多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性和耐受性比较.doc

多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗型高胆固醇血症老年患者的有效性和耐受性比较Gladys Castao 1, Rosa Ms,2 Lilia Fernndez2,J. lllnait2, Meylin Mesa1, Estrella ALvare2,Magnolia Lezcay11、 古巴Havana内外科研究中心2、 古巴Havana国家科技研究中心天然产物中心摘要背景：高胆固醇血症是引起冠心病（CHD）的一种风险性因素，临床研究表明降低血清中总胆固醇（TC）水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C），可降低冠状动脉疾病的发病率和死亡率，而血清中的高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）可预防冠心病的发生。多廿烷醇是从甘蔗蜡中纯化而得一种降胆固醇药物，临床剂量范围是5-20毫克/天。阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，与已上市的他汀类药物相比，在其剂量范围内（10-80毫克/天）有显著的降脂作用。目的：本研究用于比较多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗型高胆固醇血症老年患者的有效性和耐受性。患者和方法：这是一项在型高胆固醇血症老年患者（60-80岁）进行的随机单盲平行分组研究。75名患者经过为期4周的低胆固醇饮食后随机性服用多廿烷醇或阿托伐他汀10毫克片剂，一日一次，晚饭后服用，为期8周。治疗开始后，患者分别在第4周和第8周进行中期和最后检查。结果：在第4（P0.0001）和第8（P0.0001）周，与基线相比，多廿烷醇10毫克/天可分别显著降低血清低密度脂蛋白-胆固醇水平17.5%和23.1%，而阿托伐他汀降低的数值为28.4%和29.8%。研究完成后，多廿烷醇显著（P0.0001）降低血清总胆固醇（16.4%）、LDL-C/HDL-C比值（25.5%）、TC/HDL-C比值（19.3%）和甘油三酯水平（P0.001）（15.4%）。阿托伐他汀显著（P0.0001）降低血清总胆固醇（22.6%），LDL-C/HDL-C（26.2%）、TC/HDL-C比值（19.8%）和甘油三酯水平（15.5%）。阿托伐他汀与多廿烷醇相比在降低低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇方面效果更好，在降低动脉粥样硬化比值和甘油三酯水平方面相似。多廿烷醇而非阿托伐他汀可显著（P0.05）增加血清中HDL-C水平5.3%。两种药物治疗耐受性均良好。研究结束后，阿托伐他汀可轻度但不显著地（P0.05）升高肌酸磷酸激酶（CPK）和肌酐，而多廿烷醇可显著降低AST和血糖（P0.01）和CPK（P0.05）水平。但个体数值仍在正常限度之内。3名阿托伐他汀组患者而多廿烷醇组患者由于不良反应而退出研究：肌肉痉挛（1名）、胃炎（1名）以及不可控的高血压，腹痛和肌痛（1名）。总之，在研究中0名多廿烷醇组患者和7名阿托伐他汀患者报告了总共9中轻度或中度的不良反应（P0.01）。结论：本研究表明多廿烷醇（10毫克/天）服用8周后与阿托伐他汀（10毫克/天）相比，对型高胆固醇血症老年患者的血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平的降低效果较差。两种药物均表现出相似的降动脉硬化比率和血清中甘油三酯水平的作用，但与阿托伐他汀不同的是，多廿烷醇可显著增加血清中的高密度脂蛋白-胆固醇水平。根据患者退出研究的分析以及不良反应的发生频率，多廿烷醇比阿托伐他汀具更好的耐受性。不过，需在更大样本数中并调整剂量来进一步研究得到目标脂质水平以得出更广泛的结论。高胆固醇血症是引起冠心病（CHD）的一种风险性因素1-3。临床研究表明降低血清中总胆固醇（TC）水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C），可降低冠状动脉疾病的发病率和死亡率2-8。美国国家胆固醇教育规划（National Cholesterol Education Program, NCEP）阶段降胆固醇饮食（主要是高危人群的血清低密度脂蛋白-胆固醇降至特定目标以下）是治疗高胆固醇血症的基础9-11。然而，伴有多重风险因素和/或处于二级预防阶段的患者，单靠饮食不足以达到期望目标，而且对这些患者有更严格的要求，因此，这些患者需要服用降胆固醇药物。对高胆固醇血症老年患者进行治疗的重要性存有争议，因为在老年患者中高血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平已不能作为相关冠状动脉疾病风险的预测因子，而且老年患者易产生药物相关的不良反应12-14。但是血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平升高仍然是老年患者绝对风险以及新冠状动脉疾病在此人群中发生的有效预测因子10。近期高胆固醇血症治疗的指南已将老年患者作为特定的目标人群10,11。生活方式变化是一级预防阶段老年患者的首选治疗方法，而对需要二级预防或一级预防高风险患者建议使用将LDL-C药物10,11。在众多降低密度脂蛋白-胆固醇药物中，HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）被公认为是治疗整个成年人群的一线药物15。阿托伐他汀在其剂量范围内，即10-80毫克/天，与所有市场上的他汀类药物（辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀以及西立伐他汀）相比，可显著降低血清中低密度脂蛋白-胆固醇水平15-20。阿托伐他汀总体上耐受性良好且对数与药物相关的不良反应式轻微和暂时的，胃肠道症状最为常见。而且，与其他他汀类药物一样，已报道称可一直升高血清中的转氨酶和肌酸磷酸激酶（CPK）15,17。因而阿托伐他汀近年来广泛用作较好的参照物与其他降脂药物进行比较。多廿烷醇是从甘蔗蜡（Sacharum officinarum）中纯化而得的高碳脂肪伯醇混合物21,22。已证明对型高胆固醇血症患者23-32以及2型糖尿病而产生的血脂异常33,34具降胆固醇效果。多廿烷醇在乙酸盐的消耗和甲羟戊酸形成阶段抑制胆固醇的生物合成35并间接调节HMG-CoA还原酶的活性37。多廿烷醇也可提高低密度脂蛋白受体依赖过程35,36。临床试验23-34和上市后监测研究38,39表明多廿烷醇具良好的安全性和耐受性。在型高胆固醇血症老年患者（60-80岁）中进行的早期临床研究表明多廿烷醇对该人群不仅有效而且安全性和耐受性较好29-32。也有数据表明阿托伐他汀治疗老年患者良好的有效性和耐受性15。尽管多廿烷醇已与多种他汀类药物进行了比较性试验研究，但与阿托伐他汀的比较尚未报道，这一点支持了本研究进行的合理性。考虑到这些背景，我们进行本研究来比较在搞胆固醇血症老年患者中多廿烷醇和阿托伐他汀的有效性和耐受性。由于老年患者易于产生药物相关的不良反应，本研究中阿托伐他汀选择了初始剂量（10毫克/天），多廿烷醇以相同剂量（10毫克/天）来比较两种药物对同一人群的作用。患者和方法设计 这项随机单盲平行分组的比较性实验在内外科研究中心进行并在VeteransHouse of Plaza Zone（Havana，古巴）进行患者招募。内外科研究中心的独立伦理委员会批准了本研究方案以及书面同意书样本。招募后（第1次访问），患者进行为期4周的基础期，在此期间终止所有的降脂质治疗并进行美国国家胆固醇教育规划阶段的降胆固醇饮食9,10，该饮食的日胆固醇摄入量300毫克/天，此外，保持期望体重的总日均卡路里需为总脂肪（饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸）的8-10%，55%的碳水化合物和进15%的蛋白质。经过本仅包括饮食调节的基础期，在15天内连续进行脂质的测定，即样品每周测定一次。用于第二次测定样本采集后，取一定量进行实验室安全性测试。一周以后（第2次访问）合格的病人随机性地在单盲条件下服用多廿烷醇（10毫克）或阿托伐他汀（10毫克）片剂，研究用药用固定的随机方法以达到随机性，每段长度为10，分配比为1:1。本研究采用多廿烷醇10毫克片剂（古巴Havana，SA，Dalmer实验室）和阿托伐他汀10毫克片剂（Cardyl，辉瑞，SA，Madrid）。指导患者每天用药一次，饭后服用，为期8周。经过4周的治疗后，进行中期检查（第3次访问）和在第8周进行最后检查（第4次访问）。患者年龄在60-80岁且型高端固醇血症包含男性和女性的门诊老年患者参与该研究，所有的患者需提供书面知情同意书之后参与本试验，入选标准为血清低密度脂蛋白-胆固醇3.4毫摩尔/升以及总胆固醇水平5.2毫摩尔/升。甘油三酯水平限定为4.52毫摩尔/升以便用Friedewald等式对低密度脂蛋白-胆固醇水平40。具活跃肾病或肝病、已确诊的肿瘤疾病、严重高血压（收缩压120毫米汞柱）、不可控的糖尿病（血糖7.5毫摩尔/升）患者退出研究，研究前三个月产生不稳定心绞痛、心肌梗塞、中风、短暂性脑缺血发作（俗称小中风）以及冠状动脉手术的患者也排除。评价招募后进行全面的用药史身体检查，在第1次和第4次访问时进行身体检查和实验室检查；在第3次和第4次访问时询问患者不良反应情况并通过使用片剂数和访问患者来进行研究用药的顺应性评估。实验室分析所有血液样本在禁食12小时候于早上8:00到8:30间空腹采集，取一定量进行实验室分析。血清总胆固醇以及甘油三酯水平用Berhinger Mannheim (Mannheim，德国)试剂盒以酶比色法进行测定。高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平根据-脂蛋白沉淀后去上清液中的胆固醇含量来测定41，低密度脂蛋白-胆固醇用Friedewald等式计算而得40。实验室耐受性测试包括包括血糖、肌酐、天门冬氨酸转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平并用以Berhinger Mannheim (德国)试剂盒酶比色法为依据的常规实验室测试方法进行测定。所有的测试在古巴Havana的内外科研究中心实验室的Hitachi705自动分析器（东京，日本）上进行。同时在整个研究中进行系统性质量控制而得到方法的精密度和准确性，精密度通过进行重现性（r）（日内变异），重现性（R）（日间变异）来进行评价；准确性通过与标准参照物的每个参数进行比较而得。并考虑用Friedewald等式计算主要有效性变量（LDL-C），等式中脂质参数的测定质量是主要质量控制目标。变异系数如下：总胆固醇r=2.6，R=3.6；甘油三酯：r=3.8，R=4.0；高密度脂蛋白-胆固醇：r=3.0，R=3.6。与标准参照物比较后差异为总胆固醇4%，甘油三酯15%）肥胖以及冠心病患者也参与了本研究。同时服用至少一种其他药物的频率也较高（70%）且两组匹配性良好。试验中常见服用的药物为利尿剂、ACE抑制剂、受体阻滞剂以及钙拮抗剂。表1.参与研究患者的基线特征多廿烷醇（n=38）阿托伐他汀（n=37）年龄（岁）均值标准差体重指数（千克/平方米）均值标准差性别，数量（%）女性男性型高胆固醇血症亚型（数量%） a型高胆固醇血症b型或混合型高胆固醇血症风险因素（数量%） 高血压 CHD家族史 吸烟 肥胖（BMI30千克/平方米） CHD 糖尿病 HDL-C0.9毫摩尔/升 外周动脉疾病 脑血管疾病联合用药a（数量%）至少服用一种的患者利尿剂ACE抑制剂受体阻滞剂钙通道拮抗剂维生素肌肉松弛剂降血糖药物65527.33.624（63.2）14（36.8）26（68.4）12（31.6）19（50.0）15（39.5）14（36.8）8（21.1）6（15.8）4（10.5）2（5.3）1（2.6）2（5.3）30（78.9）11（29.0）6（15.8）5（13.2）5（13.2）5（13.2）3（7.9）3（7.9）65626.63.525（67.6）12（32.4）26（70.3）11（29.7）17（46.0）15（40.5）13（35.1）6（16.2）6（16.2）4（10.8）3（8.1）2（5.4）0（0.0）27（73.0）10（27.0）6（16.2）5（13.5）5（13.5）5（13.5）2（5.4）3（8.1）a包括5名患者服用的药物，所有的比较均无显著性（Fisher检验）BMI=体重指数；CHD=冠心病；HDL-C=高密度脂蛋白-胆固醇对脂质的作用表2表明两种药物对患者脂质的作用效果；基线时两组情况相似。低密度脂蛋白-胆固醇经过为期4周的治疗后，多廿烷醇和阿托伐他汀10毫克/天可分别显著（P0.0001）降低血清低密度脂蛋白-胆固醇水平（主要有效性变量）17.5%和28.4%。在第8周时分别降低23.1%和29.8%且仍有显著性差异（P0.00001）经过4周和8周的治疗，阿托伐他汀比多廿烷醇更能有效降低血清低密度脂蛋白-胆固醇水平（分别为P0.01和P0.05）。经过4周治疗后差异更加明显，但在研究结束时中度衰减（见表2），因而，在第4周时，阿托伐他汀与多廿烷醇相比，多降低血清低密度脂蛋白-水平10.9%。研究结束时，两组的差异降低到6.7%。两组患者的反应频率经比较后相似，因而经过4周的治疗后，阿托伐他汀组与多廿烷醇相比，低密度脂蛋白-胆固醇15%的患者多27%（见表3：P0.001），但在第4周时，患者根据低密度脂蛋白-胆固醇目标（3.4毫摩尔/升）评估观察得到的结果同样但较不明显（见表3：P0.05）。研究结束时，两组中产生效果的患者频率相似（见表3）。这是由于多廿烷醇产生效果的患者数增加而阿托伐他汀组3名患者退出研究从而降低了最终的有效患者数。通过补齐先前访问的丢失数据校正阿托伐他汀组结果，这在意向治疗方法中允许。阿托伐他汀组中的反应频率为33/37（89.2%），与多廿烷醇相比多约10%。研究完成后达到低密度脂蛋白-胆固醇目标的频率在两组中相似：多廿烷醇组71.1%，阿托伐他汀组为70.3%，丢失数据用阿托伐他汀退出患者的先前数据补齐后，后者的数值为78.4%（不显著）。表2多廿烷醇相（10毫克/天）和阿托伐他汀（10毫克/天）对型高胆固醇血症患者脂质（均值标准差）的作用基线4周变化（%）a8周变化（%）aTC（毫摩尔/升）多廿烷醇安慰剂LDL-C（毫摩尔/升）多廿烷醇安慰剂HDL-C（毫摩尔/升）多廿烷醇安慰剂甘油三酯（毫摩尔/升）多廿烷醇安慰剂TC/HDL-C多廿烷醇安慰剂LDL-C/HDL-C多廿烷醇安慰剂4.160.694.270.686.100.716.340.701.240.231.270.381.920.672.040.773.521.043.701.315.121.235.371.553.430.703.050.655.330.695.010.751.260.261.230.381.740.631.900.762.870.932.700.974.421.134.341.19-17.5#-28.4-12.5#-21.1+2.8-3.3-6.9-6.9-17.5-25.0-12.9-17.63.210.67*#3.010.60*5.100.66*#4.900.64*1.300.29*#1.230.361.590.59*1.710.67*2.630.90*2.670.93*4.121.09*4.241.09-23.1#-29.8-16.4#-22.6+5.3#-1.9-15.4-15.5-25.5-26.2-19.3-19.8a 用个体数据计算而得的变化百分率HDL-C=高密度脂蛋白-胆固醇；LDL-C=低密度脂蛋白-胆固醇；TC=总胆固醇。*P0.05，*P0.001，*P0.0001，*P0.00001与基线相比（成对样本的Wilcoxon检验）；#P0.05，#P0.01与阿托伐他汀相比（曼-惠特尼U检验）表3.有效治疗（即与基线和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）目标3.4毫摩尔/升相比，患者的LDL-C下降15%）的患者频率多廿烷醇（n=38）数量（%）阿托伐他汀（n=37）数量（%）P值a与基线相比LDL-C下降15%患者数治疗4周后治疗8周后LDL-C值3.4毫摩尔/升患者数治疗4周后治疗8周后21（55.3）30（78.9）30（78.9）18（47.4）27（71.1）27（71.1）34（91.9）30b（81.1）33c（89.2）25（67.6）26b（70.3）29c（78.4）0.001NSNS0.05NSNSa 组间比较（Fisher检验）b 三名洛伐他汀组患者退出研究c阿托伐他组的丢失数据用先前访问而得的数据补齐（4周）NS=不显著其他脂质参数与基线相比，多廿烷醇可显著降低血清总胆固醇水平（P0.0001）、甘油三酯（P0.001）、LDL-C/HDL-C比值（P0.0001）和TC/HDL-C比值（P0.0001）（见表2）。阿托伐他汀可显著降低血清送胆固醇水平（P0.0001），甘油三酯（P0.001）、LDL-C/HDL-C比值和TC/HDL-C比值（P0.0001）。第4周时，阿托伐他汀降低总胆固醇的平均值比多廿烷醇多8.6%，在第8周时，多6.2%。在两个时间点的差异实际得到了保持。与基线相比，两组的动脉硬化指数降低程度相似（见表2）。进行统计学上的比较后表明阿托伐他汀和多廿烷醇无显著性差异。相同的反应可因多廿烷醇升高高密度脂蛋白-胆固醇水平以弥补两种药物在降低LDL-C和TC水平上的差异而受到影响。在第8周时，与基线相比，多廿烷醇比阿托伐他汀更有效的升高血清高密度脂蛋白-胆固醇水平（与基线和阿托伐他汀相比为5.3%和1.9%；P0.05），这表明多廿烷醇可在高密度脂蛋白-胆固醇水平上起到有利效果，而在阿托伐他汀无。两种药物治疗对甘油三酯的作用是相似的，最终达到中度的降低，多廿烷醇为15.4%，阿托伐他汀为15.5%。耐受性两种药物的耐受性均较好，阿托伐他汀轻度但不显著地升高（P0.05）肌酐和肌酸磷酸激酶水平；多廿烷醇显著但中度降低肌酸磷酸激酶（P0.05）和AST（P0.01）水平（见表4）。两种药物在中期检查时均显著降低血糖值（P0.05）尽管在研究结束时，只有多廿烷醇具显著性（表4）。所有个体的血液生化耐受性指标数值均在正常限度内。三名阿托伐他汀组而非多廿烷醇组患者因不良反应而退出研究，不良反应为：肌肉痉挛（1名），胃炎（1名）和不可控高血压、腹痛和肌肉痛（1名）。总体而言，7名阿托伐他汀组患者（18.9%）在研究中报告了9中不良反应，4种为轻度，5种为中度；而多廿烷醇在研究中未见不良反应（总不良反应事件P0.01和报告不良反应患者总数P0.05）表5。讨论本研究证明了多廿烷醇和阿托伐他汀在相同剂量下治疗型高胆固醇血症老年患者的有效性。得到的结果可见阿托伐他汀与多廿烷醇相比更能有效降胆固醇，这个结果较合理因为阿托伐他汀比所有其他他汀类药物的任何剂量范围下更有效。多廿烷醇110毫克/天的早期研究表明其与其他类他汀的初始剂量效果相似25,27,29,31,34。我们期望阿托伐他汀在甘油三酯的治疗效果方面也优于多廿烷醇但结果是二者相似。早期研究记载阿托伐他汀是一种有效的降甘油三酯药物15-20，这与本次研究结果一致。但某些研究报道多廿烷醇可显著德中度降低甘油三酯，而其他文献又报道其对甘油三酯的改变无显著性22。从机理的角度来看，对多廿烷醇降甘油三酯的作用无总结性的解释。与阿托伐他汀相比，多廿烷醇升高血清低密度脂蛋白-胆固醇水平的相对优势与其他与他汀类药物进行比较的研究结果一致，如普伐他汀25,29、洛伐他汀27,34和氟伐他汀31。这个作用弥补了阿托伐他汀降低血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的更好疗效，因而两组在降低LDL-C/HDL-C和TC/HDL-C比值上产生相似效果。表4. 多廿烷醇与阿托伐他汀对型高胆固醇血症患者安全性指标的作用基线4周8周体重（千克） 多廿烷醇 阿托伐他汀脉搏频率（次/分钟）多廿烷醇 阿托伐他汀舒张压（毫米汞柱）多廿烷醇 阿托伐他汀收缩压（毫米汞柱）多廿烷醇 阿托伐他汀ALT（U/L）多廿烷醇 阿托伐他汀AST（U/L）多廿烷醇 阿托伐他汀肌酸磷酸激酶（U/L）多廿烷醇 阿托伐他汀血糖（毫摩尔/升）多廿烷醇 阿托伐他汀肌酐（微摩尔/升）多廿烷醇 阿托伐他汀69.099.5769.4110.2375.636.6077.516.02127.6316.51129.1920.6076.4510.4676.1614.0418.747.6621.039.0123.678.9825.418.31107.2662.13114.3873.344.690.674.630.7196.8215.1391.4114.4169.179.4169.4910.2373.765.9376.616.42124.2115.18127.8926.5675.008.9378.4711.2618.766.7821.538.3321.478.3924.728.2994.6347.00116.0378.934.440.67*4.480.83*91.5920.3090.8116.8569.139.5769.1910.5074.246.31#77.946.59127.8916.13132.6517.9778.829.2678.9710.4317.556.88#21.388.8718.856.64*#23.597.3793.2945.72*128.8867.46*4.580.71*4.490.8495.1615.0298.1818.46*P0.05，*P0.01与基线相比（成对样品的Wilcoxon检验），#P0.05与阿托伐他汀相比（曼-惠特尼U-检验）本研究中脂质参数的变化需与其他相似研究进行比较。多种研究表明阿托伐他汀10毫克/天服用8周后可降低LDL-C（34-41%），TC（27.4-30.3%）和甘油三酯（13-24%）15,18-20；但在一些研究中甘油三酯的水平未见显著性改变43,44。一般而言，阿托伐他汀可中度升高血清高密度脂蛋白-胆固醇水平，但在某