免疫应答的特点及其机制ppt课件.ppt

谭政 特异性免疫应答的特点及其机制 1 2 3 4 5 6 7 8 ModelsforthegradualaccumulationofstableT cell DCinteractionsovertime 9 Tcellscaninteractwithantigen bearingDCsinlymphnodesinmultipleways 10 11 12 13 14 CD8 TC细胞介导的细胞免疫应答 可溶性肿瘤或病毒抗原APC摄取处理提呈 CTLpTCR识别抗原肽 MHC I类分子复合物 APC CTL粘附分子作用 CD4 Th细胞活化 CTLp活化增殖分化为效应CTL 脱颗粒释放穿孔素 颗粒酶 FasL Fas 靶细胞死亡 活化信号 活化信号 2 1 分泌细胞因子 靶细胞 15 TD抗原 APC摄取 处理 提呈抗原 BCR识别抗原B细胞表位 B Th间相互作用CD40 CD40L等结合 Th细胞活化 分泌IL 2 IL 4 IL 5 IL 6 B细胞活化 增殖 分化 记忆Bcell 活化信号1 活化信号2 B细胞对TD抗原的初次应答 16 B细胞对TD抗原的再次应答 相同TD抗原 记忆Bcell Bcell充当APC 肽 MHC II TCR B7 CD28 细胞因子 活化信号1 活化信号2 活化信号1 活化信号2 Th细胞活化 CD40 CD40L BCR单识别抗原 细胞因子 记忆B细胞活化 增殖 分化 17 免疫应答的主要特征 特异性记忆性耐受性 18 第一节免疫应答的特异性 BCR TCR多样性的分子基础BCR TCR基因重排及其机制BCR TCR多样性的机制 19 20 21 22 23 24 25 一 BCR TCR多样性的分子基础 一 BCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列l22q11 2V70 100 J C 4k2p11 12V85 J5 CH14q32 3V65 D30 J6 C9 5 m d g3 g1 a1 g2 g4 e a2 3 上述基因的随机排列组合 使Ig的数目达1011以上 26 27 28 免疫球蛋白H链和L链基因结构示意图 29 30 31 32 一 BCR TCR多样性的分子基础 一 BCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列l22q11 2V70 100 J C 4k2p11 12V85 J5 CH14q32 3V65 D30 J6 C9 5 m d g3 g1 a1 g2 g4 e a2 3 上述基因的随机排列组合 使Ig的数目达1011以上 33 34 二 TCR基因结构及其多样性 肽链染色体定位基因片段及排列a14q11V70 80 J61 Cb7q32V52 D J6 C D J7 C g7p15V12 J3 C J2 C d14q11V4 D3 J3 C上述基因的随机排列组合 使TCR的数目达1015 1018 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 第一节免疫应答的特异性 BCR TCR多样性的分子基础BCR TCR基因重排及其机制BCR TCR多样性的机制 48 二 BCR TCR基因重排及其机制 1 BCR基因重排 V D J C基因群中各选择一个片段 组成单个Ig的编码基因 再转录翻译成功能性Ig基因重排顺序 胚系B细胞VH基因 D J V DJ 重排 轻链基因 V J 重排 先是k 重组失败 基因重排 抗原刺激后 V区基因与不同C区基因连接 类别转换 表达BCR及分泌Ig 49 2 TCR基因重排 a g 链是V J基因重排 b d 链基因V D J重排 C基因编码TCR的C区 胞外区和跨膜区重排顺序 在胸腺内的前T细胞TCRb链的D J连接 与Vb连接 a链的V J重排 各自与C片段连接 功能性TCRa b基因转录翻译合成a b链 产生TCR 50 3 TCR BCR基因重排机制 重组信号序列 recombinationsignalsequence RSS 七聚体 CACAGTG 间隔序列 12或23bp 九聚体 ACAAAAACC 12 23规则 带有12bp间隔序列的RSS只能与带有23bp间隔序列的RSS结合 以保证正确片段的连接 51 52 53 54 55 56 57 58 59 第一节免疫应答的特异性 BCR TCR的多样性及其分子基础BCR TCR基因重排及其机制BCR TCR多样性的机制 60 三 BCR TCR多样性产生的机制 一 BCR多样性产生的机制 1 组合多样性 V D J 的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性VHVH65xDH30 xJH6 1 2x105VkVk85xJk5 425VlVl70 xJl4 280L425 280 705H L8x1073x107总计2x1015 61 2 连接多样性 发生于胚系基因CDR3区位于V J或V D J片段连接处 两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转 62 3 体细胞高突变造成的多样性 成熟B细胞在受到抗原刺激后 在生发中心发生体细胞高突变 多发生在Ig的CDR区 若干核苷酸替换突变 利于提高抗体与抗原的亲和力 63 64 65 66 67 68 69 二 TCR多样性产生的机制 组合造成的多样性 TCRV与J基因片段多于BCR 如发生V D J无效重排后 还可再行重排 从而增加了有效重排的机会 连接造成的多样性 N区插入多于BCR a链V J片段 b链V D D J之间都有N插入 而BCR则只有重链才有N插入 没有体细胞高频突变 70 多样性机制abV7052D02J6113组合多样性4 3 1031 4 103N P序列插入12V区多样性1 1 107连接多样性2 1011总计2 1018 TCR多样性产生的机制 71 概念 机体对抗原产生初次应答后 所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统 当再次接受相同抗原刺激 可迅速 强烈 持久地发生应答 第二节免疫应答的记忆性 72 生物学意义 对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义 是预防接种的免疫学基础 免疫记忆的物质基础 增强的抗原提呈能力 亲和力增强的特异性TCR与BCR 记忆T B细胞介导再次免疫应答等 73 74 75 76 记忆T细胞特征 Tm更易激活 所需抗原浓度较低 Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低 Tm分泌的CK更多 且对CK更敏感 Tm的表面标记与Tn Te不同 保留CD44 其余活化标志停止表达 Tn寿命短 Tm寿命长 表达更多的Bcl 2 CK IL 15 维持其生存 77 Tn与Tm的特性比较 78 记忆B细胞特征 Bm再次受到抗原刺激 其数量增长为Bn的10 100倍 产生抗体的量及其亲和力增高 Bm表达膜IgG IgA IgE 已经经过抗体类型转换 Bm表达MHC II类分子较Bn高 抗原提呈能力增强 BCR亲和力 MHC II表达 FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础 79 免疫记忆的维持 长寿记忆细胞的产生抗原的持续刺激微生物持续感染抗原被FDC捕获长期存在Ab2 内影像细胞因子的调控作用IL 15介导CD8 Tm周期性增殖 并维持其生存 80 初次应答和再次应答 抗体浓度 时间 天 10 3 总抗体量 潜伏期 IgG IgM 初次抗原刺激 再次抗原刺激 潜伏期 81 免疫耐受的概念及特性 免疫耐受的诱导条件 免疫耐受形成机制 研究免疫耐受的意义 第三节免疫应答的耐受性 82 免疫耐受 Immunetolerance 指在一定条件下 机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态 83 免疫正应答VS免疫耐受 免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性 免疫记忆 免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身 84 85 Medawar胚胎诱导耐受实验 1953年 86 免疫耐受的概念及特性 免疫耐受的诱导条件 免疫耐受形成机制 研究免疫耐受的意义 第三节免疫应答的耐受性 87 一 抗原方面 1 抗原的性质耐受原 小分子 可溶性 单体 免疫原 大分子 颗粒性 聚合体2 抗原剂量TI抗原 高剂量 B细胞耐受TD抗原 高剂量 T B细胞耐受 高带耐受 低剂量 T细胞耐受 低带耐受 88 89 一 抗原方面 3 抗原免疫途径静脉注射 口服 腹腔注射 皮下 肌肉注射4 其他因素是否用佐剂等 90 二 机体方面 免疫系统的成熟程度 年龄 胚胎期 新生期 成年期 动物的种属和品系 遗传 大鼠 小鼠 兔 有蹄类 灵长类 机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞 造成类似新生期免疫不成熟状态 有利于诱导免疫耐受 91 免疫耐受的概念及特性 免疫耐受的诱导条件 免疫耐受形成机制 研究免疫耐受的意义 第三节免疫应答的耐受性 92 中枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受 外周性免疫耐受成熟的T B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受 自身免疫耐受的机制 93 胚胎期免疫系统接触特定抗原后 机体将该抗原视为自身成份 针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被 禁闭 出生后将不对此抗原产生应答 中枢免疫耐受 克隆清除学说 clonaldeletiontheory 94 中枢免疫耐受 克隆清除机制 阴性选择 自身反应性T B细胞在胸腺与骨髓发育过程中 其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽 MHC分子 自身抗原肽呈高亲合力结合 从而启动细胞程序性死亡 致克隆清除 95 CentralBcelltoleranceinatransgenicmousemodel 96 外周免疫耐受 自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因 胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原 自身抗原表达水平太低或与TCR BCR的亲和力低 97 外周免疫耐受机制 自身反应性淋巴细胞克隆清除 自身反应性淋巴细胞克隆失能 自身反应性淋巴细胞克隆忽视 自身反应性淋巴细胞克隆抑制 自身反应性淋巴细胞耐受分离 98 Clonaldeletion Activation inducedcelldeath 99 100 Tcellanergy 101 Tolerancetoisletantigenintransgenicmice 102 Tcellmediatedsuppression 103 Roleofcytokinesinsuppressionofcell mediateimmuneresponse 104 T细胞耐受VSB细胞耐受 T细胞耐受B细胞耐受 耐受原TD抗原TD TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短 24h 较长 约70天 持续时间较长 150d 较短 50d 耐受的形成较易较难耐受机制克隆清除 缺乏共克隆流产 抑制mIgM刺激分子致无能表达致无能 Splittolerance 105 独特型和抗独特型网络 1 特异性抗体 或TCR BCR 可变区具有不同于其他抗体 或TCR BCR 的独特型表位 可刺激机体产生抗独特型抗体 2 独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的网络系统 其在免疫调节中发挥重要作用 3 独特型 抗独特型网络启动耐受的机制 封闭TCR和BCR独特型决定簇 激活Ts细胞 抑制体液免疫应答 106 独特型和抗独特型抗体 107 免疫耐受VS免疫抑制 108 耐受原的持续存在是最重要的因素 免疫系统的成熟程度 免疫抑制剂的应用 免疫耐受的维持 109 耐受原的清除 自身抗原结