Q3C 溶剂残留和分类.doc

摘自Q3C-残留溶剂的指导选择+ - C+ 8 G# b9 T 一类溶剂：应避免4 o; N* M0 G1 q% 7 F致癌物；备受怀疑的致癌物；环境危害物9 h7 z5 ) J6 R- C. % H X二类溶剂：设定残余量，限量使用7 z4 f N3 ! 非基因性动物致癌物；可能导致不可逆中毒，比如神经性中毒，畸形；可能导致其他可逆性中毒, o& 9 Z% t, j( u- 5 f0 p& T4 o三类溶剂: 低毒 ! X! Z9 ?# UP; ?8 9 |对人体有潜在毒性，可以接触，但不超过50mg/day。3 h7 D& $ y7 ?X+ If Class 1 solvents are likely to be present, they should be identified and quantified. Likely to be present refers to the solvent used in the final manufacturing step and to solvents that are used in earlier manufacturing steps and not removed consistently by a validated process. ICH规定3类只要干失小于0.5, 但1，2类并不是不能出现。按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：; A/ Y4 r) 2 L! + l j3 # Q3 p) e0 第一类溶剂1 m3 A+ C- P: 2 p/ |: l i4 e6 F9 R/ p, g n是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：% T% Q4 A) J( O8 n( o5 q+ p) A! U H- 7 Q5 ( w苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。4 f, K! V2 w8 U5 B9 L- Y; / P/ I! X5 l2 I( c6 F: s2 p& |: T6 C) r6 n( S& h& O; k第二类溶剂8 _, Y3 n- O$ j) - |. _ z* |. s5 p. F, e, E; E- v|& 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：5 P. Q WU+ k* p4 j 2 F, E# I5 i0 L& d, D$ O9 N7 s% m4 D2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯（80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氢化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。 t2 ?2 Ag& n- Y k1 Y % K1 k0 ; j5 e7 e9 R5 u+ s4 G. J* V% T% g第三类溶剂: i( W( d+ H/ Q, H& J: z8 b. r0 A# E|, k* K1 v/ v是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：6 ; ) H& m+ Q& q+ A% P) W8 f8 S) * b) ?戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基异丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。Solvent Other Names Structure Class r# O x3 e9 g_% e. m Acetic acid ; A; q( y. V+ c+ CEthanoic acid . B+ b1 A& i) K% 4 9 aCH3COOH 7 Y# U4 l: H( 8 r三类溶剂 8 ! y. G) S6 O $ U) mAcetone 0 t, P: F) v( P, X9 X, S4 N2-Propanone 3 3 a% E T. n* F0 R7 9 o1 R, u9 DPropan-2-one 5 F, S+ 1 f1 ?6 Z) f2 o o/ iCH3COCH3 5 y, R8 o3 Y: A; r2 T三类溶剂 / v( T# L5 D8 s/ E, l- S. Y6 lAcetonitrile * e/ C s$ 6 t/ |0 a* 1 O+ t3 J! p# G, p8 BCH3CN 6 M, ? T3 8 y4 p二类溶剂 * 0 z7 h) k6 Anisole , o% M7 k( m8 c. N T9 D* gMethoxybenzene . M1 W$ G& - W% D0 h* z2 7 o: z$ | _; E4 w0 R# x三类溶剂 . , y xq O/ u0 % b. T/ c( JBenzene 0 v) & J/ T9 U6 L6 / i1 o- X, aBenzol ; Q. U A: c2 l8 E I W7 i6 X. n1 S3 Q$ ?# _! q/ y一类溶剂 $ + X% 0 6 g3 M1-Butanol & _+ z6 S- q* r& H: U( u9 In-Butyl alcohol ! M. Z8 y. d4 y W4 n/ B! m. Butan-1-ol % s/ |& ?8 v# 1 CH3(CH2)3OH 2 J , A+ f% U$ t5 E7 J三类溶剂 % L% M- |( e: K; U& H6 b2-Butanol 6 t- f3 o, U* X/ ?8 ?& Wsec-Butyl alcohol 2 i1 e6 & N: R6 ?Butan-2-ol $ . S* K a# n% m) T: HCH3CH2CH(OH)CH3 , M3 z, G1 q4 Q2 _% O8 r三类溶剂 8 g O$ 4 v: g; v% NButyl acetate : f. f F1 k; yAcetic acid butyl ester % 0 I) x, _( pCH3COO(CH2)3CH3 6 a9 S5 h M: f, K# y三类溶剂 4 k5 w2 R, ; W6 teHT-Butylmethyl ether 5 p8 V0 w1 T- % 2-Methoxy-2-methyl- propane ; G. 3 + r! Y(CH3)3COCH3 ( N: V, x x9 j1 n三类溶剂 6 D& _. Zw( z$ f# z6 Z# A3 C! Carbon tetrachloride . _7 o9 ! . y# ?& |- w: Tetrachloromethane 7 w7 |: N5 p7 e& UCCl4 5 n2 D+ I9 l3 & Y2 j一类溶剂 2 S5 g3 5 E7 LChlorobenzene ! i% K$ z- _8 D. W1 r: w1 J, C * u, I/ u) j S1 e3 w* 1 H% P/ H1 C二类溶剂 5 s! i# B: G3 D9 a y0 f6 w( mChloroform ! n* tn3 b* G h/ Nw4 YTrichloromethane L$ _( e8 O/ K CHCl3 # # r , G$ j! c; j: ! W二类溶剂 # D Q# M+ a2 CCumene$ K7 E4 R. d$ t0 P8 m; rIsopropylbenzene - Q: ( L( S8 , 0 z* F (1-Methyl)ethylbenzene - - M, K. 0 L- E. $ G( |- o6 P; i0 4 _7 c/ I三类溶剂 / F0 r) d: m5 t1 G$ y* f: QCyclohexane , b, W, Q. _. k5 xHexamethylene K- n* N N: # A) s : c2 % T/ r7 . n5 g二类溶剂 5 E* G. O3 s7 O+ 1,2-Dichloroethane ( t3 f! h- 7 u. F& Esym-Dichloroethane H. P r1 P* o, O6 y TEthylene dichloride * B6 E; t6 N7 9 R; M$ AEthylene chloride 3 o: A& G1 p7 jCH2ClCH2Cl t; Q5 O* z5 F一类溶剂 8 u- i5 B/ n; G3 X6 8 o1,1-Dichloroethene 8 g5 o/ K( p2 h& T2 T6 a1,1-Dichloroethylene ) : Z% o7 B) P4 J% 0 g Vinylidene chloride L- _7 E( p& X ?H2C=CCl2 ; 8 O& J4 f6 a& Y, q3 Z一类溶剂 5 S1 M a/ i: Y c& i1,2-Dichloroethene ( ?3 B, x6 Q3 |1,2-Dichloroethylene + e; R2 w; s1 D t2 a Acetylene dichloride ( G( & F( Z$ V7 q/ m|ClHC=CHCl L9 O( a. w. Z3 1 P, I4 U. v8 t3 K二类溶剂 ! y: B* Y7 b. zDichloromethane 7 k0 q) f$ a/ M# I, 7 d; t* NMethylene chloride + G% % w! n- Y3 n SCH2Cl2 ; J; k0 ( R3 r- M二类溶剂 6 s/ X2 E- K) T$ M1,2-Dimethoxyethane 7 f/ A s5 I% _ U( x+ F0 jEthyleneglycol dimethyl ether 4 R 5 s) k: 1 M- 4 W& H! h4 t) yMonoglyme & |. V6 b8 h4 zDimethyl Cellosolve % N7 g( c# Y; z. H+ hH3COCH2CH2OCH3 9 j, X2 u1 K/ s3 r- D& c6 Q0 s二类溶剂 5 C( ; u: s$ u$ In& sg7 FN,N-Dimethylacetamide * v5 o p, S$ J k* C j3 z! CDMA8 9 J5 S- oN! D0 hCH3CON(CH3)2 ) y2 q: s* 2 - w! H- p二类溶剂 % o4 r! t% U) nN,N-Dimethylformamide . M. k4 i* D/ Z/ D$ DMF) n! E% U- N$ JXHCON(CH3)2 6 qZ- N7 e$ z* U3 J) o二类溶剂 - Q2 k7 A( U6 cDimethyl sulfoxide x* r5 T; w6 oMethylsulfinylmethane 0 I4 F) n1 : Qa4 y Methyl sulfoxide n( |/ W. x4 A& x DMSO / W6 d. f2 H j(CH3)2SO * E: M+ s1 i% U三类溶剂 : G% Z4 | ) $ 9 M. 1,4-Dioxane 2 jB$ q4 C7 & W& F?5 F7 p-Dioxane 6 i3 TY5 H5 H- O |2 m$ F3 f+ I 1,4Dioxane : 4 k# Nc/ m3 X h- Z. + V* D4 : J) a二类溶剂 1 C4 Xn! s. PEthanol % F, B; l! p; G6 S% O$ tEthyl alcohol ( % o3 X/ n$ |1 NCH3CH2OH 7 U: 1 - ) S1 s: 三类溶剂 , G# 5 G. l m- f) g- Q% , o* p4 H2-Ethoxyethanol 6 r, Z- K5 M0 k a5 h1 jCellosolve I; y) u- W- U; CH3CH2OCH2CH2OH + L& z5 y% 8 i5 q二类溶剂 ; S_+ # d5 q1 t2 L& I b U8 qEthyl acetate 2 o1 a! L) I9 u9 E1 WAcetic acid ethyl ester i 8 _% i6 C& ?7 o; c$ r( m8 M! s5 FCH3COOCH2CH3 1 b, 4 : b9 E% A0 P三类溶剂 3 n$ e: e6 l6 u2 s- I* Y, |0 m7 I4 n! E6 y Ethyleneglycol F8 i K M* G* U, u4 D6 s2 C1,2-Dihydroxyethane : v3 o/ Y# S* X# S U; c3 r 1,2-Ethanediol % N* L8 q7 B/ r7 O2 b0 N- O, n+ w! sHOCH2CH2OH 9 e: Y* . l7 m. i9 二类溶剂 . C! J4 F3 ( T) b) o/ : XEthyl ether ! j0 O) K + JDiethyl ether , J$ i2 t$ i% r; z) C# r Ethoxyethane , e/ k3 f z) J1,1-Oxybisethane / J1 u- 0 a7 H8 P/ eCH3CH2OCH2CH3 2 | S; b2 p! i. s. f) 3 K三类溶剂 3 V4 $ c4 9 6 ) nEthyl formate * F+ i. m$ S* hFormic acid ethyl ester # aq6 E! C f YHCOOCH2CH3 + k$ l$ S) C* h3 h三类溶剂 t! I8 o# h8 / S* O9 s9 q& ZFormamide 2 5 ) % O4 ! n/ Y8 c0 XMethanamide 1 W) C4 ; cTHCONH2 4 0 X& h7 R0 f2 n二类溶剂 / V1 u; b. ?& r* 3 c( V3 X2 zFormic acid . A, i2 j& i m# b- b ! P8 k! ?7 : 9 mHCOOH , T6 s2 j* K% o* D- v6 vE三类溶剂 ( U9 Q7 x- d1 K, |3 BHeptane ! _, x# b; D: & j( Pn-Heptane : 1 V; |; b( m8 T1 n& OCH3(CH2)5CH3 $ S( w3 4 en/ ?三类溶剂 ! Y2 d* |5 s7 WHexane( d# v5 V; o% Y3 i$ W! ! kn-Hexane+ t6 z( S7 |# CH3(CH2)4CH3 ! . X. 6 T5 U; _/ z8 s: S2 z二类溶剂 % I+ KA& Z g/ x9 A# bIsobutyl acetate 0 H V; x; M4 w7 e# |Acetic acid isobutyl ester ! f- p# 7 ON/ . ?CH3COOCH2CH(CH3)2 _2 B; Z& p% w: * 三类溶剂 ( y8 & e4 m2 G0 e3 p+ c0 a7 y0 Isopropyl acetate $ F) I: I2 Z9 W X$ 3 ?Acetic acid isopropyl ester 3 t% g3 q$ u0 K, n- x) V+ O8 VCH3COOCH(CH3)2 2 _J d5 C- B7 P三类溶剂 5 m4 8 O! k! _4 vMethanol 6 t! uc0 G _% + J5 rMethyl alcohol i( o8 J9 i0 G5 ?5 d/ N9 kO- F# WCH3OH 3 M/ K$ P5 r, X! c6 & M二类溶剂 5 A7 r0 I4 Q$ q; W+ d# G2-Methoxyethanol & k7 g% z8 e t6 A F( ! TMethyl Cellosolve i5 _5 i3 O5 X7 R1 I z. GCH3OCH2CH2OH & B3 ; # L R5 W2 d+ X二类溶剂 8 L* Y% + a/ j4 f7 gMethyl acetate 1 D% J3 k2 s9 M, H( k5 t5 _6 F9 Acetic acid methyl ester $ F! k& B # b+ B- e3 CH3COOCH3 4 w. t6 n+ M, V三类溶剂 ; K5 N$ S# # E3 6 |3-Methyl-1-butanol 9 l1 Z6 M* v/ G( V: L! X ?Isoamyl alcohol : k5 A6 g) . y/ j! SIsopentyl alcohol ( i+ C0 v. c* _ ! 4 s3-Methylbutan-1-ol + L B g$ V, M9 X(CH3)2CHCH2CH2OH ) ) tU- c. a- Q1 . O# T三类溶剂 0 ! O# l. R& nMethylbutyl ketone % D: x I& x3 s+ v2 y2-Hexanone 5 j1 7 W! v% o6 A Hexan-2-one 4 T% U5 O* q) S2 Q$ m) X8 sW2 qCH3(CH2)3COCH3 % V! u5 Y, Y* s$ P二类溶剂 0 f- d8 i9 H, s7 T: o! r1 h8 mMethylcyclohexane 3 O4 G: f4 F) d# E, # SCyclohexylmethane + . / f* o2 6 f# |9 Z- l3 iy0 l C$ : I v9 M3 a& d3 二类溶剂 $ + e( G! Ji; K x/ p5 H9 0 S5 h s J Methylethyl ketone 5 l. t ( T; I) x2-Butanone 3 i O9 n! C& t+ X5 X9 l: x3 VMEK g t( |1 U& K$ o Butan-2-one ; o( e0 v T5 j/ S- J. 6 SCH3CH2COCH3 1 Z. J) K/ E: 9 R. s G三类溶剂 4 m o- Q. 4 4 C( D: ; YMethylisobutyl ketone 0 T( I& L b5 W4 5 - K- J4-Methylpentan-2-one * n7 t/ P( k( kH: L, S4-Methyl-2-pentanone 6 w+ F3 j4 1 $ C) H MIBK ; j2 W3 , N1 T. k. YCH3COCH2CH(CH3)2 # a+ E, |) ?# t- o+ M三类溶剂 / h: R9 s0 - L& V& h2 x9 K0 D$ O2-Methyl-1-propanol b$ F2 B% V/ i9 5 JIsobutyl alcohol 5 O: % 8 f7 I2-Methylpropan-1-ol 1 D/ U) O7 t8 s9 V5 b5 G(CH3)2CHCH2OH 3 c1 r9 j4 D$ e$ 7 s/ x三类溶剂 $ 2 S+ r! U! t g3 U3 dN-Methylpyrrolidone , |% A) M T8 4 e5 1-Methylpyrrolidin-2-one , D% R3 - m- N( j3 o- 6 _, 1-Methyl-2-pyrrolidinone 5 x2 , & D; Y5 s: U. B( l fF$ X1 q. Y& D二类溶剂 t$ v# J$ J; Q% q# P KNitromethane . W* M: UK+ L2 a- w3 h8 + L% l# q9 D6 ox7 zCH3NO2 - P# T/ g9 q+ e7 e 1 X* ! w$ 二类溶剂 I0 T; q5 P: o$ q% uPentane # K! H g& z dn-Pentane g& t3 ?8 G6 r0 P+ ICH3(CH2)3CH3 1 c, E1 M, Q: L8 5 w三类溶剂 1 O- j- K) P) ! R; H1-Pentanol * g5 ) 5 d& V% z3 ?* 5 CAmyl alcohol ! L8 a! ?% k5 J. s: S6 y! Pentan-1-ol 4 A0 c2 9 M2 f0 8 YPentyl alcohol . n: F/ t- k. _. H0 B( 3 |* FCH3(CH2)3CH2OH ; t$ o- i# yY三类溶剂 - Q1 T( w8 N M7 f$ 1-Propanol ; B& J7 c; K* x; Z; o$ Propan-1-ol / N* Q9 R0 R+ T# H* sPropyl alcohol . A* R/ & r: Z4 zXCH3CH2CH2OH ! 0 O( T& Q* K3 m. - R h三类溶剂 ) y1 - O) D C/ n: U$ m8 s; F2-Propanol N7 ) t& G) s3 N% Propan-2-ol 4 I. S; F$ F1 R Isopropyl alcohol 9 s/ y1 L, O5 j2 G, u) L S(CH3)2CHOH * p3 C) R1 e4 f三类溶剂 z, p9 O3 z0 3 lPropyl acetate 1 S( m( Y) k G6 m, L- x; YAcetic acid propyl ester ; X) z/ K% z# d( Z: ) f/ MCH3COOCH2CH2CH3 & S3 a& e. Q/ G. j7 s, H0 x, 三类溶剂 . Z( u/ s1 n3 B! o3 / PPyridine ) t(