抗高血压药物.doc

第23章 抗高血压药antihypertensiveD 发病率 美国15%成人-血压高需药物治疗 中国心脑血管的死亡率占第一、二位 血管损害功能衰竭死亡D 危害：高血压 （心、肾、脑）肾A狭窄主动狭窄等等D 病因 原发性高血压-不详 继发性高血压-占10% 第一节 抗高血压药的分类（一）利尿药-氢氯噻嗪等（二）血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体（AT1）阻断药。 1血管紧张素I转化酶抑制药，卡托普利等。 2血管紧张素II受体（AT1）阻断药，氯沙坦等。（三）b受体阻断药，普萘洛尔等（四）钙拮抗药，硝苯地平等（五）交感神经抑制药 1中枢性抗高血压药，可乐宁等 2神经节阻断药，美加明等。 3抗去甲肾上腺素能神经末梢药，利血平和胍乙啶等 4肾上腺素能受体阻断药：a受体阻断药，和a、b受体阻断药。（六）扩血管药 1直接舒张血管药，肼屈嗪，硝普钠。 2钾通道开放药，吡那地尔等。 3其他扩血管药，吲达帕胺等。第二节 常用抗高血压药（一）、利尿药 噻嗪类可单独治疗轻度高血压： 高效利尿高血压危象，伴有慢性肾功能不良的病者长期用药的降压机制：在于其能排Na+,使细胞内Na+减少 1细胞内Ca2+减少，血管平滑肌扩张 2胞内Ca2+减少，使血管对去甲肾上腺素等收缩血管的物质的反应性降低 3诱导动脉壁产生扩血管物质：如激肽，前列腺素等。（二）血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体（AT1）阻断药 angiotensin coverting enzyme inhibitors, ACEI 1血管紧张素I转化酶抑制药 卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 有效降低血压有效 雷米普利 ramipril 心功能不全 赖诺普利 lysionpril 缺血性心脏病 培哚普利 perindopril（1） 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)血压调节，高血压发病均有重要影响。I对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素影响 肾 肝 ACEI 激肽原 激肽释放酶 血管紧张素原 肾素 （-） 缓激肽 前列腺素血管紧张素I 激肽酶II（ACE） 血管扩张血管紧张素II 失活肽 血压下降 醛固酮 血管收缩 心室、主动脉肥厚 外周阻力增加水钠储留 降低顺应性 血压上升（2）现化分子生物学研究证明：（组织局部） 1心血管、脑、肾等组织有独立的RAAS，这些组织有肾素，血管紧张素原的mRNA，局部有关相关基因表达 2RAAS以旁路分泌、自分泌形式。 对心血管及神经系统功能、结构进行调节。血管局部产生的血管紧张素II：血压升高a增强血管的收缩b促进肾上腺素的释放结构改变c血管平滑肌细胞生长，增殖加强增加 蛋白的合成 细胞的体积药理作用，作用机制 1抑制循环中RAAS血压（外周阻力） 抑制AT11的形成：（循环） a直接缓解血管的收缩性 b降低交感神经系统的张力（去甲肾上腺素） c减少醛固酮的分泌 2抑制局部组织中RAAS 药物抑制组织中的血管紧张素I转化酶的作用较持久。 其药理作用维持更长（抑制局部ATII的形成作用强） a降低血管局部的收缩性降压改善心功能 b减少或降低去甲肾上腺素局部的释放 交感神经的张c.防止逆转血管壁增厚 心肌细胞增生肥大扩张血管 3减少缓激肽的降解 促进前列腺素的合成（一） ACEI（BK）缓激肽 失活 缓激肽（局部）浓度增高 作用于血管内皮细胞 花生四烯酸（AA） NO释放前列腺素合成血管扩张作用机制 卡托普利（巯甲丙脯酸） HS-CH2-CH（CH3）-CO-N-CH-COOH 卡托普利与酶的活性部位结合图 Zn2+ H + CH3 O O SCH2CH C NCHC =ACE卡托普利 1脯氨酸羧基与酶正电荷结合 2肽链的羰基与酶的供氢部位结合 3巯基与酶的Zn2+结合结果： 1ACE与药物结合力特别强 2抑制作用的时间长 ACEI的特点（与其他降压药比较） 1降压作用强，同时心输出量，心率不变。 各型高血压都有效。 2不易引起电解质。脂质代谢的紊乱。 降低肾小球损伤的发生率。 3可防止、逆转血管壁的增厚和心肌细胞增生、肥大。 4提高生活质量、死亡率临床应用 适用于各型高血压 原发性 肾性 轻度 高血压都有效 中度 重度不良反应： 发生率较低 时有高血钾 血管神经性水肿 低血压 咳嗽（干咳） 皮疹、味觉、嗅觉缺损，脱发（补Zn2+可改善）。 2血管紧张素II受体（AT1）阻断药氯沙坦Iosartan结沙坦Valsartan厄贝沙坦irbesartan血管紧张素II受体有两种亚型： AT1受体：分布于血管平滑肌，心肌组织、脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞。调节心血管功能的稳定。AT2受体：分布于肾上腺髓质，CNS 与心血管功能的稳定调节无关。 此类药物可选择性阻断AT1受体 抑制ATII使血管收缩和促醛固酮分泌的效应。 降低血压逆转肥大的心肌细胞 不影响ACE介导的激肽的降解。氯沙坦 强效的选择性的竞争性AT1受体阻断药 降压效能与ACEI药依那普利相似 能促进尿酸排泄不良反应： 可引起低血压，高K+血症 胃肠不适，头痛、头晕时有发生 不引起咳嗽（干咳）及血管神经性水肿不适用 注意：左心室收缩功能不全 进行性肾损害的病人 妊娠妇女和肾动脉狭窄者禁用。（三）b受体阻断药 有良好的抗高血压作用 最常用：美托洛尔metoprolol， 阿替洛尔atenolol 普萘洛尔propranolol降压作用 a降压作用 缓慢 强度中等 服用数天后，血压才开始下降。收缩压 1520% 舒张压1015% b与利尿药合用，降压作用增强 cIV、血压略降或下降 心率减慢 心输出量减少降压的作用机制 血压是继发于其阻断b受体引起的，进一步机制则不明确 1减少可输出量：心肌收缩力、心率减慢 血压。 2肾素分泌交感神经b-R牵张感受器致密班感受器近球细胞肾素分泌肝脏血管紧张素原血管紧张素1 转换酶血管紧张素II 氨基肽酶血管紧张素III肾上腺素血管收缩肾上腺髓质肾上腺皮质球状带循环量水Na+ 排K+醛固酮 3外周交感神经活性 突触前b受体正反馈 NA释放 4中枢降压作用 中枢给予微量propranolol降压 同量iv无效 下丘部、延脑等部位有b受体 5改变压力感受器的敏感性 6增加前列环素的合成临床应用 a广泛用于治疗高血压（轻、中度） b伴有心输出量高，肾素活性偏高者 c伴有心绞痛及脑血管病者 （四）钙拮抗药 临床常用于轻、中、重度高血压。（五）交感神经抑制药 一、中枢性抗高血压药 可乐定 clonidine 甲基多巴 methyldopa代表药： clonidine 咪唑类衍化物 药理作用 iv -血压光升后降 1降压的强度：中等偏强 口服一仅降不升 2阻力血管扩张 肾血管阻力，血流量，滤过率不变 3心率减慢，心输出量减少，对肾的血流量，滤过率有影响，但不显著。 4其它作用a抑制胃肠道的分泌及运动 （对兼溃疡病的高血压） b镇静、减少自发性活动等CNS抑制作用 c镇痛作用作用机制D 中枢性 1降压作用点在中枢，不在外周 a微量clonidine注入椎动脉或小脑延脑池均引起降压 b同等量iv不引起降压 2在中枢的延脑 a桥脑下横断脑干-能降压 延脑下横断后-不能降压 b颈部脊髓横断创伤的病员，Clomdine无降压作用，说明延脑脊髓神经通路是Clonidine降压作用的前提。 c用药后，刺激交感传入N，腹内脏神经和心脏交感神经的放电活动，提示clonidin通过对延脑的作用而降低外周交感神经功能，使血压。 3选择性激活位于延脑的肾上腺a2受体。 aColnidine的中枢降压作用能被中枢给药的a2受体阻断药： Yohimbine及idazoxan等取消不能被中枢给药的a1受体阻断药哌唑嗉取消。 b用脑匀浆3H-clonidine的放射配体结合试验。证明它能与中枢a2受体相结合。 4clonidine激动突触后膜的a2受体而起降压作用。 先给6-羧多巴受损坏中枢去甲肾上腺素能神经末梢，即损坏突触前膜结构后，clonidine仍能降压。说明clonidine并不激动中枢突触前膜a2受体而是激动突触后膜的a2受体。 5对I1-咪唑啉受体（延髓腹外侧嘴部）也有激动作用，降低外周交感张力。 6激动额叶皮层a2受体一镇静。 7激动脑中的阿片受体一镇痛。D 外周性 1clonidine能激动外周交感神经突触前膜a2受体引起负反馈，减少末梢对去甲肾上腺素的释放。 2clonidine还能直接激动外周血管平滑肌的a受体，使血管收缩。不良反应 1口干，较常见，2-3周自然消失。 2水、钠潴留-久用会发生 3嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛一停药后消失 4停药后，短时的交感神经功能先进，（少数）如心悸出汗血压升高 久用后，突触前膜a2受体敏感性降低，负反馈减弱，突然停药，NA释放过多。临床应用 1中度高血压（原发性、继发性，其它药无效的） 降压作用中等 2胃溃疡疗者更好胃肠分泌 3有冠心病也适应心率减慢 4合用利尿药，效果更好 clonidine 可引起水钠潴留。 5戒毒二、神经节阻断药 美加明等 作用广泛，副作用多，降压作用过强过快，现已少用，主要作作为麻醉辅助药以发挥控制性降压作用。三、抗去甲肾上腺素能神经末梢药、利血平等 作用弱、不良反应多，已少用四、肾上腺素受体阻断药 a受体阻断药 哌唑秦Prazosin药理作用 1降压作用：中等偏强 舒张压收缩压 2选择性的阻断突触后膜a1受体 舒张小动脉及静脉，使外周阻力降低，对肾血流量无影响。 3降低血浆甘油三酯，总胆固醇、LDL和VLDL，增加HDL，预防动脉硬化。临床应用： 用于治疗中度高血压及并发肾功能不良者。不良反应： 1一般反应：鼻噻、口干、嗜睡、头痛、腹泻。 2首剂现象： 体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。将首次剂量减为0.5mg，睡前服用，可避免发生。a、b受体阻断药 拉贝洛尔labetalol 1对a1和b受体有竞争性阻断作用 阻断b受体的作用较阻断a1受作用强 510倍。 2降压作用温和，伴有减慢心率，减小心排出量。 3可治疗各型高血压 iv可治疗高血压危象（六）扩血管药 一、直接舒张血管药 硝普钠 Sodium nitroprusside 肼屈嗪（hydralazine，肼苯哒嗪）硝普钠 本药为亚哨基铁氰化钠。药理作用： 1降压作用强大，起效快， 静脉滴注12分钟即能降低收缩压和缩张压。 维持时间短，停药5分钟内血压回升，需静脉滴注给药。 口服不吸收 2直接松弛小动脉和静脉血管平滑肌。 减少心脏前、后负荷、改善心功能。 3本药与血管内皮细胞和红细胞接触时，其分子能分解释放出NO，导致血管平滑肌舒张。临床应用： 1治疗高血压危象，高血压脑病。 2