中药经皮吸收制剂.doc

第十一章 中药经皮给药制剂 经皮给药系统（transderm delivery system TDS），又称经皮治疗系统（transdermal therapeutic system TTS）它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。经皮给药制剂是一个历史悠久、应用较广并融合了现代制药技术的一类制剂，曾用的软膏剂及硬膏剂就是其中的一种传统经皮给药制剂。由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而经皮给药制剂具有可克服首过效应、减轻毒副作用和可随时去掉等优点，因此经皮给药系统的研制成为当今世界药学界的重要课题。 中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同剂型，贴敷于体表一定部位和穴位，经体表（皮肤）等吸收作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法的一个重要组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随着时间的发展，新技术、新理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。中药经皮给药制剂，是指以中医基础理论为指导，应用现代经皮吸收技术及方法研制的一种中药外用制剂。包括传统的软膏剂、硬膏剂及油膏等。第一节 概述一、中药经皮给药制剂的发展与前景中药外治法历史悠久，中国古代许多医籍中均有记载有关中药外治的方法。内经中就有许多章节记载有关中药外治的内容，如：晋葛洪肘后备急方对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；本草纲目述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。集救广生集与理论骈文是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著理论骈文总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂多达1500余首。在这部专著中吴尚先提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。随着社会的发展,出现了一些中药经皮给药剂型，如软膏剂、硬膏剂、油膏剂等。19世纪20年代，自橡胶引入硬膏剂处方之后，以橡胶为基质的硬膏剂逐渐增多，但仍主要在外用治疗方面发挥作用。自1981年美国Alza公司研究的东莨菪碱经皮给药系统上市，标志着经皮给药研究进入了一个新的阶段。80年代以来我国在经皮给药系统研究方面发展较快。近年来，随着中药外治法越来越多的应用及透皮给药系统的建立，使用现代方法对中药透皮吸收进行系统的定性、定量研究，也日趋增多与完善。有关中药经皮吸收制剂的研究逐渐增多。如用有效成分的同位素标记物作示踪剂来研究制剂的透皮吸收规律及体内过程被认为是一种简便可行的方法，已研究了雷公藤贴剂1，抗癌止痛膏2和如意金黄散黑膏药的透皮吸收行为。在传统医学基础上，研究开发了多种透皮吸收贴剂，如脐眼贴膏、脚心贴膏等。研究了经皮电离子透入药物传递体系、磁性橡皮膏3，以提高经皮给药疗效。中药经皮吸收的研究越来越引起人们的重视，如将丹参丸研制成贴剂，贴于心俞、巨厥等部位，共治疗冠心病420例，心绞痛总有效率可达94.14%；对复方丹参贴剂透皮吸收的研究，发现处方中成分冰片同时可以起透皮吸收促进剂的作用。根据书中记载有透皮促进作用及组成透皮治疗制剂中药，从中筛选出具有透皮促进作用的品种的研究也有一定的进展。李凤龙等从宽叶杜香中提取得到的一种无色或浅黄色的油状液体杜香萜烯Lepaloine，经体外透皮吸收实验，效果与氮酮相似，且有时作用大于氮酮4。从临床基础实验研究的发展趋势分析，中药透皮吸收应选用更贴近人体皮肤的材料，进行药物扩散室法、和同位素标记动态进行实验更为科学，更能反映中药透皮吸收制剂的真实情况。由于中药成分复杂，将所有成分测出目前尚不可能。但利用已知的某种成分作为标准进行研究，如与空白对照，与口服给药对照，不同敷贴剂之间的对照，中药与西药透皮吸收的对照等研究方法的深化，可使研究成果经得起重复与检验，更具科学性。90年代药物和剂型研究将进入药物传递时代，中药TTS制剂的开发与研究，正符合这一趋势。对中药及其复方成分的理化性质、结构特点及其药效学、药动学与毒理学的深入研究，是发展中药TTS制剂的基础。进行中药透皮吸收的渗透动力学及其影响因素的研究，不仅是发展中药TTS制剂的前提，而且是探讨中药外治机理的必经之路。中药TTS制剂的开发成功，将使中药外治的理论与实践得到进一步发展。研究中药TTS制剂应结合中医中药理论，如辨证论治原则、中药的性味归经、中药外治的经络传导等理论同时进行，从而开发出具有中西医结合特色的中药TTS制剂。二、中药经皮给药制剂的特点与存在的问题 中药经皮给药制剂同所有经皮给药制剂一样具有独特的优点：经皮给药可以避免胃肠道中pH、及其酶类等因素对药物引起的降解及肝脏的首过效应，减少由此引起的个体差异。一次用药可以使药物长时间以恒定的速率进入体内，起到长效、缓释的作用。可以控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，避免其他给药方法引起的血药浓度出现的峰谷现象，降低了毒副作用。使用方便，可随时停止给药，中断治疗，较适用于那些由于各种原因不易口服给药的患者。穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，起全身作用。 虽然经皮给药制剂具有与其他给药方法不可比拟的优点，但就目前研究的中药经皮给药制剂来看还存在着一些问题：如中药经皮给药有一定的局限性，它只适合于通过皮肤吸收能达到有效血药浓度的药物。即：药理作用强、剂量小的药物；药物半衰期比较短，需长期治疗的慢性疾病的药物；口服给药副作用大、对胃肠刺激性强及易失活的药物，以及对皮肤无刺激、无过敏反应的药物。目前多数中药经皮给药制剂为普通的硬膏、软膏、油膏，缺少现代化的中药经皮给药制剂，药物吸收较差，工艺简单，达不到理想的治疗效果。对中药经皮给药制剂的体外释放行为与体内药物动力学过程进行的定性和定量研究比较少，所以对改进配方、选择剂型、制剂工艺设计、质量评价与控制临床合理用药影响较大。中药多为复方、药味多，即使是单方，成分也较复杂，各种成分含量较低，为经皮给药实验带来诸多的困难。新型有效的渗透促进剂较难寻找。鉴于此，中药经皮给药的体外释放行为与体内药动学过程的定性、定量研究及寻找新的有效渗透促进剂，研制新型中药经皮吸收制剂，对经皮制剂的应用研究及临床化，是亟待解决的问题，也是从事中药经皮给药制剂研究工作者的重点研究方向。第二节 中药经皮吸收、作用机理一、皮肤结构与生理 皮肤存在于人的体表，直接与外界环境接触，起着既保护机体内各种器官和组织免受外界环境的损害，又防止体内各种营养物质和水分的遗失。皮肤是由表皮、真皮及皮下组织组成。厚度一般在0.54mm之间，皮肤的厚度随部位不同而有差异。(一） 表皮表皮层从里到外是由基层、棘层、粒层、透明层和角质层组成，皮肤的结构如图11-1所示。除角质层外其余部分合称为活性表皮。活性表皮中含有酶，能够降解通过皮肤的药物。皮肤最外层的角质层是由1220层死亡的角化细胞组成，角质层厚度也随身体的不同部位而有差异，眼睑、包皮、额部、腹部、肘窝和腘窝等部位较薄,而掌和跖部最厚。 图11-1 皮肤的结构 角质层细胞内含有直径为68nm的-角蛋白及镶嵌在无定形基质中的纤维蛋白，每个细胞有一个类脂厚膜,细胞间隙充满类脂，构成有效的保护部分，控制着水溶性溶质的扩散。角质层细胞互相重叠与吻合,可以看作为亲水性成分与类脂形成的镶嵌体，它可防止角质层以下各层和全身的水分过度地向外渗出，使机体能够与周围环境保持平衡及防止有害物质的吸收。角质层主要是由蛋白质、类脂和水组成,其蛋白质主要是角蛋白,类脂主要是甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和磷脂等，角质层的组成见表11-1。 表11-1 角质层的组成 组织组成 成分 干重百分率(%) 细胞膜 磷脂与非纤维蛋白 5 细胞内容物 磷脂20%,-蛋白50% 85 -蛋白20%,非纤维蛋白10% 细胞间隙 类脂，非纤维蛋白 10 因此角质层是由角层细胞和细胞间脂质组成,有人把前者比做砖墙结构中的砖块,后者则是填充于砖块间并粘着砖块的水泥灰浆，这是有关角质层结构的新概念5。角层细胞扁平，呈六角形,彼此交错排列，堆叠成垂直柱状，而细胞间脂质实际上是形成高度有序排列的脂质双分子层,类脂分子的亲水部分由脂肪酸、胆甾醇、神经酰胺以及神经酰胺糖甙元等亲水性基团组成。这些亲水性基团自身整齐排列成亲水性极性头区,同时结合水分子形成水性区，而类脂分子的碳氢链形成双分子层的疏水区。角化细胞中含50%的水，宽约30m,厚约1m,两层角化细胞间脂质片层厚度为50nm,大约有10个双分子层。所以角质层的这种特殊的砖墙结构决定了角质层是药物经皮吸收的主要屏障,且其中的脂质起着主要的作用。见图11-2。图11-2 角质层“砖墙”结构示意图(二)真皮 表皮的下方为真皮，位于表皮和皮下脂肪组织之间。是由致密的结缔组织构成，平均厚度约为12mm，含有胶原纤维、弹力纤维、网状纤维和无定形基质，毛、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器及神经、血管和淋巴管存在其中。真皮内丰富的神经末梢可感受外界的各种物理刺激，通过反射使机体产生相应的防御和调节血管、汗腺等功能，还可通过扩张或收缩血管和分泌汗液来调节体温。真皮的上部存有毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地被吸收。 (三)皮下组织 皮下组织是由脂肪构成，其厚度随部位和性别有所差异，人类脂肪主要为甘油三酯，它们的90%以上为六种脂肪酸，所以皮下组织可作为脂溶性药物的储库。 (四)皮肤附属器 皮肤附属器包括毛囊、皮脂腺、汗腺，约占皮肤面积0.1%。 1皮脂腺 位于毛囊上部的一侧，除掌、跖及足背部外，遍布全身体表。其数目为100/cm2，在头皮、额和面部可达400900个/cm2，它是单泡状或分束泡状腺，开口于皮肤表面下0.20.5mm处的毛囊中,其作用为合成并分泌皮脂,pH约为4.25.6,分泌受激素调节。 2毛囊 由毛囊长出毛发，毛囊末端呈球形扩张，称为毛球，其基底凹入处有毛乳头伸入，毛乳头内有血管、神经、胶原纤维及成纤维细胞。毛发斜插于毛囊中，露出皮面的角化部分叫毛干，深入皮肤内的非角化部分称毛根。人体表面除手掌和足底外都有毛发分布。 3汗腺 汗腺分为小汗腺和大汗腺。分布在全身皮肤上的汗腺，以掌、跖、腋下部位最多，其次为面颌部和躯干，小汗腺的腺体部分自我盘旋呈不规则球状，多位于真皮与皮下组织交界处，导管从真皮深部向表皮延伸，穿越表皮开口于皮肤表面的汗孔，平均每平方厘米有100130个汗孔，全身小汗腺约200400万个。腋窝、乳晕和阴部等处还有大汗腺，但分泌量甚少。 小汗腺汗液无色，无气味，低渗，含99%的水，其余为溶质，根据含量从多到少次序依次为Na、K、氯化物、尿素、蛋白质、脂质、氨基酸、钙、磷、铁，血浆中所含的电解质汗液中都有，只是量少而已。汗液的比重约为1.005,pH4.55.5,继续出汗时可变为中性。 二、药物的经皮吸收机制 药物可以经不同途径吸收，但主要途径有两条，一条是通过表皮途径，即透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，这是透皮吸收的主要途径。另一条是通过毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器吸收。除此之外，也有些药物通过穴位、粘膜吸收。 （一）药物通过表皮吸收 药物通过表皮吸收，是指药物通过皮肤动脉通道，角质层转运（包括细胞内扩散、细胞间质扩散）和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。药物应用于皮肤后，从制剂中释放到皮肤表面，皮肤表面溶解的药物分配进入角质层，扩散、穿过角质层到达活性表皮，药物从角质层分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入循环，如图11-3所示。由上述皮肤结构、生理特点和大量的实验可知，阻碍药物经皮吸收的主要部分是角质层，其中角质层细胞扩散阻力较大，所以药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。角质层细胞间是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。极性药物分子经角质层细胞间的水性区渗透，而非极性药物分子经由疏水区渗透。图11-3 药物在皮肤内渗透过程(二)药物通过皮肤附属器吸收 药物通过皮肤吸收的同时，也有一部分通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、汗腺和皮脂腺吸收。药物通过皮肤附属器吸收的速率，显而易见要比通过表皮途径吸收快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%1.0%,所以它不是经皮吸收的主要途径。当药物接触皮肤开始渗透时，首先通过皮肤附属器途径开始吸收，其作用不能忽视。当药物经表皮途径吸收进入血液循环，并达到稳态时，则经皮肤附属器途径的吸收可被忽略，则此时药物通过表皮途径吸收是主要途径，如图11-4所示。曲线C代表药物通过附属器渗透的量，曲线B代表药物通过表皮途径渗透的量，曲线A是药物通过整个皮肤的渗透量，A是曲线B与C的相加之和。当时间充分大时，曲线B比曲线C高得多，曲线C对曲线A的影响就变得很小。一些离子型药物及水溶性大分子和多功能团极性化合物，由于难以通过含类脂的角质层，经表皮途径吸收较慢，因此通过皮肤附属器途径吸收则是重要途径。图11-4 药物通过表皮与附属器途径的渗透(三)其它吸收途径1穴位吸收 中药和经络理论都是中医的精髓，人体的经络已得到现代科学的证实。经络穴位处与周围皮肤相比，经络穴位处皮肤具有阻抗低、电容大、电位高的电学特性，有特异的声学、热学变化，因此利于药物透皮吸收和疏通经络脏腑。粘膜处药物吸收 粘膜如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为药物外用的常见给药部位，因为粘膜处没有角质层，粘膜下有大量的毛细血管，药物透入较容易、速度快。但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，用药要求较高，应用受到一定限制。 3水合作用 角质层的含水量为环境相对湿度的函数。中药外贴，可以在局部形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层含水量由5%15%增到50%，角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，实践证明药物的透皮速率可因此增加45倍。同时还能使皮肤温度从32增至37，加速血液循环。 一、影响药物经皮吸收的因素 （一）机体因素 皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素，皮肤渗透性存在着种族、个体、年龄、性别、用药部位及皮肤状态的差异，任何一个因素都可能引起皮肤渗透性的改变。 1.种族、个体差异 各种动物之间及动物与人体之间皮肤的差异很大，主要指角质层厚度、单位面积汗腺、毛孔等附属器数量不同，皮肤的血流灌注情况也不一样，因此渗透性有显著性差异。另外不同个体相同的解剖部位皮肤渗透性的个体差异也很大。2.年龄、性别 老年人因皮肤较干燥、萎缩和附属器功能下降，所以皮肤的渗透性差。表11-2是在两组年龄不同的受试者中应用14C-睾丸素，测定尿中药物回收率，计算24小时吸收百分率，结果老年人皮肤内的渗透性显著小于年轻人。但年龄对药物的透皮速率的影响并不都这样明显，这可能也与药物的性质有关。婴儿皮肤的渗透性较大，因其表皮角质层较成人薄。女性皮肤虽然在结构上如附属器的分布与密度可能与男性不同，但很少见性别对皮肤渗透速率的影响的报道。最近有人认为女性药物透皮吸收速率较男性高，还有待于进一步证实。 表11-2 不同年龄受试者的睾丸素透皮吸收 3.皮肤部位 皮肤的完整性是阻止渗透的重要因素之一，不同体表部位的皮肤结构有一定的差异。药物经皮肤吸收，与皮肤厚度成反比，与皮肤扩散性成正比，脐部皮肤具有表皮角质层最薄，屏障功能最弱，皮下无脂肪组织，皮肤和筋膜、腹膜直接相连等特点，故最有利于药物吸收。体表的不同部位角质层厚薄不一，附属器密度不同，因此药物的吸收程度也不同。人体体表吸收率由大到小依次排列为：阴囊、耳后、腹股沟、额、腋下、头皮、背、手掌、前臂，但这些排列顺序有时可能随药物的物理化学性质而改变。在人体的各个不同部位皮肤，应用氢化可的松，然后测定尿中药物回收率，得到氢化可的松吸收部位差异见表11-3。由表可知氢化可的松的吸收部位差异可达几百倍。表11-3 氢化可的松经皮吸收的部位差 中药的皮肤给药，常为遵循取穴给药此独特之道，而任、督、膀胱三经乃调节各脏腑功能与抗御病邪侵袭之主要经络，故多取此三经络所循行之有关穴位或部位作为给药部位，其较多用之部位者为腰背、腕腹等。其疗效的发挥，主要与局部刺激特殊感受和神经末梢有关。有些物质如芥子气、酸碱类等可伤害皮肤屏障细胞，具有角质层缺损者，皮肤吸收药物增加，鉴于此，可用极性溶剂除去角质层中大量类脂物部分，在膜中造成孔口或人造分路，可大大增加水进入皮肤的渗透速度，从而改变用药部位条件，提高疗效。4.皮肤的含水量 皮肤角质层中角蛋白与水有一定的结合能力，角质层能吸收水分使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀，使结构变疏松，皮肤渗透性增强。5.皮肤状况 皮肤有病变时，屏障作用可能会发生改变。如牛皮癣、湿疹可以使皮肤的渗透性增加，皮肤有炎症时（尤其是急性渗出、糜烂性皮损）药物的吸收加快。皮肤损坏或破溃，会破坏皮肤角质层的屏障作用，增强皮肤渗透能力。（二）制剂因素1.药物因素 药物选择适宜与否，对吸收和疗效关系极大。就一般而言，易选取善于通经走络、猛烈气味俱厚，而浓烈芳香走窜之品，且以生品为佳。尚有窜透性较强的重金属药，如水锡、朱砂、轻粉、雄黄、铅丹之类也颇常用。为促进皮肤对药物的吸收，适当提高药物浓度，使皮肤吸收足量，也是提高疗效的手段之一。然而有些药物的浓度则不可过高，以免腐蚀皮肤导致痂皮，防碍药物渗透。药物的溶解特性也是影响吸收的因素之一，因表皮细胞膜是镶嵌形式的类脂物和蛋白质组成，故分子量较小，熔点低，油/水分配系数接近1，分子型外用药物易于透过皮肤。即皮肤对水溶性药物吸收较少，必须与细胞膜蛋白质粒子水合后方可通过；对脂溶性物质VA、VD、VK可大量吸收；对激素吸收也较迅速；重金属及盐类如铅、锡、汞、砷等用于皮肤也较易吸收。2. 剂型因素 外用药剂型对药物的皮肤吸收也有差异。一般软、硬膏剂易吸收，霜剂次之，粉水剂难于吸收。因此研制中药透皮吸收制剂时，应选用易吸收的剂型。赋形剂的选择也可影响药物的经皮吸收，当选择与渗透物质亲和力低或溶解度小的赋形剂，有利于药物的渗透。但药物若溶解于可引起屏障变化或改变毛囊和皮脂腺途径而减低皮肤对渗透阻力的溶剂时渗透就可增加，故需用穿透性能好，易于释放的稳定制剂，就应围绕赋形剂的物理特性和加入吸收促进剂，以适应药物和临床之需要。赋形剂中有膏药、蜂蜜、猪脂、羊脂、麻油、豆油、黄蜡、白蜡、鸡蛋清、水、盐水、唾液、酒、醋等，对促进药物渗透吸收有一定作用。如膏药中含胡麻油、铅丹等原料，既可使所含放射碘直接透入皮肤，又可溶解皮脂腺，软化角质，加强药物吸收，尚可防腐、防燥、保护创面，有利于保持药效持久。 3. 其他 如药物的热力学特性、电离状态、赋形剂、透皮吸收促进剂、药物施用面积、接触时间、施用频率等均对皮肤的吸收产生一定的影响。四、药物在皮肤内的扩散动力学.(11-1) 多数学者认为药物通过皮肤的扩散是被动扩散过程，可用Ficks扩散定律描述。将皮肤看作为均质膜，药物应用于皮肤表面后，立即向皮肤内扩散，到达真皮后很快被真皮内毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，药物浓度接近于零。假如应用于皮肤表面的药物浓度保持不变，则任何t时药物通过单位面积皮肤的累计量M可用下式表示： .(11-2)式中D是药物在皮肤内扩散系数，单位为cm2/s；Co为皮肤最外层组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；是常数；n是从1到的整数，根据计算精度要求而定。如图11-5所示。M-t是一条曲线。当时间t充分大时上式的右边的第三项可以略去，此时药物通过皮肤的扩散达到了稳态，则： 由于皮肤最外层组织中的药物Co一般不能测得，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可知，当Co 、Co达分配平衡后，可由分配系数K求得Co，即：.(11-3) 将式（11-3）代入式（11-2），并进行微分，可得稳态透皮速率（J）：.(11-4)J是药物累积渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。式（11-4）中的DK/h称作渗透系数P，单位Cm/s或Cm/h，它表示透皮速率与药物浓度之间关系，即： J=PCo .(11-5) 如果皮肤内表面所接触的不是“漏槽”，则透皮速率与皮肤两边浓度差C成正比。即:.(11-7).(11-6).(11-7) 图11-5中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即M=0的时间，称为时滞T1 实际上皮肤不是一个均质膜，它是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，每层组织的渗透性能不一样，各有一个渗透系数，将渗透系数的倒数称作扩散阻力R，皮肤总扩散阻力RT是每层组织扩散阻力之和，即.(11-8) 脚注Sc、E和D分别表示角质层、活性表皮和真皮。由于角质层的扩散阻力比其他二层组织大得多，即角质层决定了整个皮肤的屏障性能，则：.(11-9)假如考虑药物渗透通过皮肤时有两个平行途径，即通过表皮途径和附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。因活性表皮与真皮的性质相似，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为：.(11-10) F为渗透途径的面积分数，脚注Cs、Vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径。方括号内第一项是通过表皮途径的作用，第二项是附属器途径的作用，二项之和是总的渗透系数P。图11-5药物累积透过量-时间曲线 第三节 经皮吸收促进方法 经皮给药的理论基础为给药后药物能迅速穿透皮肤，吸收进入血液循环而产生疗效。研究经皮给药制剂首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。除少数剂量小和具适宜溶解特性的小分子药物外，大部分药物的透皮速率都满足不了治疗要求，因此，提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键。一、经皮吸收促进剂（一）定义 经皮吸收促进剂（penetration enhancers）是指所有能够增加药物透皮速率或增加药物透皮量的物质。它们应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其他功能。理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：1. 对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性、无过敏反应。2. 应用后应立即起作用，祛除后皮肤能恢复正常的屏障功能。 3.皮肤的屏障功能只单向降低，不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。4.不与药物和其它附加剂发生物理化学变化。5.无色、无臭、无味，价廉易得。6.如果经皮吸收促进剂是液体，且用量很大时应是药物的良好溶剂。7.在皮肤上易于铺展、无不适感觉，与皮肤有良好的相溶性。 迄今为止，完全符合上述要求的经皮吸收促进剂几乎没有，但已有许多化合物具有上述某些性质。经皮吸收促进剂的最初研究始于1970年6Crown Zellerbach和Foster Miburn应用二甲基亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得了专利。其后沉寂了十几年，自1985年以来，经皮吸收促进剂的研究受到了相当的重视，在有关经皮给药的文章中占了大约1/3，说明安全、有效、作用强的经皮吸收促进剂的寻找仍然是研究重点。而且新型高效的经皮吸收促进剂不断被发现。(二)分类 经皮吸收促进剂种类很多，根据其化学结构不同，可分为以下几类：有机溶剂类（亚砜类 、醇类、多元醇类、醋酸乙酯）、有机酸及其酯类（油酸、亚油酸、月桂酸及其酯）、月桂氮卓酮及其同系物、表面活性剂类（阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、 卵磷脂 ）、角质层保湿剂(尿素、水杨酸吡咯酮类)、中药透皮吸收促进剂。 经皮吸收促进剂的种类不同其作用机制与效果也不同。在渗透促进剂的作用机制上，目前被广泛接受的是Barry所提出的脂质-蛋白分配理论7，如图11-6所示，这一理论是以以下假说为基础的：在正常情况下，药物总是通过角质层渗透的，通过皮肤附属器途径渗透可以忽略；角质层的渗透是限速过程。这一理论解释了渗透促进剂的作用，可能与下述其中一种或几种因素有关：破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动。 与角质层细胞内蛋白质作用。增加药物、共渗透促进剂（coenhancer）、共溶剂（cosolvent）分配进入角质层。图11-6 脂质-蛋白分配理论 1.有机溶剂类 醇类:低级醇在经皮给药制剂中常用作溶剂，它们既可以增加药物的溶解度，又能起到经皮吸收促进剂的作用。如乙醇能够对雌二醇有较强的透皮促进作用，雌二醇在70%乙醇中的饱和溶液的透皮速率为0.25g/cm2.h, 比饱和水溶液大20倍，因此它已被用在雌二醇经皮给药系统Estraderm中。除乙醇外其它直链醇也有透皮吸收促进作用，其促进强度与碳链长度有关。如表11-4所示，随醇类碳链增长促进作用也随之增大，己醇具有最大的透皮吸收促进作用，碳链再增长促进作用反而下降8。 表11-4 醇类预处理对菸酰胺通过无毛小鼠皮肤渗透速率的影响 醇类 Jm3* ID* Jm6* ID* 乙醇 1.020.15 29 0.930.30 27 丙醇 2.000.47 57 2.470.41 71 丁醇 2.650.39 76 9.442.00 297 戊醇 3.590.13 103 10.31.97 293 己醇 12.72.56 362 14.11.18 404 辛醇 10.81.21 307 13.71.09 393 癸醇 7.210.60 206 5.720.14 164 月桂醇 1.380.20 40 1.300.34 37 丙二醇在经皮给药制剂中常用作溶剂、潜溶剂、保湿剂和防腐剂等，它能与水和常用有机溶剂混溶。实验表明丙二醇对很多药物的经皮吸收有促进作用，其作用强度与浓度有关。如有人研究了杜香萜烯和丙二醇对复方丹参浸膏中丹参酮A的促渗作用，结果表明，不同配比的杜香萜烯和丙二醇均显示良好的协同作用，如表11-5所示4 。再如张鹏等研究双香珍药膏贴片时，应用氮酮和丙二醇为联合促渗剂，结果2%氮酮与2%丙二醇可使透皮速率提高2.6倍9。由此可知丙二醇与其它促渗剂联合应用效果更好。丙二醇用作亲脂性药物的溶剂所产生的促渗作用往往比用于亲水性药物更好。表11-5 不同配比杜香萜烯和1,2-丙二醇对复方丹参浸膏中丹参酮A透皮吸收的影响 12h累积透过量 透过流量 渗透比率 杜:丙 Q-t方程 r nmol nmol.cm-2.h-1 0:0 Q=0.68t-0.82 0.997 8.01.3 0.610.02 1.0 1:3 Q=9.3t-12.3 0.985 9312 9.40.8 11.4 1:1 Q=9.2t+7.8 0.976 11220 9.22.0 14.1 2:1 Q=17.3t-30.8 0.985 1665 17.40.6 20.9 4:1 Q=13.2t+14.2 0.998 17014 13.51.9 21.4 10:1 Q=10.9t+9.7 0.982 1335 10.90.4 16.8 酯类:常用的促渗剂为醋酸乙酯，如用醋酸乙酯或醋酸乙酯乙醇溶液作为溶剂能使雌二醇、氢化可的松等对大鼠皮肤的透皮速率成百倍的提高。但目前未见醋酸乙酯对中药透皮促渗实验的报道。中药的许多成分可溶于醋酸乙酯中，所以有望对中药的经皮吸收起促渗作用，关于这些内容有待于进一步研究。 2.脂肪酸与脂肪醇有些脂肪酸与脂肪醇在适当的溶剂中，能对一些药物的经皮吸收起促进作用。脂肪酸与长链脂肪醇能作用于角质层细胞间类脂，增加脂质的流动性，使药物的透皮速率增大。并且脂肪酸与脂肪醇的促渗作用与碳链长度、双键数目有关，实验表明，十二个碳原子的脂肪酸或脂肪醇具有最强的促渗透作用，且增加双键，促渗作用增强。油酸是一种常见的渗透促进剂，油酸为无色油状液体；微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿和油类等。关于油酸的作用机制有许多假说：油酸与细胞间质结构相似，能够插入到脂质中，但由于油酸的不饱和疏水链的顺式结构，形成不对称的空间构型，妨碍了脂质分子的紧密排列，使脂质分子层产生扭转效应，形成微细的易于渗透的流动性孔道，有效地影响角质层脂质结构的有序排列，膜脂流动性增加10。油酸能够降低角质层脂质双分子层的相转变温度，使膜脂运动自由度和流动性增加11。也有人提出，油酸并非整齐群集，而是不均匀地分散在角质层中，增加了生理温度下观测到的角质层类脂区的固-液相分离，药物可通过这些液相区或可渗透的界面缺损进入皮肤12。油酸在中药透皮吸收制剂中也常用作促渗剂。油酸常与丙二醇、乙醇配伍产生协同作用，丙二醇、乙醇作为溶剂能够增加油酸在角质层的分配量，从而增加对角质层的作用时间和作用强度。油酸常用量为10%以下，浓度过高或大于20%能产生皮肤损伤，引起红斑和水肿。3.月桂氮卓酮 月桂氮卓酮（Laurocapram）又称氮酮，是1976年美国Nelson研究开发公司从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出来的一种新兴渗透促进剂，商品名为Azone13。它是第一个专门作为皮肤渗透促进剂应用而研制开发的化合物。近年又相继开发了Azone的类似物。Azone的结构如图11-7所示。图11-7 氮酮类渗透促进剂结构 Azone的化学名为1-十二烷基-氮杂卓-2-酮，是一种无臭，几乎无味、无色的澄明清油状液体，能与酮、低级烃类混溶而不溶于水的强脂性化合物，毒性很小，大鼠和小鼠口服LD507000mg/kg，浓度高达50%时也未对皮肤产生刺激和致敏。但最近国外的一些实验表明，氮酮对皮肤也有一定刺激作用，因此在经皮给药系统应用中受到限制，关于这些还有待于进一步研究。 Azone的结构中含有一个长烃链和一个极性很强的内酰胺基，均是促渗作用所必需的基团，它对于亲水性和亲脂性化合物均有良好的促渗效果。Azone能渗入皮肤的角质层，使细胞间脂质排列有序性下降，流动性增加，即渗透性增加；Azone还能和角质层细胞间脂质相互作用，并脱去脂质形成孔道，降低了药物的扩散阻力；另外它还能增加角质层的含水量，使角质层膨胀，细胞间隙扩大，药物在角质层基质间的分配系数增大，有利于药物在角质层形成储库；Azone能降低脂质双分子层的相转变温度，使其以液晶态存在，流动性增加。Azone的作用机制可见图11-8。 图11-8 Aznoe作用机制示意图 Aznoe的最佳促渗浓度为1%10%，再提高Azone的浓度，促渗作用不仅不能增强，甚至降低。目前在中药透皮吸收制剂的促渗剂中研究最多的是Aznoe。如张鹏等研究了Azone与丙二醇作为联合促进剂对双香珍药膏贴片中冰片的促渗作用，可使透皮速度提高2.6倍9 ；龙向志研究了Azone对川芎贴膏的促渗作用，在24小时加Azone的川芎贴膏比不加Azone的药物透皮吸收量增加2.47倍14；王锦等在氮酮对葛根素透皮吸收作用的实验研究中就不同浓度氮酮在葛根素擦剂中对葛根素透皮吸收作用进行了实验研究结果表明，经皮吸收12小时，不含氮酮与含3%氮酮葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5%和56.92%。在含氮酮的各个组之间，以及与不含氮酮的对照组之间的透皮率在统计学上有非常显著的差异（P阳离子型非离子型。 表面活性剂对生物膜的作用是复杂的，它可使药物的吸收速率和程度增加或降低。高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率降低，低浓度时有可能促进药物通过生物膜的渗透。表面活性剂的浓度超过临界胶团浓度时，药物进入胶团中，降低了药物的热力学活性，渗透速率降低。低浓度的表面活性剂能干扰细胞膜的活性，增加药物的渗透速率。阴离子型的表面活性剂能使皮肤脱水并改变角质层的屏障功能，如月桂醇硫酸钠即能使角质层脂质排列无序化而可逆地改变类脂屏障，促进药物渗透。非离子型表面活性剂能乳化皮肤表面皮脂，改善药物在皮肤与基质中的分配，有利于渗透15。离子型表面活性剂能强烈地刺激皮肤，并与角蛋白作用，损伤皮肤；非离子型表面活性剂则毒性较弱，但促渗作用也较弱。表面活性剂的促渗作用一般都较弱，因此对中药透皮吸收的促渗作用由于中药成分的复杂及量的关系，促渗作用更弱。对极性物质相对较强。表面活性剂的水溶液长时间与皮肤接触，能提取角质层中的游离氨基酸与类脂，使角质层保湿能力下降，皮肤变得干燥。卵磷脂属于两性离子型表面活性剂，也可作为渗透促进剂，促进某些药物的透皮吸收。如在药物的丙二醇混悬液中加入1%卵磷脂，使布那唑嗪24小时透过皮肤的量从0.13mg增加到7.3mg。同样茶碱的透皮量从0.97mg增加到11.88mg。由于卵磷脂与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能增加药物在角质层或活性表皮的积累，从而增加了药物对皮肤局部的治疗作用，同时又减少了由于药物全身吸收而引起的毒副作用。卵磷脂是组成脂质体的主要成分，现已有许多研究考察药物包裹进入脂质体后对药物进入皮肤及体内分布的影响。以脂质体为载体包封药物制成透皮吸收制剂，可作为药物储库，产生较持久的防治作用，而脂质体本身的成分为体内所固有，无毒副作用，对皮肤无刺激。随着对脂质体透皮机理的进一步研究，脂质体经皮给药将扩大在临床的应用。 5.角质层保湿与软化剂 正常皮肤即使环境的湿度有较大的变化，也能保持恒定的水分含量。这是因为含有一组称为天然湿润因子的化合物。天然湿润因子的主要组分有游离脂肪酸（40%）、羟酸吡咯烷酮（12%）和尿素。尿素能增加角质层的水化作用，与皮肤长期接触后可引起角质层溶解，制剂中用做渗透促进剂的尿素一般浓度较低，这时作用机制与水化作用有关。近来研究表明，尿素能降低类脂相转变温度，因而增加类脂的流动性。 吡咯酮类衍生物能增加角质层与水的结合能力，2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮有较强的经皮渗透促进作用。它们能促进激素类、咖啡因、布洛芬、阿司匹林、林可霉素等药物的经皮渗透。它们的作用可能是通过角质层内的极性途径。6.中药经皮吸收促进剂 近年来研究的中药经皮吸收制剂中所用的经皮吸收促进剂多为氮酮。目前也有人研究了中药成分的促渗作用，效果较好。研究中药经皮吸收促进剂，首先应以中医药理论为指导，根据药物的性味、归经、功效等特点，结合某化学成分和药理作用，对常用中药中有透皮作用的中药进行分类和整理，其中应以辛温解表药、温里药、芳香化湿药、祛风胜湿药、开窍药、活血化瘀药等外用药为重点。其次应从大量的古今中医文献中，选择有代表性的与中药经皮吸收有关的外科、皮肤科等医籍，根据书中记载挑选有透皮促进作用及组成透皮治疗制剂的中药，从中筛选出具有透皮促进作用的品种。近年来，许多实验研究表明一些中药提取物及成分对药物经皮吸收具有一定的促进作用。 川芎提取物：难波恒雄在进行中药浴剂的研究时发现，川芎醚提取物中的藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基酰内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用；且川芎醚提物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收16。 小豆蔻的透皮促进作用：柏宏幸用ddy系雄性小鼠的腹部皮肤和Franz扩散池，并以日本药局方中的亲水性软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮吸收影响。结果表明小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，实验证明松油醇、乙酸松油醇酯为活性成分17。 C2中药透皮促进剂：郝葆华等以肉桂醇提物与另一芳香药提取物按4.001.85的比例混合而制得的中药促渗剂，代号C2，使用时稀释为6%的浓度。应用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2中药促渗剂对扑热息痛透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂作对照。实验证明，C2中药促渗剂有良好的促渗作用，起效比Azone快，2小时即有明显差别18。 薄荷醇的经皮促渗作用：吴宗夏等通过苍白实验考察了薄荷醇对氟轻松、氯氟舒松的促渗作用。结果表明薄荷醇能明显增强二者的透皮吸收。有关薄荷醇的透皮促渗作用研究较多，方法、种类各异，包括苍白实验、离体透皮吸收实验、家兔在体透皮实验等19。 薄荷醇的透皮促渗机理，近年来也有一定的研究。张志平等利用扫描电镜观察胎儿皮肤的起微结构变化，以探讨薄荷醇的作用机理，初步认为薄荷醇的促渗机理为：作用于表皮角质层，加速角质层结构变化，破坏角化细胞间质，造成角质层裂解剥脱，促使表皮细胞间隙扩大，从而导致皮肤对外来药物的阻滞作用降低，有利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散20。 冰片：王晖等研究了冰片、薄荷醇的促渗作用，结果表明冰片与薄荷醇均对双氯灭痛的透过量有显著的促进作用，与氮酮相比促渗作用较弱，但二者的滞后时间均比氮酮短。实验结果表明，冰片可望作为促渗剂在某些透皮给药制剂中应用21。 杜香萜烯的促渗作用：李凤龙等从宽叶杜香中提取得到一种无色或浅黄色的油状液体杜香萜烯（Lepaloine），杜香萜烯主要含桧烯、p-伞花烃、-萜品烯、-蒎烯等萜类化合物，经体外透皮吸收实验表明，杜香萜烯具有较好的促渗作用22。许多研究表明，萜类化合物毒性低，具有明显的促渗作用，因此越来越引起药学界的重视。金红花等用杜香萜烯处理大鼠皮肤角质层后经ATR-FTIR研究发现，杜香萜烯是通过改变角蛋白构型和增加脂质流动性而引起促渗作用23。研究资料表明24、25，杜香萜烯对醋酸氟轻松、异烟肼、双氯灭痛、盐酸普萘洛尔、安定等药物均有一定的促渗作用。方亮等首次把杜香萜烯应用于中药透皮吸收制剂中，研究结果证实，杜香萜烯对复方丹参浸膏中丹参酮A具有良好的促渗作用，其作用比氮酮强3.6倍。2.5%和10%杜香萜烯促渗作用不如5%杜香萜烯。说明杜香萜烯对丹参酮A的促渗作用有明显的浓度依赖性。并证实了杜香萜烯与丙二醇有较好的协同作用。 精油：平其能等以Azone为参照，研究了桉叶油、薄荷油和松节油三种精油对5-氟尿嘧啶渗透大鼠皮肤的促进作用及机理，其促渗作用可能与改进药物在组织中的分配和改进药物在皮肤中的扩散有关，其改善扩散的程度与Azone相近。另外还有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有极好的透皮吸收促进作用。 生物碱：从中药黄连中提取的三种生物碱（小檗碱、黄连碱、巴马亭）以及黄连的甲醇提取物能有效地促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收，而且5-氟尿嘧啶的皮肤渗透的扩散系数是恒定的，这三种生物碱本身不能穿透皮肤，只吸收进入皮肤里，结果表明生物碱可增加极性物质在皮肤中的浓度，同表面活性剂一样增加皮肤的渗透性26。二、将药物包封于脂质体 (一) 脂质体透皮吸收特点 脂质体是磷脂和其它两亲性物质分散于水中，由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。水溶性药物可包封于脂质体的水层结构中，而脂溶性或两亲性药物，则结合于脂质体亲脂基部分或脂质双分子层中。它可作为载体将药物包封于超微型球状内，增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，使药物具有靶向作用，被誉为“药物导弹”。脂质体作为透皮给药载体其主要特点是：脂质体可增加皮肤角质层的水合作用，能透过角质层达到皮肤深层，甚至脂质体磷脂与角质层脂质融合，改变皮肤结构，促进难以透皮的药物的透皮吸收；对于局部应用的药物，脂质体不仅对其有良好的促渗作用，还可降低药物的全身吸收，使药物集中于病灶局部，提高生物利用度；脂质体的水化磷脂层能够促进干燥皮肤的水化，提高透皮作用；组成脂质体的成分为体内所固有的，可被生物降解，对皮肤无刺激，对人体无害。关于脂质体的详细内容请见第十二章。（二）脂质体促渗作用机制的研究 1.脂质体促渗作用机制概述 脂质体作为药物载体促渗作用的机制，根据已有的研究成果，可归纳以下一些观点