腺苷在心血管疾病中的应用.doc

腺苷在心血管疾病中的应用【关键词】 腺苷腺苷是存在于几乎每个细胞内的一种内源性核苷。1998年获得了美国FDA的批准后，腺苷在临床心血管疾病的诊断和治疗方面得到了广泛的应用。本文就最近几年对腺苷在心血管疾病的诊断和治疗方面的进展做一综述。 1 腺苷的药理 心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞都能迅速地合成、转运腺苷，参与腺苷的代谢，并调节细胞间质及血浆中的腺苷浓度。在正常的细胞代谢过程中，单磷酸腺苷脱磷酸和S腺苷半胱氨酸降解可以产生少量的腺苷。腺苷形成后，被释放到细胞外液中与其他细胞发生作用。细胞外的腺苷会被细胞膜上特异的跨膜核苷转运系统摄取，而很快地清除，这种转运系统可以被罂粟碱和潘生丁所阻断。一旦进入细胞内，腺苷又将很快在腺苷磷酸激酶的作用下形成单磷酸腺苷，或者在腺苷脱氨酶的作用下脱氨基形成肌苷，这些细胞内的代谢产物是没有活性的。肌苷可以完整地离开细胞或者再被降解成次黄嘌呤核苷酸和黄嘌呤，最后变成尿酸，而单磷酸腺苷则参与了细胞的高能磷酸池 1，2 。细胞外的腺苷可以通过细胞表面特异的腺苷受体而发挥作用。通过药理学研究和分子克隆研究，已经鉴别出4类腺苷受体A 1 ，A 2a ，A 2b 和A 33，4 。这些受体存在于细胞和组织中特异性表达。A 1 和A 3 受体活化Gi蛋白家族，而A 2a 和A 2b 受体活化Gs蛋白家族。同时其他的G蛋白好像也能被活化，但是目前它们活化的生理意义还不清楚。腺苷受体介导的信号转导途径与数条重要的功能途径都有关，见表1。 表1 腺苷受体和它们的分布位置及功能（略） 2 腺苷的使用方法 静脉应用腺苷后，血液循环中的腺苷主要是通过经细胞和血管内皮细胞的摄取，而被快速清除，半衰期10s 4 。超生理量的腺苷可以被细胞外的腺苷脱氨酶通过脱氨作用降解。腺苷的激活和灭活都不需要通过肝脏或者肾脏代谢。在临床实践中，腺苷可以通过两种途径应用。 2.1 静脉应用 成人推荐的腺苷持续静脉滴注的剂量为140g/（kgmin）。在进行放射性同位素检查时，如 201 铊，应该在注射腺苷的中点注射同位素。开始静脉注射2min内冠脉就可以达到最大的扩张状态。在弹丸式注射治疗室上性心律失常的情况下，可以从外周静脉弹丸式推注腺苷，首次6mg，每12min重复给12mg，最大总剂量为30mg。 2.2 冠脉内应用 冠脉内诊断或者治疗性应用腺苷的推荐剂量为弹丸式注射1830g。需要时可以重复多次（可以达到1015次）。在一项最近的研究中，有人在PCI过程中给急性心肌梗死的患者冠脉内应用腺苷4mg，也未出现有临床意义的房室传导阻滞 5 。 3 腺苷的临床应用 3.1 评价冠状动脉疾病 3.1.1 无创性药物负荷试验 腺苷是能够诱导冠脉达到最大舒张状态的一种非常安全的药物 6，7 。应用腺苷进行的药物负荷试验常常被用来无创性评价冠状动脉疾病。当冠脉存在有意义的狭窄时，狭窄远端的微血管床为了保持正常的血流通常已经达到最大的扩张状态，另外给予腺苷时它们的扩张程度是很小的。然而，在正常的冠脉供应的心肌中，正常情况下微血管床是没有达到最大扩张状态的，应用腺苷后，它们会反应性扩张导致冠脉血流增加。这种局部心肌血流的不均匀性（正常冠脉供应的心肌的灌注增加的多）是无创性评价冠脉狭窄的基础。临床上有一系列的技术，包括放射性同位素灌注显像，超声心动图和磁共振成像。不能利用平板或者踏车充分运动的患者，应用了受体阻滞剂或钙离子通道阻断剂，运动试验不能达到目标 心率的患者，存在左束支传导阻滞的患者和有中重度主动脉瓣狭窄的患者，可以应用腺苷作为血管扩张剂进行无创性评价 79 。进行检查时，通常静脉滴注腺苷持续6min，也有报道持续4.5min有效。应用腺苷后2min就能达到最大的效果，停用腺苷23min后便恢复到基础水平。 3.1.2 有创性检查 检查冠脉血流储备和血流储备分数为描述冠状动脉在充血性刺激下增加血流的能力提供了简单的方法。有很多人认同这些技术，并且它们确实对指导有中等程度冠脉病变的患者接受介入治疗或者评价患者介入治疗的效果很有帮助。为了使冠状动脉达到最大的充血状态，应用最广泛的药物就是腺苷。可以外周静脉应用140g/（kgmin），也可以冠脉内弹丸式应用（右冠1520g;左冠1824g）。静脉内应用的副作用发生率高，比弹丸式注射的费用贵。对于大部分患者冠脉内应用腺苷的扩冠效果与静脉应用腺苷的效果是等同的 10 ;然而，对于小部分患者，标准剂量的腺苷冠脉内应用不能达到最满意的扩冠效果，应用高剂量的腺苷（30g）才有效 11 。在一支血管内存在多处病变或者弥漫性的病变的特殊情况下，更令人信服的、能重复显示病变准确位置和狭窄严重程度的方法是应用所谓的压力回撤曲线（从冠脉远端回撤压力导丝到冠脉开口处的过程中压力梯度逐渐下降） 12 。由于冠脉内应用腺苷的作用时间太短，不利于检测压力回撤曲线，因此，必须应用静脉持续滴注腺苷。 3.2 急性心肌梗死 腺苷能够对抗缺血再灌注损伤过程中的多种生化和生理机制，并且在实验动物模型中已经发现腺苷能够减少缺血后心功能不全、心肌坏死和凋亡的发生 13 。尽管人们已经发现腺苷能抑制中性粒细胞活化，预防内皮细胞损伤，似乎在对抗再灌注损伤中起很大的作用，但是目前还未完全弄清楚腺苷心肌保护的确切机制。在分离的鼠灌注心脏研究中发现，再灌注时给予腺苷能增加葡萄糖氧化，抑制糖酵解，减少组织乳酸盐的水平，增加ATP的含量。这些作用可以减轻细胞酸中毒，防止细胞内钙超载，与心功能的改善密切相关。另外，腺苷能够减少缺血后局部心肌细胞和巨噬细胞合成的肿瘤坏死因子，后者能直接抑制心肌收缩力，诱发心肌细胞凋亡，造成缺血后心功能不全 14 。 对于AMI患者来说，减轻缺血再灌注损伤是非常重要的。因此，多个研究者观察了对AMI患者应用腺苷的效果。Marzilli等 5 发现在直接冠脉成形手术过程中，有选择地从冠脉内向冠脉病变的远端注射腺苷（2ml生理盐水内加4mg腺苷）能改善手术后梗死相关动脉的TIMI血流分级，减少无复流现象的发生率，从而使局部室壁运动恢复得更好。这些益处使Q波心梗的发生显著下降（P=0.047），充血性心衰的发生显著减少（P0.035）。应用腺苷治疗后，复发心绞痛、非致命性心肌梗死、心衰和心因性死亡组成的联合终点也比对照组显著地减少。其他几项研究的结果也与此基本一致。AMISTA研究是一项多中心的随机化，有安慰剂对照的临床研究，该研究发现静脉应用腺苷3h使前壁AMI患者的梗死面积相对下降67%，而非前壁AMI患者的梗死面积没有改变 15 。 3.3 冠脉介入手术时的无复流现象 研究发现在对存在复杂冠脉病变的患者实施旋切治疗手术前和手术后冠脉内应用腺苷，能够显著减少无复流的发生，使30天时的临床结果改善 16 。在对AMI患者进行PCI治疗时，在球囊扩张前冠脉内弹丸式注射腺苷24g也能显著降低无复流的发生率 17 。隐静脉桥血管一旦发生无复流，重复应用腺苷5次以上，可以显著改善TIMI血流的分级 18 。腺苷联合其他的血管扩张药物，如1肾上腺素能阻滞剂乌拉地尔也被认为是治疗无复流的有效方法 14 。 总之，腺苷作为一种内源性核苷，具有多向性效应。有目的地应用外源性腺苷在评价和治疗心血管系统疾病的过程中具有重要的意义。 参考文献 1 Pelleg A，Katchanov G，Xu J.Autonomic neural control of cardiac func-tion:modulation by adenosine and adenosine5-triphosphate.Am J Car-diol，1997，79:11-14. 2 De Jong JW，De Jonge R，Keijzer E，et al.The role of adenosine in pre-conditioning.Pharmacol Ther，2000，87:141-149. 3 Tucker AL，Linden J.Cloned receptors and cardiovascular responses to adenosine.Cardiovasc Res，1993，27:62-67. 4 Shryock JC，Belardinelli L.Adenosine and adenosine receptors in the cardiovascular system:biochemistry，physiology，and pharmacology.Am J Cardiol，1997，79:2-10. 5 Marzilli M，Orsini E，Marraccini P，et al.Beneficial effects of intracoro-nary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute MI.Circu-lation，2000，101:2154-2159. 6 Kern MJ，Deligonul U，Tatineni S，et al.Intravenous adenosine:continu-ous infusion and low dose bolus administration for 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