肺癌骨转移治疗.ppt

肺癌骨转移治疗进展 南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵 2006 8 7 1 FerlayJ etal IARCGlobocon2000 2 ColemanRE CancerTreatRev 2001 27 165 176 3 ColemanRE Cancer 1997 80 1588 1594 4 ZekriJetal IntJOncol 2001 19 379 382 5 yearworldprevalence thousands1 Incidenceofbonemetastasesincancers2 Mediansurvival Months2 4 Myeloma 144 70 95 6 54 Renal 480 20 25 12 Melanoma 533 14 45 6 Bladder 1 000 40 6 9 Thyroid 475 60 48 Lung 1 394 30 40 6 7 Breast 3 860 65 75 19 25 Prostate 1 555 65 75 12 53 Morelytic Moreblastic 恶性肿瘤骨转移的发生率 骨细胞生理学 破骨细胞前体 破骨细胞 活化 增殖 溶解的骨盐 消化的有机质 H 蛋白水解酶 成骨细胞 占据吸收空洞 合成 骨基质 钙盐沉积的骨 钙盐沉积 溶骨 成骨 动态平衡 RANK RANKL OPG H 肺癌骨转移机理 种子 土壤 恶性循环 肺癌骨转移机理 不同病理类型肺癌骨转移发生率 鳞癌48 70 腺癌66 70 小细胞肺癌40 肺癌骨转移的诊断手段 曹来滨 中华放射学杂志 1997 31 547 551Kato AnticancerRes 200525 6C 4439 4444 肺癌骨转移常见症状 剧烈骨痛病理性骨折脊髓压迫活动严重受限高钙血症 骨转移治疗的评价指标 skeletal relatedevents SREs 骨相关事件 的定义 因疼痛或防止病理性骨折 脊髓压迫而进行放射治疗病理性骨折脊髓压迫骨骼手术治疗高钙血症 肺癌骨转移SREs的发生比例 Primarydisease lengthoffollowup BreastMyelomaProstateLung OthersEvents 24months 21months 24months 21months TotalSREs6851 4948Radiationtobone43343334Fractures52372522Hypercalcemiaofmalignancy13914Surgerytobone114 45Spinalcordcompression32 84 Excludinghypercalcemia 9 monthdata 双膦酸盐的基本结构及分类 第一代双膦酸盐类 R2侧链为直链烃第二代双膦酸盐类 R2侧链中含氨基第三代双膦酸盐类 R2侧链的氨基甲基化或为含氮杂环 双膦酸盐分类 Ibandronate Zoledronic抑制GTP结合蛋白转录后的修饰 Clodronate细胞内代谢形成ATP类似物累积 含氨基 不含氨基 破骨细胞活性降低 Relativeinhibitorypotencyinvivo hypercalcemicrat 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 0 10 1 10 2 10 3 Zoledronicacid 16700 Risedronate Ibandronate 857 Alendronate Olpadronate Pamidronate 20 Neridronate Clodronate 1 Etidronate Relativeinhibitorypotencyinvitro bonecultures GreenJR etal JBoneMinerRes 1994 9 745 751 双膦酸盐类作用强度比较 双膦酸盐体内分布 双膦酸盐的作用机理 抑制破骨细胞活性破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏 影响其功能及活动能力诱导破骨细胞凋亡抑制破骨细胞的成熟分化促进成骨细胞合成及分泌OPG 封闭RANKL的作用与骨基质特异性结合 阻止破骨细胞与骨质接触 双膦酸盐的作用机理 干扰体液因子的释放抑制TGF IL 6等因子的产生及释放 打破骨转移恶性循环直接或间接抗肿瘤诱导肿瘤细胞凋亡 抑制其增殖 粘附 入侵抑制肿瘤血管生成与细胞毒药物 抗雌激素药物有协同效应 双膦酸盐对肺癌骨转移的作用 缓解疼痛预防和减少SRE的发生延缓SRE发生改善生活质量 控制肺癌骨转移疼痛 控制肺癌骨转移疼痛的方法 系统抗肿瘤治疗双膦酸盐类止痛药物放疗 内照射 外照射 外科手术其他 骨痛 组胺缓激肽P物质前列腺素类K ETTNF 神经生长因子H ASIC 肺癌骨转移疼痛发生机制 双膦酸盐类控制骨转移性疼痛的机制 干扰体液因子释放 减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化抑制破骨细胞活性 减少溶骨和成骨性破坏 防止骨小梁的塌陷 减少其对神经纤维的牵拉减少骨骼系统结构破坏 避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成 口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 clodronate 66例非小细胞肺癌 胃肠道癌等随机分配接受clodronate1600mg d 1年 或安慰剂 1年50例患者可以评价 3个月后评价KPS评分 均有下降 安慰剂组下降明显 疼痛评分 安慰剂组增加 而治疗组减少 但差异无统计学意义 止痛剂两组均需增加 但安慰剂组增加明显高于治疗组 p 0 042 PigaA JExpClinCancerRes 1998Jun 17 2 213 7 口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 Ibandronate 564随机分配口服ibandronate50mg 日 287例 或安慰剂 277例 至96周疼痛评分 a5 pointscalefrom0 noneto4 intolerable 止痛剂 7 pointscale QOL EORTCQLQ C30 口服Ibandronate减少止痛剂增加 P 0 019 口服Ibandronate减少QOL评分的下降 P 0 032 静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛 Pamidronate 21 51 00 50 0 5 1 0 1 5 2 0 36912FinalValueMonths 终评painscore baseline 44 vs32 P 0 03 Pamidronaten 185Placebon 195 Gabriel etal NewEnglandJourualofMedcine1996 335 1785 1791 Pamidronate90mg 月共12月 静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛 Ibandronate 静脉注射Ibandronate长期维持止痛效果 P 0 0005 6mg Body AnnOncol2003 14 1399 1405 Ibandronate与pamidronate止痛疗效比较 15例肺癌和乳腺癌患者ibandronate6mg 4w 6mpamidronate90mg 4w 6m疼痛缓解 ibandronate较pamidronate明显 0 1级vs3 4级 活动能力改善 ibandronate较Pmidronate佳 8 10级vs6 8级 生活质量改善 ibandronate较Pmidronate明显 8 10级vs6 9级 静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛 Zoledronic 49 为NSCLC RosenLS JClinOncol21 3150 3157 静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛 基线疼痛评分分别为3 6分 zol 3 4分 placebo 第9个月时zoledronic组及安慰剂组疼痛评分开始轻度上升 止痛剂用量也逐渐增加 同时生活质量评分下降 但两组之间无明显差异 静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛 Zoledronic 实体瘤骨转移609例 既往未使用过双膦酸盐Zoledronic4mg 3 4w 最多12次评价指标 VAS 100mm 止痛药消耗量24w后分析 ASCOAnnalMetting 2004 AbstractNo 8140 静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛 P 0 0001 P 0 0001 负荷剂量Ibandronate改善肺癌骨转移疼痛 疗效评价标准 良好 疼痛减轻90 以上较好 疼痛减轻50 90 满意 疼痛减轻25 50 无效 疼痛减轻小于25 9例骨转移患者 肺癌等 接受治疗 第2天 疼痛控制满意9 9第3天 疼痛控制较好为6 9第4天 良好 4 9 好 4 9满意 1 94周后 良好 6 9 好 2 9满意 1 9所有患者均表达出愿意进行同样治疗的强烈愿望 负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的转移性骨痛 12例女性 6例男性 乳腺癌 肺癌等 接受相当于吗啡400mg 日止痛剂治疗仍有中重度疼痛给予强化剂量Ibandronate治疗 4mg 日静脉注射 连续4天 总剂量16mg 第0 7 21和42日 或死亡 进行疗效 VAS评分 评估 ManciniI JCO 2004 22 3587 3592 负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的骨转移性疼痛 ManciniI JCO 2004 22 3587 3592 P 05P 001P 0001 控制和减少骨相关事件 静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件 49 为NSCLC RosenLS JClinOncol21 3150 3157 静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件 静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件 Ibandronate减少骨相关事件 Ibandronateiv6mg 3 4w 96周 154例 Ibandronatepo50mg 日 96周 287例 安慰剂 96周 158例 安慰剂 96周 277例 Ibandronate减少骨相关事件 静脉注射 次 人年 口服 次 人年 6mg安慰剂P值50mg安慰剂P值SMPR1 191 480 0040 951 180 004脊柱骨折0 710 820 0230 580 630 093非脊柱骨折0 720 810 3960 600 610 246需放疗0 911 090 0110 730 980 001需手术0 560 620 0750 470 530 037 BodyJJ BrJCancer2004 90 1133 1137 BodyJJ AnnOncol2004 15 180 双膦酸盐减少SREs发生风险 荟萃分析 非脊柱骨折危险减少35 脊柱骨折危险减少31 放疗需要减少33 高钙血症风险减少46 骨转移部位的手术需要无明显减少脊髓压迫风险无明显减少 Ross etal 2003 327 469BMJ 双膦酸盐治疗时间与SREs发生风险 荟萃分析 治疗时间 月 研究数病例数ORPvalueRadiotherapy6 11419030 600 000112 241026900 540 001Non vertebralfractures6 11419030 750 17912 17414300 680 031Orthopaedicsurgery6 11315260 920 86612 17313960 610 05418 24327530 520 067 2427530 490 013Hypercalcaemia6 11519160 420 003 2427530 420 0001 Ross etal 2003 327 469BMJ 双膦酸盐使用途径与疗效的关系 荟萃分析 静脉滴注口服nORPnORP脊柱骨折25430 690 0096950 680 032非脊柱骨折29470 780 0187290 590 024混合骨折25430 640 00016320 930 89放疗29470 660 00011930 390 228整形手术25700 700 086 高钙血症29300 400 00310640 780 263 Ross etal 2003 327 469BMJ 不同双膦酸盐对SREs的作用 静脉滴注双膦酸盐 帕米膦酸钠 除脊髓压迫外 对所有SRE均有显著疗效唑来膦酸 与帕米膦酸钠结果相似 但由于观察时间短 外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义依班膦酸钠 在脊柱骨折 放疗需要上均显示出明显疗效口服双膦酸盐 氯膦酸钠的对照研究较少 仅显示减少骨折的益处 口服依班磷酸钠显示出较好控制和延缓SRE的作用 双膦酸盐的副作用 双膦酸盐的副作用 发热 10 41 含氮双膦酸盐特有肌肉 骨关节酸痛 10 发热部位硬结 发红及疼痛 18 低钙血症 5 17 与作用强度有关胃肠道反应 口服25 与作用强度有关肾功能受损 含氮双膦酸盐多见颌骨坏死 6 8 7 4 含氮双膦酸盐多见 口服双膦酸盐的消化道副作用 治疗腹泻恶心呕吐食道炎时间 placebo3y82310 Clodronate3y152211 placebo1 40 7Ibandronate4y3 52 1 腹泻与安慰剂相比有显著差异 双膦酸盐相关性肾功能损害 双膦酸盐n肾功下降 肾损害事件HR 6m 18m 次 人年 MMZoledronic12221 753 81 832 6Pamidronate9022 950 00 78未用21317 033 7BreastcancerZoledronic31215 8420 931 4Pamidronate16615 6400 81未用28627 316 9 2006ASCOAnnualMeeting 564 17515 双膦酸盐相关性肾功能损害 8