彭飞1基因调控系统振荡同步性 (1).doc

晋 中 学 院 本科毕业论文（设计）题 目 基因调控系统振荡同步性-平均场耦合 院 系 化学化工学院 专 业 应用化学 姓 名 彭 飞 学 号 0909122220 学习年限 2009年9月至2013年7月指导教师 董涛 申请学位 学士学位 年 月 日基因调控系统振荡同步性-平均场耦合学生姓名：彭飞 指导老师：董涛摘 要：通过用数值模拟的办法来研究平均场耦合基因调控系统振荡同步性。结果表明：通过调整基因耦合控制系统的参数可以控制系统的同步性,而该系统在处于稳定状态和振荡状态时噪音的加入会增强系统的同步性，并且系统处于振荡状态下时即使很小的噪音都会使系统同步性增强。1 白底删掉耦合系统中的异质程度、耦合强度对同步性有重要影响，存在最佳耦合强度使得系统的同步性达到最佳。虽然引入外信号同样可以提高系统的同步性，但是外信号对于耦合基因调控系统的振荡同步性的影响较小。关 键 词：基因调控系统 平均场耦合 同步性 噪音 异质 外信号Gene regulation system oscillation synchronization mean-field couplingStudent Name: Peng Fei Instructor: Dong TaoAbstract: By using numerical simulation method to study the mean field coupled gene regulation system oscillation synchronization. The results show that: The synchronization of system can be controled by adjusting parameter of the gene coupled control system. Noise added will enhanced system synchronization when the system in a stable state and oscillation state,and the system is in the state of oscillation when even a small noise can make the system improves the synchronization. The extent of heterogeneity, the coupling strength of coupling system has important effect on synchronization, and there will be a optimal coupling strength can make the system achive best.The introduction of extracellular signal can slso improve system synchronization,but the oscillation synchronization of coupled gene regulation system insensitive to changes in the frequency of the external signal.Keywords: Gene regulation system ; Mean-field coupling ; Synchronization ; Noise ; Heterogeneous ; Extracellular signal目 录 0 引言11 模型与计算方法12 结果与讨论3 2.1 噪音、控制参数和耦合强度对耦合基因调控系统同步性的影响3 2.2 外信号对耦合基因调控系统同步性的影响73 结论10参考文献11致谢1420引言： 近年来,认识并解析复杂平均场耦合基因调控系统，已成为后基因组时代生命科学的前沿课题之一1 白底删掉。其对于物种的发展，生命的进化以及安全通讯、化学反应体系、生物科学领域的潜在应用价值1-5，使得人们对于研究耦合系统的同步性的兴趣大增。而随着研究的深入各种不同的同步现象被相继发现，诸如完全同步现象6,7、广义同步现象8, 9、相同步现象10-13和延迟同步现象14。基因振荡体系的同步性研究不仅对在分子和细胞水平上解释生物体的节律现象有十分重要的意义，而且在生物工程领域亦有潜在的应用价值。近十几年来人们对基因振荡体系的同步性从生化及物理实验15，16、数值模拟和理论分析17，18等方面进行了大量的研究。例如：Mondragn-Palomino O15等人通过生化实验研究发现，一定数量的全局耦合的基因体系在适当的条件下可以产生同步振荡，Buld J M16等人设计了模拟电路，通过模拟电路研究出了全局耦合基因体系的同步现象，他们发现，和耦合的基因体系的规模相比较，影响基因体系同步性的主要因素是其耦合强度；Li C 17,18在研究全同的和非全同的耦合基因振荡体系的同步性问题时提出了一种新的的理论方法有效的分析了耦合基因振荡体系同步性。以上这些研究都是通过胞间的拓扑耦合来实现的，但是这种耦合方式在处理由大量单元耦合而成的生物学系统时太过复杂和低效。吴丹19等在细胞Ca2+动力学研究中应用了一种新型的耦合方式-平均场全局耦合，发现存在最佳的IP3刺激水平和耦合强度使得耦合细胞中的Ca2+振荡达到同步，而这种现象证实了在模拟多细胞耦合系统的Ca2+动力学行为中应用平均场耦合是正确和有效的。但是目前尚没有关于平均场耦合下的基因调控系统振荡同步性研究的报道。考虑到基因调节是在外部扰动诸如内外噪音和信号的作用下完成的20，因此对于平均场耦合下外部扰动对基因调控系统振荡同步性的影响的研究是非常有必要的，本文我们采用J.Hasty21等人提出的合成基因网络模型，运用平均场耦合的方法构建耦合基因调控系统，并在其中引入外部扰动进而研究其相应的动力学行为。我们希望相关的研究结果能够帮助更好的理解和检测生物体的同步现象。1 模型与计算方法J.Hasty21等人提出的合成基因网络模型，它包含两个具有相同启动子的质粒，它们分别调节CI蛋白质和Lac蛋白质的产生，质粒上启动子的开与关决定了CI蛋白质和Lac蛋白质数量的多少，进而引发蛋白质浓度的振荡.该模型的相应微分方程组为： 表1 上述公式中符号所代表的意义表格不规范加上四周边框 符号 意义 x CI蛋白质浓度 y Lac蛋白质浓度 x CI蛋白质的有效降解速率 y Lac蛋白质的有效降解速率 a CI蛋白二聚物与OR2位点结合时转录速率增大的程度 CI蛋白二聚物对OR2位点相对于OR1位点结合的相对亲和程度 y 变量y对变量x的时间尺度差异引起的量22 其中x和y它们可以被外界因素调控。本研究选y作为控制参数，根据参考文献21，体系在y0.018和y0.037处存在两个霍普夫(Hopf)分叉点。 这为我们选取控制参数的值提供了依据。为了研究了外界扰动（外信号和外噪音）的引入对平均场耦合的基因网络模型振荡同步性行为的影响我们在（1a）中加入了加性外信号、加性外噪音和平均场耦合项，因此基因网络模型的动力学方程变为：这里下标i指第i个细胞，i=1，2M，在本文中，我们令M=25；方程(2a)中的第四项表示加入的加性外信号，振幅为A，频率为；第五项表示加入的高斯白噪音，它满足如下关系： ，D为噪音强度。 为平均场耦合项19,23， 为耦合强度，c、G为常数；F为平均的CI蛋白质浓度（即平均场），F的计算公式为： 对于一个多细胞系统，每个细胞的结构并不一样。在文献24中Hfer研究了一对耦合的异质肝细胞的同步行为，并研究了细胞异质的程度对同步性的影响。本文中，通过设定每个细胞的结构参数x取不同的值，构建了有25个异质的基因网络模型构成的平均场全局耦合系统。为不失一般性，我们令。这种构建异质模型的方法在我们先前的研究中被证实是有效的25。系统的同步性程度采用序参量表征19,23,25，相应的计算公式：其中代表时间上取平均。此参数量度的是振荡的相的分布，其范围在0(完全不同步)1(完全同步，即所有的振子的相都相同)之间。本文中我们选择Lac蛋白质的有效降解速率y作为控制参数，作为关键的自由参数，该耦合系统的动力学方程（2a）-（2b）式是用步长为0.01时间单位的四阶龙格库塔方法方法进行数值计算的。在计算中，持续时间为500时间单位。2. 结果与讨论2.1噪音、控制参数和耦合强度对耦合基因调控系统同步性的影响为了研究噪音、控制参数和耦合强度对平均场耦合基因调控系统同步性的影响，我们首先考察了系统的序参量对y的依赖关系和序参量对D的依赖关系。图1是不同加性外噪音强度下序参量对y的依赖关系。从图上不难看出，在耦合强度r=0.5时，不加噪音的情况下(D=0)，随着y的增大，值也在增大，这说明控制参数y的取值对系统的同步性有重要影响，可以通过调节系统的控制参数来调节系统的同步性。加入噪音后, D=0.1时，除了个别点外，大多数值都大于不加噪音的数值，这说明噪音的引入使得体系的同步性增强25；进一步增大噪音强度，D=0.3时，这种同步性增强效应更加明显，其各个控制参数下的值都大于不加噪音的数值。另外，由于考虑的是25个细胞，在耦合强度r=0.5，y=0.01，不加噪音时，并没有为零。只有当考虑的细胞个数很多时，大量的统计平均结果才能使得；这表明体系的异质程度是影响振荡同步性的重要因素26；随着控制参数y的增大，由于耦合基因调控系统的空间异质性，O值并没有为1，这说明完全的同步是不可能实现的25。 图1.不同加性外噪音强度下序参量对y的依赖关系。 在李亚平27等人对于研究钙离子振荡模型的动力学行为的实验中，报道了显式和隐式内信号随机共振现象。如果噪音加入到处于稳定态的体系时，在合适的条件下也会发生内信号随机共振，该内信号是来自噪音诱导的内信号，这种现象叫隐式内信号随机共振；反之，如果将噪音加入到处于振荡态的体系时，体系的内信号能够被环境噪音放大，此时的内信号不是噪音诱导的，而是体系所固有的，这种现象称做显式内信号随机共振。这表明处于振荡态和稳定态的钙离子振荡系统具有不同的动力学特性。 基因调控系统的不同状态是否对其同步性有影响，是我们所关注的问题，考虑到合成基因网络模型在y0.018和y0.037处存在两个霍普夫(Hopf)分叉点21，即当y0.018，y0.037时，系统处于稳定态；0.018y0.037时系统处于振荡态。因此我们分别计算了y =0.015，y =0.035 时耦合常数r=0.25情况下序参量对D的依赖关系。如图2所示，稳定态y =0.015和振荡态y =0.035时，随着噪音强度的增大，值也都逐渐增大。这说明无论是稳定态还是振荡态，噪音都能够增强系统的同步性25。这与我们研究不同加性外噪音强度下序参量对y的依赖关系得出的结论相一致。另外，对比y =0.015和y =0.035的数据不难发现，每一个噪音强度下振荡态的数据都要大于稳定态的数值，这说明振荡态下噪音的同步性增强效应更明显。这可能是由于振荡态的内信号是系统固有的，不需要跨越能垒的缘故 28,29。 图2 序参量对D的依赖关系。y =0.015，y =0.035 ，r=0.25图3不同加性外噪音强度下序参量对的依赖关系。(A) y=0.015 (B) y=0.035.Wagemakers A16等人在对于全局耦合的基因体系的同步现象的研究中，以及刘泉26 研究耦合信号诱导人工设计振子细胞进入同步状态时，都得到了耦合强度是影响系统同步性的重要因素这一结论。那么对于平均场耦合的基因调控系统其同步性是否依然受耦合强度的影响呢？为了得到这个问题的答案，我们进一步研究了不同加性外噪音强度下序参量对的依赖关系，见图3。如图3（A）所示，稳定态（y=0.015）噪音强度D=0.005时，随着耦合强度的增大，序参量先增大后减小，在耦合强度r=0.25时达到最大，这表明存在最佳耦合强度使得系统的同步性达到最佳；另外我们还对比研究了其它噪音强度（D=0.01,0.05）的情况，同样证明最佳耦合强度的存在。并且随着噪音强度的增大，每一个耦合强度对应的序参量值也是逐渐增大的，这表明噪声在耦合系统中起到了积极的作用，增强了系统的同步性26。振荡态y=0.035时也发现了与稳定态类似的规律见图3(B)，区别在于序参量O值的大小，振荡态要略大于稳定态时的数值。这可以从其不同的内在动力学机理加以解释 28,29。2.2外信号对耦合基因调控系统同步性的影响在对随机扰动和周期信号对基因调控系统影响的研究中，刘艳30等人指出细胞内外的周期信号或随机信号影响着生物体系内部的基因调控过程。因此我们研究了外信号对耦合基因调控系统同步性的影响。图4是噪音强度D=0.005，系统处于稳定态y=0.015时外信号的引入对序参量对的依赖关系的影响曲线图。图4（A）是固定频率（w=0.01）调节振幅时序参量对的依赖关系变化曲线图。可见与不加外信号（A=0）时相比，外信号（A=0.01，0.1）的引入使得其参量值增大；这说明外信号的引入可以提高系统的同步性。另外，一个值得注意的现象是：A=0.01时，使系统达到最佳同步性的最佳耦合强度依然存在，而A=0.1时，最佳耦合强度却消失了，原因可能是随着振幅增大到A=0.1，过高能量的信号输入破坏了耦合强度与基因调控系统的匹配性27,31。除了研究振幅的变化对耦合基因调控系统的影响,我们还研究了系统的频率的变化是如何影响系统的同步性的。如图4(B)所示，当固定振幅A=0.01，改变频率（w=0.01,0.1）时，序参量对的依赖关系曲线都和不加外信号（A=0）时的曲线重合在一起，这说明，耦合基因调控系统的振荡同步性对外信号的频率变化有鲁棒性32。 图4外信号的引入对序参量对的依赖关系的影响y=0.015，D=0.005 图5是当基因调控系统本身处于振荡态y=0.035时的计算结果，从图5可以看出，外信号也能诱导出与稳定态时相类似的动力学行为。 图5外信号的引入对序参量对的依赖关系的影响y=0.035，D=0.0053.结论本文通过数值模拟的方法研究了外界扰动对平均场耦合基因调控系统振荡同步性的影响。结果表明：通过调整基因耦合控制系统的参数可以控制系统的同步性,而该系统在处于稳定状态和振荡状态时噪音的加入会增强系统的同步性，并且系统处于振荡状态下时噪音的同步性增强效应更明显。白底删除体系中的异质程度、耦合强度对同步性有重要影响。由于耦合基因调控系统的空间异质性，完全的同步也是不可能实现的；存在最佳耦合强度使得系统的同步性达到最佳。虽然引入外信号同样可以提高系统的同步性，但是外信号对于耦合基因调控系统的振荡同步性的影响较小，但是过高能量的信号输入则可以破坏耦合强度与基因调控系统的匹配性。耦合基因调控系统的振荡同步性对外信号的频率变化不敏感具有鲁棒性。我们希望相关的研究结果能够帮助更好的理解和检测生物体的同步现象。同时也期望能对其它非线性体系中振荡同步性现象的研究提供理论的指导。参考文献1. Chen G, Dong X, Chen G. From chaos to order: methodologies, perspectives, and applicationsM. Singapoure: World Scientific, 1998.2 Ditto W L, Showalter K. Introduction: Control and synchronization of chaosJ. Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science, 1997, 7(4): 509-511.3 Cuomo K M, Oppenheim A V. Circuit implementation of synchronized chaos with applications to communicationsJ. Physical Review Letters, 1993, 71(1): 65-68.4 Petrov V, Gaspar V, Masere J, et al. Controlling chaos in the BelousovZhabotinsky reactionJ. Nature, 1993, 361(6409): 240-243.5 Chen S, L J. Parameters identification and synchronization of chaotic systems based upon adaptive controlJ. Physics Letters A, 2002, 299(4): 353-358.6 Fujisaka H, Yamada T. Stability theory of synchronized motion in coupled-oscillator systemsJ. Progress of Theoretical Physics, 1983, 69(1): 32-47.7 Pikovsky A S. On the interaction of strange attractorsJ. Zeitschrift fr Physik B Condensed Matter, 1984, 55(2): 149-154. 8 Rulkov N F, Sushchik M M, Tsimring L S, et al. Generalized synchronization of chaos in directionally coupled chaotic systemsJ. Physical Review E, 1995, 51(2): 9809 Wu Y, Li C, Wu Y, et al. Generalized synchronization between two different complex networksJ. Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 2012, 17(1): 349-355.10 Rosenblum M G, Pikovsky A S, Kurths J. Phase synchronization of chaotic oscillatorsJ. Physical Review Letters, 1996, 76(11): 1804-1807. 11 Osipov G V, Pikovsky A S, Rosenblum M G, et al. Phase synchronization effects in a lattice of nonidentical Rssler oscillatorsJ. Physical Review E, 1997, 55(3): 2353.12 Hu B, Zhou C. Phase synchronization in coupled nonidentical excitable systems and array-enhanced coherence resonanceJ. Physical Review E, 2000, 61(2): 1001-100413 Wu D, Jia Y, Yang L, et al. Phase synchronization and coherence resonance of stochastic calcium oscillations in coupled hepatocytesJ. Biophysical chemistry, 2005, 115(1): 37-47.14 Rosenblum M G, Pikovsky A S, Kurths J. From phase to lag synchronization in coupled chaotic oscillatorsJ. Physical Review Letters, 1997, 78(22): 4193-4196.15Mondragn-Palomino O, Danino T, Tsimring L, et al. A synchronized quorum of genetic clocksJ. Nature, 2010, 463(7279): 326-330.16 Buld J M,Wagemakers A, Garca-Ojalvo J, et al. Synchronization of electronic genetic networksJ. Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science, 2006, 16(1): 013127-013127-8.17 Li C, Chen L, Aihara K. Stochastic synchronization of genetic oscillator networksJ. BMC systems biology, 2007, 1(1): 6.18 Li C, Chen L, Aihara K. Synchronization of Coupled Nonidentical Genetic OscillatorsJ. Physical Biology, 2006, 3: 37-44.19 Wu D,Jia Y . Mean-field coupling of calcium oscillations in a multicellular system of rat hepatocytesJ. Biophys Chem. 2007, 125(2-3):247-53.20 Chen L, Wang R, Zhou T, et al. Noise-induced cooperative behavior in a multicell systemJ. Bioinformatics, 2005, 21(11): 2722-2729.21 Jeff Hasty, Milos Dolnik, Vivi Rottschfer , James J. Collins . Synthetic Gene Network for Entraining and Amplifying Cellular OscillationsJ. Physical review letters, 2002, 88(14)： 148101-1148101-4.22 王志伟,侯中怀,辛厚文. 合成基因网络中的内信号随机共振J. 中国科学,B辑 化学2005,35(3)：189-193.23 Didier Gonze et al., Spontaneous Synchronization of Coupled Circadian OscillatorsJ，Biophysical Journal，20