ANCA相关性小血管炎的诊治.ppt

ANCA相关性小血管炎的诊治 简介 ANCA相关性小血管炎 ANCA associated vasculitis AAV 包括 韦格纳肉芽肿 Wegener sgranulomatosis WG 变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strausssyndrome CSS 显微镜下多血管炎 Microscopicpolyangiitis MPA 主要临床表现 ANCA PR3或MPO 坏死性小血管炎 累及多个脏器 肾脏表现 寡免疫复合物型 型 新月体肾炎 肺受累的表现 90 肺受累50 肺出血咳嗽 咯血 呼吸困难胸片阴影 结节和空洞易误诊为感染 肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染 肺水肿 小血管炎肾损害 血尿 蛋白尿 RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci immune 光镜襻坏死新月体形成病变不平行 头颈部受累的表现 多数病人可分别受累 问诊眼 红眼病 畏光流泪 视力下降耳 中耳炎 耳鸣 听力下降鼻鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎 声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统 约50 多发性单神经炎感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 约2 3受累 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 皮肤 肌肉和外周神经受累 实验室检查 一般指标ESR多大于100mm h CRP Hb低 WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标 ANCA诊断 指导治疗 判断复发 如何诊断ANCA相关小血管炎 临床表现非特异性症状 发热 乏力 体重下降 消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准 病理学证据 金标准ANCApANCA 抗MPO抗体 cANCA 抗PR3抗体 99 综合分析 一元论 如何判断病情活动 临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR CRP BVAS积分系统 分为9大类或系统 63 全身非特异性表现 3 皮肤 6 粘膜 6 耳鼻喉 6 肺 6 心血管 6 胃肠道 9 肾脏 12 神经系统 9 耳鼻喉无0鼻分泌物 鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降 耳聋6声嘶 喉炎2声门下受累6 BVAS达到25即为高危 判断复发 缓解期再次出现症状 如何与感染鉴别 症状与首次发病一致 70 降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP 研究进展 抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo 小鼠抗MPO抗体和脾细胞 Rag2 小鼠Pauci immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎 丙基硫氧嘧啶 PTU 抗MPO抗体 致病性 小血管炎肾损害 免疫病理和电镜Pauci immuneIg和补体 ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 原发性 8 40 20 Ig沉积 有免疫沉积 蛋白尿多PTU诱发者 7 10有Ig沉积儿童 6 9有Ig沉积 临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病 治疗进展 以前为致命性疾病 对于重症患者 糖皮质激素不能改善预后 1983年 Fauci等报道 糖皮质激素 环磷酰胺可以挽救生命 上述治疗带来许多近期及远期并发症 有些并发症为致命性的 ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症争取完全缓解 治疗目标 减少副作用 治疗建议 ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程度分为不同的等级 并以此决定治疗的力度 levelofevidence2B gradeofrecommendationB EULARrecommendationsforthemanagementofprimarysmallandmediumvesselvasculitis AnnRheumDis2009 68 310 317 诱导缓解期的治疗 对于全身性AAV患者 糖皮质激素 环磷酰胺为首选的诱导缓解方案 静脉与口服环磷酰胺的比较 研究对象 149例伴有肾脏受累的AAV患者方案 静脉CTX 15mg kg 每2 3周1次 76例 口服CTX 2mg kg day 73例 与强的松龙合用随诊时间 9月PulseVersusDailyOralCyclophosphamideforInductionofRemissioninAntineutrophilCytoplasmicAntibody AssociatedVasculitis 2009AmericanCollegeofPhysicians 静脉与口服环磷酰胺的比较 结果 9月后缓解率 中位缓解时间 肾功能改善程度 两组间无差异复发例数 静脉组13例 口服组6例达到缓解所需CTX累积剂量 静脉组明显低于口服组 8 2vs15 9g P 0 001 副作用 白细胞减少的发生率静脉组低于口服组 26vs45 P 0 016 诱导缓解期的治疗 对于重症AAV患者 尤其Scr 500 mol L时 在上述糖皮质激素 环磷酰胺方案的基础上 血浆置换可改善肾脏预后 血浆置换与甲强冲击的比较 研究对象 137例AAV患者 Scr 500 mol L随机分为两组血浆置换组 n 70 接受7次血浆置换甲基强的松龙组 n 67 接受共3000mg的静脉输注甲基强的松两组均合用口服激素与环磷酰胺Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis JAmSocNephrol2007 18 2180 2188 血浆置换与甲强冲击的比较 结果 3个月时患者存活且脱离透析比例 血浆置换组 69 明显高于甲基强的松龙组 49 12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低患者生存率及不良事件两组间无差异 诱导缓解期的治疗 对于无重要脏器受累的AAV患者 建议使用甲氨蝶呤 糖皮质激素作为诱导缓解方案 以避免环磷酰胺的毒性反应 CTX与MTX的比较 对于较轻型且肾功能正常的AAV患者 MTX组与CTX组相比缓解率相同MTX组达到缓解所需时间较长MTX组复发率较高Randomizedtrialofcyclophosphamideversusmethotrexateforinductionofremissioninearlysystemicantineutrophilcytoplasmicantibody associatedvasculitis ArthritisRheum2005 52 2461 2469 其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用 利妥昔 Rituximab RTX 与CTX相比完全缓解率两组间无差异对于初治患者 肾功能改善程度 不良事件和复发率两组间无差异对于复发患者 RTX疗效明显优于CTXRituximabversuscyclophosphamideinANCA associatedrenalvasculitis NEnglJMed2010 363 211 220 RituximabversuscyclophosphamideforANCA associatedvasculitis NEnglJMed2010 363 221 232 其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用 霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤 维持缓解期的治疗 必要性 缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高维持性治疗至少应持续18 24月一部分患者不需长期维持性治疗 MPO阳性 无呼吸道受累 维持缓解期的治疗 小剂量激素 应长期维持 但具体维持时间有争论 长时间维持激素治疗 复发率14 停用激素 复发率43 诱导缓解期的感染问题 成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染 类似免疫缺陷 真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要点老年人 免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数 CD4 T细胞计数预防治疗 复方新诺明 维持缓解期的治疗 硫唑嘌呤 研究对象 144例AAV患者 诱导缓解方案为口服激素 CTX至少3月 达到缓解随机分为2组 CTX组 1 5mg kg dAZA组 2mg kg d两组均继续使用激素随访18个月Arandomizedtrialofmaintenancetherapyforvasculitisassociatedwithantineutrophilcytoplasmicautoantibodies NEnglJMed2003 349 36 44 维持缓解期的治疗 硫唑嘌呤 结果 复发率 AZA组11 71 15 5 CTX组10 73 13 7 P 0 65 严重副反应 AZA组8 71 11 CTX组7 73 10 维持缓解期的治疗 AZA与MMF 研究对象 156例AAV患者 诱导缓解方案为口服激素 CTX 严重者可给予血浆置换或大剂量激素冲击治疗 达到缓解随机分为2组 MMF组 2000mg dAZA组 2mg kg d两组均继续使用激素Mycophenolatemofetilvsazathioprineforremissionmaintenanceinantineutrophilcytoplasmicantibody associatedvasculitis arandomizedcontrolledtrial JAMA2010 e pubaheadofprint doi 10 1001 jama 2010 1658 维持缓解期的治疗 AZA与MMF 结果 复发率 AZA组30 80 MMF组42 76 P 0 03 严重副反应 AZA组13 80 MMF组8 76 P 0 12 肾功能及蛋白尿改善两组间无差异 维持缓解期的治疗 MTX 与AZA相比 副作用较多 但无统计学意义 与来氟米特 LEF 相比 因复发率过高 MTX组46 研究被迫中止 维持缓解期的治疗 LEF 与AZA相比 复发率相似 13 1 100patient yearsvs10 3 100patient years 副作用较多 尤其肝损害 缺乏循证医学证据 建议 病情出现小的波动 minorrelapse 时 可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复 majorrelapse 时 重新开始诱导缓解治疗 复发的治疗 调整治疗时