阿帕替尼在晚期肺癌中的应用.ppt

阿帕替尼 在非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗探索 内容 二 阿帕替尼临床研究进展 一 研究背景 三 阿帕替尼治疗晚期肺癌 期 四 阿帕替尼临床实践分享 研究背景 3 血管生成是肿瘤生长的关键机制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续血管生成与肿瘤发生 发展和转移相关 ClinOncol 2001 19 1207 1225 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 抗肿瘤血管生成示意图 阻断血管生成 FolkmanJ NEnglJMed 1971 285 1182 6 VEGF VEGFR2是血管生成的重要通路 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合 激活MAPK PI3K PKC FAK等多条下游信号通路 参与了内皮细胞芽生 迁移 血管通透性 肿瘤细胞存活 HolmesK etal CellSignal 2007 19 10 2003 12 与传统治疗相比 通过多项作用从而提高化疗疗效 1 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 2 JainRK NatMed2001 7 9 987 990 3 MargolinK CurrOncolRep2002 4 20 28 4 HuL etal AmJPathol2002 161 5 1917 1924 5 KayaA etal RespirMed2004 98 632 636 6 DesGuetzG etal BrJCancer2006 94 1823 1832 7 O ByrneKJ etal BrJCancer2000 82 8 1427 1432 8 YuanA etal IntJCancer PredOncol 2000 89 475 483 9 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 2111 10 DicksonPV etal ClinCancerRes2007 13 3942 3950 11 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 12 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 2676 13 GerberHP FerraraN CancerRes2005 65 671 680 14 MabuchiS etal ClinCancerRes2008 14 7781 7789 15 WildR etal IntJCancer2004 110 343 351 16 MesianoS etal AmJPathol1998 153 4 1249 1256 17 WillettCG etal NatMed2004 10 2 145 147 18 O ConnorJPB etal ClinCancerRes2009 15 6674 6682 19 PragerGW etal MolOncol2010 4 150 160 20 RibeiroSCC etal Respirology2009 14 1188 1193 21 WatanabeM etal HumGeneTher2009 20 598 610 22 BellatiF etal InvestNewDrugs2010 28 887 894 23 HuynhH etal JHepatol2008 49 52 60 24 NinomiyaS etal JSurgRes2009 154 196 202 25 BergersG BenjaminLE NatRevCancer2003 3 401 410 26 KimKJ etal Nature1993 362 6423 841 844 27 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles161 960 963 抗VEGF VEGFR的主要药物概览 血管靶向药治疗非小细胞肺癌 11 阿帕替尼的研究背景 抗血管生成的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点高度选择性的VEGFR2小分子抑制剂 化学1 1类新药 拥有自主知识产权获得II 期临床研究批件 2009年 批件号2009L03464第一个适应症 晚期胃癌 获得CFDA上市批准 2014年 12 药物作用机制 抗VEGF 1抗体 适配体 可溶性VEGFR VEGF捕获 抗VEGF抗体 抗VEGF 2抗体 阿帕替尼 13 阿帕替尼作用机制 阿帕替尼体外对VEGFR 2激酶活性产生高度 选择性抑制 14 阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性 人肺癌A549裸鼠移植瘤 人肺癌NCI H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼200mg kg 阿帕替尼200mg kg 15 阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR 2 避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应 如由于对c KIT FLT3抑制而产生的骨髓抑制 体外细胞毒性低 预示临床中骨髓抑制作用可能较低体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 小结 16 阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍 17 期临床研究 临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究 期的临床研究设计 耐受性研究 考察耐受性 安全性 为II期推荐最佳剂量 药代动力学研究 考察人体药物代谢动力学特征 实体瘤患者单次给药多次给药进食影响 健康受试者单次给药代谢 排泄 18 期耐受性研究 DLT 高血压3度1例 4度1例 手足综合征3度1例 1000mg 天 N 3 晚期实体瘤患者 不良反应绝大多数为轻度到中度 主要不良反应为手足皮肤反应 高血压 转氨酶升高 胆红素升高 白细胞降低 血小板降低 疼痛腹泻 食道炎 恶心 乏力等 绝大多数为轻度到中度 起始剂量 改良Fibonacci法 1例患者服药后第10天即进展而出组 故增入1例 19 甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞 非小细胞肺癌II期临床研究 20 试验设计 采用随机 双盲 平行对照 多中心研究 优效设计 主要研究终点 无进展生存期 Progression freesurvival PFS 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 安全性等 随机 阿帕替尼750mgPOQD N 91 阿帕替尼片治疗晚期非鳞 非小细胞肺癌的随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 期临床研究 21 II期试验的疗效数据 期试验的无进展生存期mPFS 月 FAS HR 0 27895 CI 0 170 0 455 P 0 0001 22 阿帕替尼疗效优于其他TKI 可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI 肺癌 期临床试验不良事件发生情况 II期试验期间的剂量调整情况 期试验期间发生的不良事件 23 与同类药不良反应的对比分析 阿帕替尼治疗晚期肺癌 期试验中 高血压 蛋白尿发生较安慰剂显著升高 24 阿帕替尼治疗晚期肺癌 期试验中 血液学及肝毒性发生率较低 与同类药不良反应的对比分析 25 高血压 蛋白尿的发生时间 高血压首次发生时间 中位时间 7 5d 蛋白尿首次发生时间 中位时间 22d 为了有效控制高血压 将第一周期第7天设置访视 26 总结 27 阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌 期临床试验 血管靶向药治疗晚期NSCLC经验 贝伐单抗 肺鳞癌出血发生率较高Nintedanib 肺鳞癌中并未表现出OS差异AZD9291 CO1686 治疗Erlotinib Gefitinib进展的EGFR突变肺癌 PFS 9月 29 试验目的 观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型 非鳞 非小细胞肺癌患者的有效性和安全性 30 31 主要疗效指标 总生存期OS 次要疗效指标 无进展生存期PFS客观缓解率ORR 缓解持续时间DOR 疾病控制率DCR 生活质量评分QoL 探索性分子标志物 有效性评价 安全性评价 32 不良事件 开始治疗至疗后30天内NCI CTCAE4 0 严重不良事件 开始治疗至疗后30天内记录 症状描述 发生时间 严重程度 持续时间 采取措施 最终结果和转归 试验设计 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 期临床试验组长单位 同济大学上海市肺科医院中山大学附属肿瘤医院参研单位 全国46家单位 主要入选标准年龄18 70岁EGFR野生型 非鳞 NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0 1肝肾 心功能正常 阿帕替尼750mgqd 28天为1周期 n 278 阿帕替尼模拟片qd 28天为1周期 n 139 随访至死亡 80 死亡事件进行统计分析 分层 年龄 性别含铂类化疗疗效 n 417 2 1RANDOMIZATION 33 III期临床试验进行状况 入组情况 201 417常见不良反应 蛋白尿 手足皮肤反应 高血压等 与其他抗血管生成药物类似可耐受 可预期 可控制 34 总结 阿帕替尼高度选择性结合VEGFR2 对多种实体瘤有疗效阿帕替尼II期肺癌临床试验阳性 安全性较好阿帕替尼III期临床试验正在积极开展 可能成为国内第一个有肺癌适应症的抗血管生成小分子TKI 阿帕替尼临床实践分享 患者 女性 41岁 2013 2 19因 咳嗽1个月 就诊 无吸烟史 无家族史既往史 20年前有 硬皮病 史胸部CT检查 右下肺斑块影2013 2 21行气管镜 肺穿刺 肺扫描 右下肺异常放射性浓聚影 考虑良性病变肿瘤标志物CEA CA99 CY211 SCC阴性予头孢类抗炎治疗2周 患者自觉症状无好转2013 4 12复查胸CT见右下肺斑块影增多变实 2013 2 20 2013 4 19 病史 2013 4 17CT引导下经皮肺穿术 术后病理示 异型细胞 疑粘液腺癌2013 4 26全麻下行右下肺切除术术后诊断 右肺粘液腺癌pT3N0M0 IIb期术后于2013 5 29 2013 6 25 2013 7 24 2013 8 21予TP T4 多西他赛120mgd1 顺铂60mgd1 2 方案术后辅助化疗 2013 5 28术后1月 术后治疗经过 于2013 11 15复查胸部CT提示出现两肺多发新病灶 于2013 11 20CT引导下行经皮肺穿术 术后病理示 异型 倾向腺癌诊断 右肺腺癌T4N2M1a IV期 对肺 ECOG 1分 EGFR ALK 辅助化疗duration 6months于2013 12 4 2014 1 1 2014 1 25 2014 2 22 2014 3 29予A T5 总T9 培美曲塞0 8d1 行二线化疗 疗效SD 毒副反应 I度乏力 2013 11 15 2014 3 26 三线治疗 随访中 2014 10 11随访见双肺病灶增多增大 疾病进展二线化疗A方案duration 6months PFS 10 2months三线化疗 于2014 10 15 2014 11 10 2014 12 11 2015 1 8 2015 2 10予A T5 总T14 培美曲塞0 8d1 疗效SD毒副反应 I度乏力 I度白细胞下降 2014 10 15 2015 2 9 2015 3 13 三线治疗 培美曲塞0