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青蒿素的历史与发展作者： 锋学院：机电工程学院专业：机械电子工程学号：手机：邮箱：摘要：疟疾肆虐人间，全世界都在寻找对抗疟疾的方法。中国也抓紧研制新药。屠呦呦临危受命，研制抗疟新药。通过对中国古籍的研究，古籍中所记载的青蒿让屠呦呦找到了对抗疟疾的曙光，通过多年研究，屠呦呦成功提取了青蒿素，挽救了大批人的性命。接着，屠呦呦继续深入研究，成功研制出青蒿素类衍生药物，大大提高了青蒿素的疗效。屠呦呦也因此获得了拉斯克-底巴克临床医学研究奖与诺贝尔生理学或医学奖。关键词：屠呦呦；青蒿素；疟疾；诺贝尔生理学或医学奖中国科学家屠呦呦首获诺贝尔生理学或医学奖，这不仅是屠呦呦教授的荣誉，更是所有参加青蒿素研究的科研人员的荣誉， 是全国中西医药工作者的集体荣誉，是伟大祖国、伟大人民的荣誉。青蒿素是在继承发扬祖国医药学的基础上，在中药研究中充分运用传统及现代科学、 理论、方法、手段，充分体现出“古为今用，洋为中用”的指导思想。从千百年来古人与疟疾斗争积累的宝贵经验中，从浩如烟海的经典著作、民间验方等伟大宝库中，经过不懈努力， 江里淘沙，沙里淘金，从千百个复方、单方、古方、验方中找到治疗疟疾的有效物质，并精制成治病救人的好药青蒿素。成功研制出青蒿素说明这项研究的方向是正确的，科研思路是合理的，理论方法、手段是科学的。提高了中医药的科研水平、推动了中医事业的健康发展，也推进了中国医药卫生事业的发展，使中西医药结合，中医药现代化、科学化，有了空前大发展，起到了很好的示范和推进作用。为中医药未来发展树立了一个良好的榜样。更为全世界几亿疟疾患者研制出新一代安全、有效的创新药，使防疟抗疟工作有了划时代的进展。一、中药青蒿简介青蒿为常用中药，是一年生菊科植物黄花蒿的干燥地上部分。青蒿资源是中国具优势的药材资源。中药青蒿具清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄之功效，在中国有两千多年的沿用历史。中国现有最早的本草学专著 神 农 本 草 经 以草蒿为青蒿之别名，列为下品。中药青蒿为传统清热解暑药，其功用在历代本草中均有记载。 如 图 经 本 草 载“青蒿，治骨蒸潮热，古方多单用之”。关于青蒿抗疟的记载，首见于一千多年前东晋葛洪所著肘后备急方。其后，本草、方书屡有记载。近代以来，中药青蒿除以传统饮片复方配伍应用外，也有不少含有青蒿的中成药面世。由于青蒿素的明星效应，青蒿已成为一味著名中药。二、抗疟新药问题亟待解决屠呦呦，1930 年生于浙江宁波，1955 年毕业于北京大学医学院（现北大医学部）药学系后，进入直属卫生部的中医研究院（现中国中医研究院），从事生药、炮制入化学等中药研究。1959年，她参加了卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”，两年半后，她成为中、西医药学兼通的医药化学工作者，为她日后研发抗疟新药青蒿素打下了基础。1965年，越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击交战的双方，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。疟疾病原疟原虫是一种真核生物。它潜于雌蚊体内，雌蚊叮人时，它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进，首先侵入肝细胞，以肝细胞质为营养，在肝细胞内发育和裂体生殖，然后逸出坏死的肝细胞，钻入红血细胞，再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂，加之裂殖子代谢物释放到血液里，引起人体一系列生理反应，高热，寒战，贫血，脾肿大，直至死亡。这是一种古老的疾病，蚊虫肆虐处，总有它的魔影，当年罗马大军将近一半的兵马因疟疾死在印度的雨林里。对付疟疾，原有喹啉类药物。此药临床实用于 1947 年，初期疗效不错。十几年下来，一些疟原虫对该药产生了强烈的抗药性，而新药又没跟上，疟疾重新称霸于雨林。为战胜疟疾，美国投入巨额科研经费，并动员西方各国制药的力量，像研发战争武器那样，为侵越部队研制抗虐的新药。相比之下，越南军队连一点喹啉类的药物也没有，战争摧毁了这个国家的经济，越南政府唯一的办法，就是向中国政府紧急求援，恳求中方派出医疗队，同时帮助解决抗疟药物。当时中越的政治关系是“同志加兄弟”，1964 年，毛泽东主席对越方的求援作出批示，周恩来总理随即下令，以军工项目的名义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。中国军事医学科学院立即行动起来。该院科研人员中、西医并进，一是以现有喹啉类西药为基础，力求合成出新药；二是研发中药常山碱。两年下来，两条路皆为死胡同研发西药是西方国家的强项，美英法德比瑞（士）所有大药厂加起来开发不出有效的抗疟西药，基础薄弱的中国想在西药上有所建树谈何容易？再就是选材失误，常山碱被发现毒性太大，不宜使用。越南战场医疗抢救上频频告急，1967 年 5 月 23 日，周恩来总理再次就研发抗疟新药问题作出批示，并在军事医学科学院内特设了一个“523 办公室”，要求要调动全国的力量，大打一场研发抗疟新药的战役。一时间，全国广西、云南等七大省市的医药力量被动员起来，无数支小分队深入山林、原野，采集各式各样的中草药。然而遗憾的是，中草药试过 3200 种，仍没有满意的结果，“人海战术”在科技研发上并非有用，科技研发更需要专业上的精英和天才。三、屠呦呦临危受命1969 年 1 月，北京广安门医院一位参与抗疟研究的针灸医生，向“523 办公室”负责人推荐说：“中医研究院的屠呦呦是个兼通中西医的人才，研发新药应当去找她。”研发目标久攻不下，“523 办公室”求贤若渴，正、副两位主任立刻前往中医研究院。“523 办公室”两位负责人查阅屠呦呦工作业绩，发现屠呦呦大学毕业参加工作仅 3 年，就在防治血吸虫的生药学研究上创出两项成果，被评为“社会主义建设积极分子” ，毅然决定起用屠呦呦。屠呦呦感谢党对她的信任，又听说这是毛主席、周总理批建的项目，从此一心扑在抗疟的科研上。疟疾对她来说并不陌生，小时候她曾感染过一次间日疟，那是疟疾中最轻的一种，但也把她折磨得够呛。当时分配给屠呦呦的任务有两个：一是寻找新药；二是仍在中药常山碱上做文章，想办法去掉常山碱的毒性，解决服后呕吐的问题。自接任务起，屠呦呦夜以继日地工作，她从历代医籍本草中的有关方药中，从各地地方药志以及对许多老中医的采访中，收集汇总出包括内服、外治、植物、动物和矿物等 2000 多个治疟方药，然后精选出 640 个， 编成 疟疾单秘验方集 ，送交 “523办公室” 。然而疟疾单秘验方集并未引起有关部门的重视。屠呦呦等不到下文，只好自己去实践。她从集子里筛选了一批方药做鼠疟的实验，可惜试过一批又一批，效果都不行。其间她也研究过青蒿，这时她已摸到了成功的大门，不幸又失之交臂。古人在古籍中只说青蒿驱疟有效，并未说明青蒿入药的是哪一部位，根，叶，还是茎？更没说哪个地区、哪个季节的青蒿最好用，加之她择取青蒿的范围也十分有限，只能是北京药店的现货，因此实验中她看到的是疗效不稳，还有毒性。1971 年，越南战争进入最残酷阶段，同时国内南方地区也有抗疟的巨大需求。是年年初，卫生部、总后卫生部和军事医学院等组织全国抗疟队伍在广州召开抗疟誓师大会。周恩来总理给会议发来电报，再次做出重要指示，要求加大研制抗疟药物的力度。全国抗疟的高潮再次掀起。屠呦呦参加了这次大会。会后她的工作不仅得到有关部门的重视，而且允许她组建一个 4 人的科研小组，加大动物实验的规模。四、青蒿素进入屠呦呦视野这回屠呦呦重整研发的思路。她想，为何历代名医称道的好药，诸如青蒿，今日众人试之却无明显的疗效？她再次埋下头去，重读一本本中医古籍。一天，当她读到东晋葛洪撰写的肘后备急方时，其中一句话猛然提醒了屠呦呦青蒿一握，水一升渍，绞取汁尽服之屠呦呦当即就想：浸泡、绞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高温或酶的作用，破坏了青蒿的疗效？如此一想，屠呦呦就改用将温度控制在 60C 的乙醚冷浸法处理青蒿，然后将提取物注入染有鼠疟的小白鼠，发现对鼠疟的抑制率一下子有了明显的提高。这结果让屠呦呦非常兴奋，证明低温提取是保障青蒿疗效的一大关键。随后她进一步改用低沸点溶剂处理青蒿，得到的提取物疗效更高更稳。1971 年 10 月 4 日，即在广州会议后屠呦呦提取到 191 号（即 191 次实验）药物样品时，所做的动物实验，惊人地显示出 100%的抑制率。屠呦呦和她的科研组小组欣喜若狂。因为这意味着青蒿的提取物统统地杀死了鼠疟原虫，那它极可能也是人疟原虫的克星。药物的实验必须要反复而又多方面地予以重复。当屠呦呦取来另一批青蒿生药再做实验时，不想疗效却锐减。屠呦呦不得不从生药学的角度仔细地研究青蒿。历经反复实验，最后屠呦呦和她的科研小组发现青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里，而非根、茎部位；最佳的采摘时节是青蒿即将开花的时刻。摸到这些规律后，屠呦呦方知过去人们为什么老在青蒿的门前走弯路。随后，屠呦呦又把青蒿提取物成功分离成中性和酸性两大部分。后者毒性大，而且还没有抗疟的功能，屠呦呦除掉这一部分，由此也解决了中草药含毒的副作用。在证实了中性部分是青蒿抗疟的有效成分后，屠呦呦又做猴疟的实验，同样取得了理想的效果。五、屠呦呦与青蒿素大获成功1972 年 8 月，屠呦呦带着她的抗疟药到达海南昌江是当时的一大疟区，当地以脑疟为首的恶性疟疾已成不治之症，数日内便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物，60 天里对 30 例疟疾患者做临床观察，其中既有本地人，也有外地人；既有间日疟，也有恶性脑疟。结果疗效百分之百，用青蒿抗疟的疗法大获成功。找到良药之后，屠呦呦并未停止工作。上大学时她读西医药专业，她认为必须要用现代的科技方法，查明青蒿提取物中那种有效单体的化学结构，那样才能以化工的手段规模生产。同样是在 1972 年，中科院生物物理所用当时最先进的“X衍射法”，帮助屠呦呦确定了其青蒿提取物的立体化学结构：C15H22O5。这个分子式中不含氮（N）元素，这让屠呦呦和她的同事们欣喜若狂。因为这意味着其青蒿提取物是完全不同于喹啉类药物的新药，中国医药工作者从祖国的医学宝库中，不仅发掘出一种抗疟的良药，而且还是一个全新的抗疟药，这是中国人的发明和创造。屠呦呦和她的同事们将这种无色针状的晶体，命名为青蒿素。六、青蒿素类衍生物的药物研发1937年，屠呦呦科研组为确证青蒿素结构中羰基的存在， 将青蒿素用硼氢化钠还原后获得了一个还原衍生物双氢青蒿素。在1975年基本确定青蒿素的结构后，为了进一步探讨青蒿素类化合物的抗疟构效关系，科研组制备了双氢青蒿素的多种衍生物，特别对还原后又乙酰化的衍生物开展了较深入研究。初步构效关系研究结果表明：过氧是主要抗疟活性基团，在保留过氧的前提下，内酯环的羰基还原成羟基可以明显增效，在羟基上增加某些侧链的衍生物抗疟药效比青蒿素高。1975年的全国抗疟药协作会议上屠呦呦科研组公开了青蒿素的初步构效关系规律，促进了全国范围内青蒿素衍生物的研究。中国科学院上海药物 所、桂林制药厂等单位开展了青蒿素衍生物研究，分别研制了蒿甲醚与青蒿琥酯。1986年中国实施 药品管理法 以后，中国中医科学院中药研究所申报中国第一个新药青蒿素。1986年后，屠呦呦科研组放弃了青蒿素还原后又乙酰化衍生物的研究，深入研究双氢青蒿素，历经年，1992年将双氢青蒿素研发为一类新药上市生产。七、屠呦呦与青蒿素迟来的荣誉2011 年 9 月 12 日, 美国阿尔伯特与玛丽拉斯克基金会宣布, 药物学家屠呦呦因在发现抗疟新药青蒿素中的关键作用而获得拉斯克-底巴克临床医学研究奖。拉斯克奖在科学界享有很高的国际声誉。自1942年设立以来，已有 80 位率先被授予拉斯克奖的学者继后获得了诺贝尔医学与生理学奖。最近 20 年, 继获得拉斯克奖后再被授予诺贝尔奖的也有 28 人之多。所以, 拉斯克奖被称为诺贝尔奖的风向标。拉斯克医学奖的获奖者一向以美国人为主，宁波籍的屠呦呦是获此殊荣的首位中国科学家。2015年屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，这份迟到的殊荣，给屠呦呦的人生添上了一抹浓重的夕阳红，也让中国的医药学在世界的医药史上留下了厚重的一笔。八、参考文献1. 尚思能. 屠呦呦的青蒿素传奇.中华英才2. 张文虎. 屠呦呦和青蒿素的发现.工程研究，第四卷：