鱼腥草输液停止生产使用后的思考.doc

魚腥草输液停止生产使用后的思考 胡克 魚睲草输液停止生产和使用已有一年多时间了，一年来关于魚腥草注射液不良反应的话题，逐渐演变成了中药注射剂生存的话题。国家药监局对魚腥草类输液再评价的工作还在继续，我们有责任和义务共同探讨其中的话题。本人非科研工作者，沒有高深的文化理论功底；也非对中医中药有研究的专业工作者；本人长期从亊魚腥草之类的中药(挥发油)注射液的实际生产，目睹和参予了从上世纪八十年代到本世纪，中药部分注射液发展成输液的全过程，而且有着一定的生产实践经验，可以从源头上分析魚腥草注射液发生不良反应的原因，想通过建立新的鱼腥草GAP生产基地，通过改进生产工艺设备及提取方法，从源头把握生产出的药品，在质量上不存在发生不良反应的因素，尽快恢复魚腥草输液的生产和使用。卫生部陈竺部长在北京香山举行的太平洋健康高层论坛会上的讲话，强调了中医西医在认知方法论上的不同，科学家应逐步突破中西医之间的壁垒，建立融中西医思想于一体的二十一世纪新医学的思想，有助于我们探讨魚腥草输液的是与非，有助于中药输液的生产，发挥其在防病治病方面的独特作用。上世纪毛主席讲：中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高的指示，使魚腥草注射液在文革后迅速发展起来，由于是提取挥发油，工艺设备简单，好多卫生院都在生产魚腥草柴胡注射液。后来国家规定县级以下单位不允许办药厂，才得到控制，使生产条件得到逐步改善。在这一时间段内，由于缺医少药，魚腥草等中药注射液对治疗疾病起到了很大的作用，同时也沒有听说过不良反应的亊例。分析未发现或未产生不良反应的原因可能有这几条,一是小针剂肌肉注射用量小；二是当时的生产使用的是鲜草提取；三是那时生产严格按处方投料提取,药液按标准配制，药品澄明度不一定有现在好，但疗效还是可以的。四是那时还沒有药品不良反应的登记制度。自八十年代后期，魚腥草针剂的生产使用在不断扩大，许多生产企业已经开始用一半鲜药材一半干药材来进行生产，买不到鲜草时就全部采用干药材生产。自九十年代开始学习使用气相色谱仪检测含量以来，大家才知道魚腥草挥发油含有多种物质，其中以甲基正壬酮峰值最高，以其峰面积计算含量，进行检查时不再单纯以准确投料作为药品含生药量的依据。这也标志着中药注射液西制以来，用现代分析捡测仪器对魚腥草挥发油进行分析测定，达到了微观定性、定量。同时对提高药品质量和稳定性有着重要意义,中药注射液也有了可说清可道明的依据，并由此知道魚腥草挥发油是一个含有多种成份，而且这些成份在人体内治疗疾病时发挥着协同作用。自有了气相色谱仪测定含量后，发现不同产地的魚腥草，含挥发油的多少有着很大的不同，同一产地不同时间收获其含量也存在着很大差异，保存方法的不当也可引起含量的丢失，同时还有品种上的差别。用气相检测,这些不同不仅表现在甲基正壬酮含量上，而且在副峰面积上也有很大差别。九九年国家委托陕西省药捡所对全国不同产地的鱼腥草进行测定，省所又委托黄河中药分厂进行测定，在检测中我们发现各省地产药材差别很大,我们又把采自厂内生长的畄作原药材样品的干鱼腥草和鲜草进行测定,发现采自厂内的鱼腥草，比全国所有样品的含量高过三至五倍，而且副峰最多，主峰与副峰的比例也明显高过其它样品，鱼腥草鱼腥味最重,由此得出周至是鱼腥草最佳生长地之一，当时从降低成本上考虑，就想在工厂附近建立大面积人工种植基地，定时采收鲜草进行提取的想法。在今天看来这种作法和现在的GAP基地的作法是不谋而合的。某鱼腥草注射液研究资料中介绍毒理作用：毒性很低。本品小鼠静脉注射，LD50200g生药/ML(相当于成人每日用药的500倍)。鱼腥草注射液动物急性毒性试验：鱼腥草注射液对小鼠静脉注射80g生药/kg与2000g生药/kg(分别相当于临床成人一日用量的40倍与1000倍)，均无明显的毒性试验。鱼腥草注射液反复蒸馏浓缩至每ml相当于生药50g，分别给20只小鼠尾静脉注射此浓缩液0.4ml/10g，相当于生药200g/kg(为成人一日用量的1000倍)，亦未出现明显的毒性反映，无一只死亡。在临床研究中：与氨芐青霉素相比，鱼腥草注射液治疗上呼吸道感染具有显著疗效。2001例患者，均采用鱼腥草注射液40-100ml静滴(以适量5-10%葡萄糖稀释)。每日二次，3-10天为一疗程。治疗期间不用其它抗菌药物。副作用：肌注时，偶见注射部位疼痛，红肿。偶见过敏反应。禁忌症：对本类药品有过敏或严重不良反应史者禁用。在注意亊项规定：1、本品不宜与其它药物在一容器内混合使用。3、本品是纯中药制剂，保存不当可影响质量，若药液出现混浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用。从上述介绍可以总结出几点：1、鱼腥草注射液对某些疾病单独用药有很好的疗效；2、虽然沒有毒性危害，但不等于沒有不良反应。3、2001例各类患者，在治疗期间沒有使用其它抗菌药物。4、按每天最大用量为200ml。5、当时标准含量是1g/ml个单位。据本人所知出现50-100ml鱼腥草输液后，由于使用的方便和显著的疗效使应用范围、用途和销售地区都在不断扩大，生产企业产量也不断增加，效益眀显。医院更是把它作为新特药加以推广，加上不正当的竞争手段，鱼腥草从生产源头到处都染上了商业的色彩，不良反应也开始发生出现。2003年我为某企业拟定了鱼腥草注射液4条正确使用说明：1、严格按照本品适应症范围使用。2、询问病人是否是严重过敏体质对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用。3、静脉滴注时不应与其它药品混合使用。4、避免快速滴注，要求前10分钟滴速控制在15滴/分钟，这样可以及时发现是否有过敏现象并及时处理，同时帮助机体逐步适应该药物，如无异常发现，可加快滴速至60滴/分钟左右。几年期间通过有效宣传，几乎沒有报道或反映有不良反应发生。2005年5月在湖南长沙中南大学召开中药注射液指纹图谱会议，与会有研究中药的专家教授和有鱼腥草和柴胡注射液文号的几十家企业，会上讲了指纹图谱研究与国际接轨的意义和进展情况。国家委托中南大学作为鱼腥草和柴胡指纹图谱的定点研究单位，参与药厂按毎品种10万元交科研费，成为基础发起人，享受其图谱成果。会上专家指岀各企业的样品基本符合质量要求，但1g/ml位的含量作为指纹图谱较难鉴别，要求各生产厂家将成品含量提高到2g/ml单位以上。参与会议的药厂会后积极贯彻并执行了会议要求和精神，主动提高了成品含量。由于含量规定有下限而沒有上限，（加上输液生产比小针过滤要多几道工序中间体损耗多，为了保证含量合格，生产者基本上都是宁高勿低）所以成品含量超过2g/ml是非常普遍的，超过3.5g/ml以上也不稀罕。如果用数字解释含量与数量的关系：那么含量为2g/ml的1瓶药就是含量为1g/ml的2瓶药，从提高含量的利害关系讲和过去的标准含量相比可以说是加大了药量，在使用中无论对医生和患者来讲，含量的超标都会给使用中带来风险,使发生不良反应的机率升高。从生产环节来讲，鱼腥草输液几年间，有了几十家企业加盟，原料成了抡手货，有的企业囤了能生产几年的原料。非典时期发霉变质的不合格药材，掺杂其间卖给企业。谁也分不清产地、品种、成色、只要是鱼腥草都能卖上好价钱，所以这几年鱼腥草的质量已很难得到保证。再从生产设备上来讲，生产企业一律使用了较为先进的多功能提取设备。这种设备功能全，一般容量都较大，和专门用于挥发油提取的设备比较，缺点是无论淸洗多么彻底，生产鱼腥草输液都不能绝对排除前次提取其它药材的残畄物质。所以作为鱼腥草提取备来讲，还是专用小型提取设备好。另外药材在前处理过程中，是否能绝对严格挑选杂质和发霉变质的出来？ GMP认证后生产企业产能扩大很多，剂型多了、品种全了、个个想把自己企业搞成药业的航母。所以什么品种都得有，再难见有以前企业靠几个产品天天生产的好现象了！许多企业因此造成了人财物资源的大量浪费，不能不说鱼腥草输液也受其害，生产一天的产量，就够销售人员忙活几个月。说到这里不能不介绍一下，台湾八十年代治理药企的情况，1500余家药企一下子由变成了700多家。最值得大陆企业学习的是，毎个企业最多只有三个批文号。在研究鱼腥草注射液这样的中药产品今后如何生产，我认为还是进行专业生产为好，按需要佈点，不能搞一哄而上，最终造成无序竞争！胡锦涛总书记在2006年10月23日政治局集体学习时指出，要坚定不移地发展中医药亊业，在党的十七大报告中提出要扶持中医药和民族医药亊业发展。温家宝总理在十届人大五次会议上说要积极扶持中医药亊业，为防病治病做岀积极的贡献。党和国家领导人这样重视中医药工作，对于鱼腥草注射液等这样有着独特疗效的中药品种，其产生或发生的严重不良反应原因是多方面，有原料方面的、生产工艺提取设备方面的、还有使用不当的、更有国家佈点企业太多无序竞争的多方面原因，所以不能一概而论，更不能给予不公正的评价，而一棍子打死。不能因以前存在着不良反应而因噎废食，而应在再评价中去研究、探讨发生不良反应的原因，在最短的时间内提出解决的办法，尽快恢复生产和使用，发挥其在防病治病方面的作用。记得去年输液停止使用后，有位老中医托人说情要卖给他几件鱼腥草输液，并讲别人都说有不良反应，我用了这么多年怎么一次也未发生！你们不卖，我都不知道今后给人怎么看病了。从保护中药的角度出发讲，保护鱼腥草注射液就是保护我们中国的知识产权！如果要让我来参予鱼腥草输液的再评价工作，我会从生产源头和科研方面考虑提岀这样的建议：1、生产企业必须实行用鲜草提取、鲜提取药液配制，决不使用非自我提取物配制，必须有一定规模的鱼腥草GAP基地，距离越近越好，最好是在生产线附近（因为鲜草最容易受热变质，如若使用，肯定药品质量受影响），有了基地还要有相应的管理采收运输使用办法。2、发放批文号要有专用固定的大容量生产线，起码每年在鲜草供应期不得生产其它产品。3、全国发放鱼腥草注射液大容量批准文号不超过3-5家。4、生产厂家的提取设备必须是单独的挥发油提取设备，挥发油收集罐(桶)距离配剂罐输送距离要很近，且有独特的清洗工艺。5、生产企业前处理不得有粉碎切割设备，必须全草清洗后提取。6、GAP基地可以在最佳收获期开展鲜草变干草研究，为齐它药品使用鱼腥草全草提供可全程追踪的优质药材。7制定鱼腥草输液新标准，增加含量上限规定。8、资助企业开展鱼腥草葡萄糖注射液研究工作。9、组织研究开展鱼腥草注射液的皮试研究工作。参考文献：1 朱仁发,何勇,於奇. 新鱼腥草素钠的新合成研究J安徽医药 , 2005,(02) . 2 郭惠,姚灿,何士勤. 鱼腥草抗流感病毒诱导细胞凋亡的研究J赣南医学院学报 , 2003,(06) . 3 熊大胜,席在星,邓应威. 鱼腥草提取物抑菌作用研究J常德师范学院学报(自然科学版) , 2002,(04) . 4 魏艳静,卞红磊. 鱼腥草注射液对溃疡性结肠炎大鼠治疗作用研究J第三军医大学学报 , 2005,(23) . 5 李永胜,李维兵,丘岸华,杨巧红,李花娓,薛秀琴. 注射用新鱼腥草素钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性期疗效观察J国际医药卫生导报 , 2006,(11) . 6 赖闻玲,么小江,张旻杰. 鱼腥草注射液化学成分研究J赣南师范学院学报 , 2005,(03) . 7 费建军,周丽,崔友,李德辉. 两种吐温80的溶血性试验观察J黑龙江医药科学 , 2001,(04) . 8 李下平. 鱼腥草研究进展J基层中药杂志 , 2001,(03) . 9 陈硕,易伦朝,李博岩,曾仲大,梁逸曾. 鱼腥草注射液指纹图谱分析方法的建立J现代中药研究与实践 , 2004,(S1) . 10 梁玲. 新鱼腥草素钠治疗小儿急性上呼吸道感染的疗效观察J深圳中西医结合杂志 , 2006,(01) . 11 程训民,沈继录,徐元宏,李敏,张琪,朱素珍. 鱼腥草素钠(粉针剂)体外抗菌活性的初步研究J时珍国医国药 , 2005,(05) . 12 王大勇,毕秀丽,周园,彭缨,野田幸裕,锅岛俊隆. 合成鱼腥草素对巨噬细胞呼吸爆发、细胞内游离钙离子浓度及T细胞分泌白细胞介素-2的影响J沈阳药科大学学报 , 2003,(03) . 13 彭晶琪,刘宁海. 新鱼腥草素钠治疗进行期银屑病28例疗效观察J实用全科医学 , 2005,(05) . 14 赵宇红,申昆玲,刘亚谊,刘春艳,谢正德. 鱼腥草注射液治疗呼吸道合胞病毒感染的体外实验研究J首都医科大学学报 , 2005,(05) . 15 曹晖,王绍云. 鱼腥草的化学成分及开发前景J黔东南民族师范高等专科学校学报 , 2005,(06) . 16 王瑢. 联用新鱼腥草治疗小儿肺炎的疗效观察J数理医药学杂志 , 2006,(01) . 17 邵兰,于庆海,徐静华,李霞,张予阳,张何. 合成鱼腥草素对环磷酰胺模型小鼠免疫功能的影响J沈阳药科大学学报 , 2000,(02) . 18 钟瑜,杨岑,杨国汉. 鱼腥草注射液对肾病大鼠尿蛋白及TGF-_1的影响J中国中医急症 , 2005,(08) . 19 张存,陈再新,高凯. 新鱼腥草素钠的制备J中国医药工业杂志 , 2006,(02) . 20 邹静,张青,唐冰,尚北城. 紫外分光光度法测定吐温80对人红细胞和兔红细胞的溶血度J西南国防医药 , 2004,(03) . 21 陈丽,李惠萍. 药品说明书存在的问题及分析J华夏医学 , 2006,(06) . 22 张京. 传统中药与现代中药J中医药临床杂志 , 2005,(03) . 23 吴红卫. 107例鱼腥草注射液不良反应的文献分析J广东药学院学报 , 2003,(01) . 24 何薇,曾祖平,王永红. 鱼腥草注射液不良反应报告分析J北京中医 , 2003,(06) . 25 王跃华,苟小军,徐文俊,朱剑宏,孙雁霞,林桂芸,何俊蓉. 川黄柏不同部位中盐酸小檗碱的研究J成都大学学报(自然科学版) , 2004,(01) . 26