原癌基因特点 广泛存在 800余种 基因组中 基因的碱基序列高度保守 基因的作用经表达的产物体现 调控正常细胞的生长 分化起重要作用 是细胞必需基因 原癌基因 异常激活 癌基因 24 二 原癌基因的分类 书141 142 依基因产物的功能和生化特性分5类 1 生长因子类生长因子是细胞分泌的多肽 作为外源信号促进靶细胞分裂 生长因子不断分泌 靶细胞就不断分裂 如 sis int2 hst基因产物是类生长因子 能与靶细胞生长因子受体结合 促细胞增殖 异常激活 产物增多 无限增殖 25 2 生长因子受体类生长因子与酪氨酸激酶受体结合 促细胞分裂 一些癌基因产物即为类生长因子受体 酪氨酸激酶活性 异常表达时 会自发激活酪氨酸激酶活性 不断的给细胞传递分裂信号致靶细胞无限增殖 原癌基因家族成员 erbB fms kit met ert ros trk 如erbB 鸟类溶血病毒癌基因 其产物类似生长因子受体 成纤维肉瘤 26 3 信号转导因子 信号传递因子 类基因产物多是蛋白质激酶 酪氨酸激酶 丝氨酸 苏氨酸激酶 是级联信号转导通路的组成部分 可把ATP的磷酸基转到其它氨基酸上 磷酸化作用 引发系列信息转导通路 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 改变 原癌基因 癌基因 细胞无限分裂 与膜受体相关 src abl ros yes fes ras癌基因 与胞质受体相关 有mos raf和pim癌基因 27 4 核内转录因子 核内癌基因 类 产物是核蛋白 DNA结合蛋白 促目的基因转录 癌基因产物与目的基因结合 把细胞外信号转换为调节基因表达转录的效应 称转录因子 AP 家族成员 erbA ets fos jun myc等 如 C fos和C jun合成转录因子 1 促进多种目的基因表达 最终促进细胞分裂 在造血系统 具转录因子功能的原癌基因常因染色体易位被激活 ph1 细胞癌变 28 5 细胞凋亡调控因子个体发育胚胎和正常组织 细胞增殖与死亡 凋亡 受机体的精密调控 维持动态平衡 凋亡是机体维持细胞平衡最重要的调节机制 研究发现 不受凋亡调节的细胞易获得无限增殖能力并形成肿瘤 发现唯一与细胞凋亡有关的癌基因 C bcl 2 bcl 2异常高表达 B淋巴细胞凋亡程序破坏 B淋巴细胞瘤 29 三 原癌基因的激活机制 1 突变 如 ras家族的不同成员均编码P21蛋白 信号转导因子 G蛋白激酶 GTP GDP C H ras基因点突变 膀胱癌 C K ras基因点突变 肺腺癌30 及结肠癌50 C N ras基因点突变 急粒25 等 原癌基因突变 置换 缺失 插入 癌基因 30 致癌的机理 点突变致P21蛋白氨基酸类型改变 空间构型改变 GTP GDP过程失活 GTP始终维持激活状态 不断传递分裂信号 细胞过度增殖 据统计 15 20 肿瘤患者有一个ras基因突变 30 的肺腺癌 50 的结肠癌 90 的胰腺癌中有K ras的突变 急粒及骨髓异常增生综合征25 有N ras突变 多数甲状腺癌H ras K ras N ras3种突变 突变结果是ras具信号转导功能产物 Ras 增高 31 2 基因扩增 如 肿瘤细胞C myc基因可扩增数十 数百倍 N myc基因扩增导致神经细胞瘤 原癌基因的拷贝数增多 扩增 致产物增多 原癌基因扩增 基因产物过量表达 胚胎神经组织的发生肿瘤细胞内可见基因扩增后 在分裂期形成的均质染色区 HSR 和双微体 DMs 32 3 染色体易位染色体易位导致原癌基因的异常激活或基因重排 融合基因 产生异常的蛋白质使细胞恶变 无限增殖 1 启动子插入 原癌基因异常激活 2 基因融合 异常活性的杂合蛋白 33 1 启动子的插入 如 C myc由8号染色体易位到14号免疫球蛋白重链基因 IgH 附近 易位致原癌基因内或附近插入强大启动子 或原癌基因插入到强大启动子附近 原癌基因被异常激活 高度表达致产物增多 免疫球蛋白基因功能活跃 有一非常强大的启动子 致易位来的C myc转录活性明显提高 产物增多 淋巴细胞恶变为Burkitt s淋巴瘤 34 75 的Burkitt淋巴瘤14q 染色体 46 t 8 14 q24 q32 35 36 2 融合基因9和22染色体之间易位 组成一异常的融合基因abl bcr 融合基因 210KD异常蛋白致正常粒细胞恶变 慢粒白血病 9 22 37 原癌基因的激活机制 原癌基因 DNA 细胞增殖精确调控 增殖平衡 正常生长分化凋亡 异常激活 突变 易位 扩增 癌基因 细胞过度增殖 肿瘤 易位 癌基因 启动子 38 第三节肿瘤抑制基因 抗 抑癌基因 抗癌基因丢失或突变 细胞癌变 因此抗癌基因也称隐性癌基因 如RB P53等 左图 无p53的myc和ras基因表达物增多右图 有p53的myc和ras基因表达物极少 抑制细胞增殖和肿瘤形成的基因 无p53时 有p53时 抗癌基因p53对myc和ras基因表达的影响 39 一 抗癌基因的发现 略 二 部分重要的抗癌基因1 p53基因 鉴定和分离的第一个抗癌基因 基因定位 17p13 1 长20kb 产物分子量 393aa 53 103蛋白 故称P53 功能 P53蛋白是转录因子 参与细胞周期调控 40 P53主要执行DNA损伤 检查点 功能 DNA损伤时 P53蛋白水平迅速升高 并激活其下游一系列与细胞周期运行有关的基因 抑制细胞分裂 使细胞停滞在G1期 G1 S 执行DNA修复 若修复失败 则通过激活与细胞凋亡有关的基因诱导细胞凋亡 避免细胞癌变而起到抗癌作用 突变 丢失或失活 的P53基因则有致癌作用 结肠癌 乳腺癌 肝癌 肺癌等均有P53的突变 约50 左右人类恶性肿瘤中存在着P53基因变异 占第一位 41 P53基因功能失活的机制 P53基因突变 P53缺失 抑制分裂功能丧失 MDM2癌基因的负调控 P53蛋白 促MDM2基因表达 MDM2蛋白合成 MDM2蛋白 P53蛋白复合物 P53蛋白失活 MDM2蛋白有催化P53蛋白降解的作用 癌蛋白与P53蛋白的拮抗作用 研究发现 SV40大T抗原 腺病毒E1B转化蛋白 人乳头瘤病毒E6蛋白等致癌蛋白均可与P53蛋白结合 抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解 42 2 视网膜母细胞瘤基因 RB基因 基因定位 13q14 1基因长度 27个外显子 105Kb分子量 105 103 110 103 含928AA RB蛋白是核内磷蛋白 P105 肿瘤细胞缺乏 RB基因功能 RB蛋白是周期调节因子 未磷酸化或低磷酸化时与转录因子E2F结合 阻止细胞G1 S 当有丝分裂源刺激活化CDK后 CDK使RB蛋白磷酸化 E2F与RB蛋白解离 E2F复活 细胞G1 S 43 抗基因及产物 书p147 150 基因定位失活或丢失发生的肿瘤Rb13q14视网膜母细胞瘤 骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌等 WT111p13儿童肾细胞瘤 肺癌等 P5317p13 1多种肿瘤NF117q11 2神经纤维瘤 肉瘤 胶质瘤P216p21 1多种肿瘤APC5q21家族性腺瘤息肉DCC5q21 22家族性腺瘤息肉 44 第四节肿瘤发生的遗传学说 P153 一 肿瘤发生的单克隆起源学说 单克隆学说 认为 同一肿瘤的恶性细胞群起源于一个突变细胞 肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果 因环境影响 细胞不断发生变异 进而演化成不同核型细胞系 肿瘤组织起源于单个突变细胞 单克隆 瘤细胞群的细胞经常处于选择和变异之中 瘤细胞群通过淘汰和保留 可逐渐演变出占主导地位的干系细胞群 45 二 癌基因理论癌基因的发现是肿瘤研究的重大突破 癌基因理论认为 癌细胞的发生和发展与体细胞积累的各种遗传物质的突变相关 原癌基因 异常激活 癌基因 癌基因在表达时间 部位 产物数量及产物的结构和功能方面都发生了异常 原癌基因 癌基因 细胞无限增殖 癌变 46 三 肿瘤发生的二次突变学说 Knudson 努森 努森 二次突变学说 主要论点 正常细胞 癌细胞 须经2或2次以上突变 第一次突变 在生殖细胞或父母遗传而来 也可发生在体细胞 第二次突变 均发生在体细胞 依突变时间的不同 恶性肿瘤可分为遗传型和非遗传型 它们有各自临床特点 47 二次突变假说 生殖细胞 体细胞 第1次突变 第1次突变 第2次突变 遗传性肿瘤 非遗传性肿瘤 48 恶性肿瘤都是基因突变 染色体畸变 的结果 一些恶性肿瘤常遵循孟德尔规律遗传 较为常见的遗传性恶性肿瘤有视网膜母细胞瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤等 如 RB临床有遗传型和散发型 RB遗传型肿瘤特点 突变在配子和体细胞 早发 多双眼 RB散发型肿瘤特点 突变2次均在体细胞 晚发 多单眼 49 RB的2种类型 遗传型非遗传型 50 四 肿瘤发生的染色体理论 Boveri 博韦里 博韦里认为 染色体畸变是引发正常细胞 癌细胞的主要原因 肿瘤细胞多是非整倍性的改变 如超二倍体 亚二倍体 假二倍体 亚三倍体 亚四倍体等 肿瘤细胞染色体结构异常亦常见 缺失 易位 倒位 重复 环状 双着丝粒等 不同类型肿瘤细胞常有不同染色体结构异常 染色体渐进累积的畸变可能对肿瘤克隆的演进起促进作用 51 五 肿瘤发生的多步骤损伤学说 正常细胞需多步骤变化才能发展演变成癌细胞 多数肿瘤发生与原癌基因异常激活或抗癌基因的丢失或突变失活有关 是多种癌相关基因间共同作用结果 如 用C ras癌基因转染大白鼠胚胎成纤维细胞 细胞过量增殖 不癌变 用ras myc共同转染成纤维细胞 癌变 说明细胞癌变至少需两种癌基因的联合作用 52 多步骤假说认为 细胞癌变需要多个癌相关基因的协同作用下 经多阶段的演变 恶性肿瘤的起始阶段 原癌基因激活的方式主要是病毒的插入和点突变 当发生染色体重排 基因重组和基因扩增时 则意味着肿瘤进入恶性演进阶段 53 多步骤致癌学说的基本观点 不同肿瘤发生的癌基因活化途径不同 一是转录水平的改变 量变 主要是强启动子插入和基因扩增激活方式 癌基因活性增高 产物过量 细胞恶性转化 原癌基因激活后 只有基因产物数量变化而没有基因产物质量的改变 二是转录产物的功能改变 质变 主要是点突变和基因重组激活方式 生产结构异常的致癌蛋白 细胞恶性增殖 原癌基因激活后 涉及基因产物的质变 54 结肠直肠肿瘤 癌变模式图 结肠或直肠腺瘤经一系列连续遗传改变 癌变 12的癌基因 Ras 激活和5 17 18抗癌基因 APC DCC P53 的丢失 染色体 改变方式 基因作用 抗癌基因 原癌基因 DNA甲基化 55 结直肠腺瘤发生癌变的多步过程图解 12p APC突变失活 5q DCC突变失活 P53突变失活 ras突变激活 17p 18 DNA 正常基因被抑制 56 肿瘤的形成是同一细胞多次突变的累积 病变的细胞逐渐演变最终导致癌变 基因突变 增生 癌前病变 瘤 突变 癌 细胞突变 肠息肉 良性 突变 结 直肠癌细胞突变 基底细胞瘤 良 突变 黑色素瘤细胞突变 神经纤维瘤 良 突变 纤维肉瘤 鳞状细胞癌 神经纤维肉瘤等 57 人类肿瘤发生的多种遗传损伤 肿瘤显性隐性 乳腺癌neu mycRB1 11P 3P 结肠癌K rasFAP P53 DCC肺癌myc c mycP53 RB1 3P21星状细胞瘤erbB1 gliP53 11 13 22myc neu N myc染色体畸变ras sis TGF 神经母细胞瘤N myc N ras1P36 1 癌发生多是癌基因 抗癌基因及染色体畸变联合作用 58 第五节遗传性恶性肿瘤 一 AD遗传的恶性肿瘤综合征 罕见 1 15000 AD 1 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma RB 早期经瞳孔可见黄白色反光称 猫眼 后期结膜充血 59 遗传性RB 占20 25 非遗传性RB 占75 80 RB临床表现 参书P150 2岁前发病的占70 多双侧 2岁后发病的占75 80 常单侧 60 视网膜母细胞瘤 RB基因 13q14 1 rb rb或 发病 杂合子 RB rb或RB 不发病 蛋白质 105kD 核内磷蛋白 调节细胞周期 RB蛋白低磷酸化时抑制细胞增殖 磷酸化高时促进细胞增殖 61 2 肾母细胞瘤 Wilms瘤 WT 婴幼儿恶性胚胎肿瘤 患者腹部有无症状肿块 发病率为1 10000 占婴儿肿瘤的8 3 4的肿瘤发生在4岁前 90 发生在20岁前 分遗传型和非遗传型 遗传性非遗传性 散发型 AD遗传散发双侧单侧早发晚发38 62 62 Wilms瘤患者del 11 p13 丢失抗癌基因 WT1 基因定位 WT1 11p13Wilms瘤患者肿瘤组织为WT基因纯合缺失 11p 11p 患者正常组织细胞为杂合子 11p 11p 符合二次突变论 发现多个与该病相关的基因 WT2 11p15 5 WT3 16q WT4 17q12 21 WT5 7p14 1 63 3 家族性腺瘤性息肉综合征以结肠 直肠息肉为特征 息肉100 癌变 遗传方式 AD基因定位 5q22 2 抗癌基因 APC 息肉多出现于20岁前 息肉属癌前病变 息肉 癌 平均39岁 该病一变异型 息肉增长缓慢 癌 平均55岁 64 二 AR遗传的恶性肿瘤综合征 1 布卢姆 Bloom综合征 BS 遗传方式 AR基因定位 15q26 1 BLM 犹太人多见 共报导200余例 患者矮小 免疫缺陷 对日光过敏 日照后面部皮肤出现蝴蝶红斑 患者易患白血病 淋巴肉瘤和其它恶性肿瘤 自发姐妹染色体单体互换 SCE 率是正常人10倍 主要因DNA内切酶缺陷所致 BLM有60余种致病突变 65 Bloom综合征 日照后面部蝴蝶红斑 66 Bloom综合征核型 SCE增高 67 交换致减数分裂时出现多数四射体 68 2 Fanconi贫血 FA 范康尼综合征 型 AR 先天性再生不良性贫血 全血细胞减少症再生障碍性贫血 先天畸形综合征 基因定位 9P13 FANC 有13种基因突变型可能与发病相关 FANC A B C CI CJ CL CM CN等 发病率 1 35万 杂合子频率1 300 病因 特异性核酸内切酶功能低下 染色体自发断裂 重组 核内复制率均 69 拇指畸形 患者全血细胞减少 淋巴结萎缩 免疫缺陷 生长迟缓 肢体多发畸形 贫血多发生在5 10岁 血小板减少 患白血病概率高于正常人20倍 易患恶性淋巴瘤 70 染色体自发断裂率高 多单体断裂 裂隙 双着丝粒 断片 核内复制也常见 约10 患者 白血病 71 3 毛细血管扩张共济失调症 AT AR遗传 基因定位 11q22 23发病率 1 4万 患者进行性小脑共济失调 皮肤毛细血管扩张 严重免疫缺陷 患恶性淋巴瘤和淋巴性白血病机率高1200倍 患者对 线敏感 病因 缺乏 核酸内切酶 切除修复功能缺陷 线照射后 染色体SCE和断裂率增加 72 4 着色性干皮病 Xp A G 7型 MIM278700 50 遗传方式 AR基因定位 XPA 9q22 3 XPC 3q25发病率 1 25万 女略多于男 病因 DNA内切酶缺陷 损伤后的DNA不能修复 故日照后SCE增加 出生到青少年期均可发病 皮肤对日光过敏 日照后皮肤出现红斑 水肿 色素沉着 干燥 角化过度及萎缩等皮损 易患基底细胞癌 鳞癌 恶性黑色素瘤等 73 着色性干皮病 XP 皮肤日照后出现红斑 水肿 色素沉着 干燥 角化过度及萎缩等 74 第六节肿瘤与环境 研究表明 处于不同环境的同一群体的不同个体 患癌的风险不同 如 感染乙肝病毒的个体 肝癌的发生率高100倍 乙肝高发地区肝癌的发生率明显增高 因饮食习惯不同 北美和东欧人群结肠癌患病率明显高于亚洲和非洲人群 研究表明50 的癌症发生与环境的三致因子有关 环境因素 化学 生物和物理因素 略 75 从遗传学观点看人类恶性肿瘤 人类癌症的发生从目前已知的资料可概括如下 单基因