百杰依产品说明书.doc

注射用重组人白介素-11（）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】 通用名称： 注射用重组人白介素-11（I） 商品名： 百杰依英文名：Recombinant Human Interleukin-11（I）for Injection汉语拼音： Zhusheyong Chongzuren Baijiesu-11（I）【成份】 主要组成成分 本品活性成份为重组人白介素-11 ()，辅料为甘氨酸。 【性状】本品为无菌冻干制剂，白色或类白色疏松体，加注射用水后能迅速溶解，溶液的pH值为5.00.5。【适应症】用于实体瘤、非髓系白血病化疗后、度血小板减少症的治疗；实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生/度血小板减少症（即血小板数50109/L）者，下一疗程化疗使用本品，以减少病人因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。【规格】1.5mg（1.2107AU ）/支，每支的生物活性为1.2107AU，质量为1.5mg。【用法用量】根据本品临床研究结果，推荐本品应用剂量为25g/kg，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少症后，以2ml注射用水溶解皮下注射，每天一次，疗程一般10天。血小板计数恢复后应及时停药。【不良反应】本品期和期临床研究共纳入病例400例，可供安全性评价的共381例。除了化疗本身的不良反应外，本品在期和期临床试验过程中出现的不良反应主要为-度。期和期临床试验出现的-度不良反应分别占不良反应事件的98.55%和96.71，且停药后可自行消退，未见度不良反应，未有与治疗相关性的死亡。期和期临床试验出现的主要不良反应发生率分别为乏力42.86%和37%、恶心25.27%和22.68%、发热29.67和16.49%、肌肉疼痛28.57%和15.81%、头痛20.88%和13.40%、颜面四肢浮肿24.18%和15.46%、关节疼痛20.88%和10.31%、呕吐9.9%和9.97%、气短15.38%和9.28%、注射局部疼痛7.7%和9.28%、心悸24.18%和8.25%、结膜充血17.58%和6.88%、视力模糊3.3%和3.43%等，此外还观察到少数患者出现鼻炎、皮疹、过敏、腹泻、面部潮红、声音嘶哑、腹胀、干咳、少言懒语、咯血以及精神恍惚、头晕等。国外临床研究报道：除了化疗本身的不良反应外，本品同类产品重组人白介素-11，大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。约有10%的临床病人在观察期间有下列一些不良事件，包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染，恶心，便秘，消化不良，瘀斑、肌痛、骨痛，神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似，发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括：全身性：水肿、头痛，发热及中性粒细胞减少症发热。心血管系统：心动过速、血管扩张，心悸、晕厥、房颤及房扑。消化系统：恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。呼吸系统：呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加、咽炎、胸膜渗出。其它：皮疹、结膜充血，偶见用药后一过性视力模糊。此外，弱视、感觉异常、脱水、皮肤退色、表皮剥落性皮炎及眼出血等不良反应，治疗组病人中的发生率也高于安慰剂对照组。但统计处理不能确定这些不良反应事件的发生与重组人IL-11的作用有关联性。除了弱视的发生治疗组（10例14%）显著高于对照组（2例3%）外，两组间其它一些严重的或危及生命的不良反应事件的发生率大致相当。两例病人在观察期间发生猝死，研究人员认为病人死亡的原因可能部分与用药有关，这两例病人均使用了大剂量异环磷酰胺进行化疗，当时仍每日使用利尿剂，且均伴有严重的低钾血病（3.0mEq/L）。因此猝死的发生与重组人IL-11的使用之间的关系仍无法确定。实验室检查中用药组病人最常见的化验指标异常为因血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。血浆容量的扩张还引起白蛋白等其它一些血浆蛋白如铁蛋白和-球蛋白浓度的降低，血钙浓度也出现相应的降低，但无临床表现。每日皮下注射给药，重组人IL-11可以引起血浆纤维蛋白原浓度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血浆浓度也相应升高。停药后这些指标均可恢复正常。此外健康受试者中，观察到重组人白介素-11可以引起血浆中以正常多聚体形式存在的Vonwillebrand因子（vWF）的浓度升高。【禁忌】同类产品国外曾发生严重过敏反应。因此，对白介素-11及本品中其它成分过敏者禁用，对血液制品及大肠杆菌表达的其它生物制剂有过敏史者慎用。【注意事项】1. 肿瘤化疗病人应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗中使用。2. 使用本品过程中应定期检查血象（一般隔日一次），注意血小板数值的变化，在血小板升至100109/L时应及时停药。3. 器质性心脏病患者，如冠心病、不稳定心绞痛，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史的患者，以及高血压、高凝状态和严重脑血管疾病患者慎用。对于治疗过程中出现心悸、心律失常等症状的患者，应注意进行心肌损伤指标的生化检测分析。 4. 使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重增加、浮肿、浆膜腔积液等。5. 本品仅供医嘱或在医生指导下使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】对妊娠期妇女日前尚没有合适的临床对照试验。因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。尚不能确定重组人白介素-11是否可以从母乳中分泌，因此哺乳期妇女应慎重使用。【儿童用药】儿童使用本品的疗效及安全性尚未确定。【老年用药】老年患者使用本品的疗效及安全性尚未确定。【药物相互作用】尚不明确。【药物过量】尚不明确。天然型白介素11过量使用可引起水钠潴留、房颤等毒副反应，应减量使用或停药，并严密观察。【临床试验】期临床试验本试验观察了肿瘤患者对本品的耐受性、不良反应的表现与本品剂量的关系，并确定了本品的临床研究的剂量以及初步观察了本品对化疗引起的血小板减少症的疗效。研究中本品的初始剂量由10g/kg/d开始逐级增加，分为25g/kg/d、40g/kg/d、60g/kg/d、80g/kg/d等五个剂量组，每剂量水平3例，以无菌注射用水溶解稀释，皮下注射。本试验筛选入组受试者12例，16例次连续用药7-10天，结果显示本品的主要毒副作用为肌肉疼痛，关节疼痛，乏力，手足肿胀，发热，颜面部浮肿，头痛，睾丸触痛和心悸等。本品最大耐受剂量为60g/kg/d。剂量限制性毒性反应为肌肉关节疼痛和乏力。初步疗效观察显示从10g/kg/d到60g/kg/d各剂量组都有升高血小板作用。期临床试验本试验进一步观察了本品对恶性肿瘤病人化疗所致血小板减少的疗效和不良反应。试验采用自身对照的研究方法，对于第一周期化疗（对照周期）血小板出现过Pt75109/L的病例，在第二周期化疗结束后24小时开始用药，剂量为40g/kg/d，皮下注射，每日1次，连续用药10天，或血小板经过最低点连续二次在Pt100109/L，即停止注射，或如果用药过程中未见Pt下降，连续两天Pt300109/L，即停止注射。该试验入组病例100例，89例可评价疗效，91例可评价毒副作用。结果显示研究周期和对照周期中位血小板最低值分别为73109/L和44109/L；出现最低值的中位时间分别为第12天和第15天；最低值恢复到正常值的中位时间分别为3天和6天，统计学有限制性差异。研究周期只有26%病例出现血小板50109/L，而对照周期为64%。在研究周期和对照周期血小板50109/L的病例中，血小板恢复正常值的中位天数分别为6.5天和9天。研究周期仅有1例2次输注血小板，而对照周期有12例18次输注血小板，统计学有显著差异。本品采用40g/kg/d皮下注射，连用10天，不但能提高恶性肿瘤病人化疗中血小板的数量，而且能缩短血小板降低的时间，改善血小板降低的幅度，减少血小板输注的次数。期临床试验在期临床试验的基础上进一步评价本品对恶性肿瘤病人化疗所致血小板减少症的疗效和不良反应。本试验分为预防组和治疗组，预防组采用自身对照研究方法。对于第一周期化疗（对照周期）血小板出现过Pt75109/L的病例，在第二周期化疗结束后24小时开始用药，剂量为25g/kg/d，皮下注射，每日1次，连续用药10天或血小板经过最低点连续两次在Pt100109/L，停止注射，如用药过程中未见Pt下降，连续两天Pt300109/L，亦停止注射；治疗组为化疗后Pt75109/L的病例，剂量为25g/kg/d，皮下注射，每日1次，连续用药10天或血小板经过最低点连续二次在Pt100109/L，停止注射。试验结果显示，本品不仅能预防化疗引起的血小板减少，而且能治疗化疗引起的血小板减少。在预防组研究周期血小板75109/L和50109/L的例数分别为58.9%和31.5%，而对照周期分别为100%和61.64%，研究周期明显少于对照周期，P值均为0.000；研究周期血小板最低值中位值为70109/L，而对照周期为43109/L，研究周期明显的高于对照周期，P值为0.000；研究周期血小板75109/L和50109/L恢复到正常值的中位时间分别为7天和8天，而对照周期均为9天，研究周期明显短于对照周期，P值分别为0.000和0.012。本品对首次化疗病人和多次化疗病人同样有效。在治疗组，75%的病人血小板50109/L，血小板恢复正常的中位时间为7天，从最低值恢复到正常值的中位时间为5天，化疗后第21天，85.4%病人血小板恢复正常，可保证化疗按期进行。期临床试验结果显示本品采用25g/kg/d剂量与期临床的40g/kg/d同样有效，都可以提高恶性肿瘤病人放化疗中血小板的数量，并且能缩短血小板降低的时间，改善血小板降低的幅度，减少血小板输注次数，两个剂量的不良反应相似，只是低剂量的心脏不良反应，包括心悸不适、心电图异常的发生率明显降低，临床试验建议本品临床使用剂量为25g/kg/d40g/kg/d。对高龄、有心脏病历史、心电图异常患者推荐剂量为25g/kg/d。【药理毒理】本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改善。临床前研究表明，体内应用本品后发育成熟的巨核细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。【药代动力学】本品药代动力学研究试验前两周内受试者未服用其它药物，确定检查合格者参加试验。共选择16例健康受试者，男女各半，随机分为2组。受试者一次性皮下注射，两组注射剂量分别为25g/kg/d和40g/kg/d，注射前和注射后30分钟及1、2、3、4、5、6、9、12、24、48小时，采集静脉血3ml，血样在28于3000转离心5分钟，取上层血浆进行检测。利用酶标仪测定不同时间血浆中的本品浓度，采用Win Nonlin软件进行房室模型拟合，计算药代动力学参数。本品两个剂量25g/kg/d和40g/kg/d的主要药代动力学参数分别为Tmax为1.760.80h和2.491.20h；Cmax为25.504.98ng/ml和18.285.82ng/ml；T1/2为6.330.76和5.140.92h；AUC为277.1040.79和189.3854.27 ng/ml，本品体内的代谢过程符合一室模型。【贮藏】2-8避光保存和运输。【包装】玻璃瓶、丁基胶塞，1支/盒。【有效期】自分装之日起，有效期为24个月。【执行标准】YBS0035200