药物的体内过程和药物代谢动力学--刘明妍(中国医科大).doc

药物的体内过程和药物代谢动力学 Drug disposition and pharmacokinetics 药物的体内过程和药物代谢动力学 药物的体内过程 药物的跨膜转运 Transmembrane transport 药物的跨膜转运 一被动转运 passive transport 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 膜两侧不同pH状态弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时膜两侧浓度比较 例1 若一弱酸性药物在pH maxbook118com问此药物的pKa为多少 7 9 8 5 6 E 例2 一弱酸性药物pKa为44请问该药物在血液pH 74中的药物浓度是尿液在pH 54中的多少倍 1000倍 91 倍 10 倍 01 倍 001 倍 B 膜两侧不同pH状态弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时膜两侧浓度比 被动转运的其他形式 滤过膜孔扩散膜孔滤过水溶扩散 直径小于膜孔 流体静压或渗透压作为驱动力 水溶性扩散 易化扩散 顺浓度梯度转运 不耗能 需要载体转运 存在饱和限速及竞争抑制 维生素B12胃肠道吸收葡萄糖转运到红细胞内等 二主动转运 特点 逆浓度差转运 消耗能量 需要载体 有饱和限速 有竞争性抑制现象 主动转运方式出现的情况 Na-K-ATP酶 递质在囊泡中集中 儿茶酚胺通过胺泵向囊泡内集中 肾小管的分泌 青霉素和丙磺舒利尿酸和尿酸 缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运 药物的体内过程 disposition 药物的体内过程ADME 机体对药物的处置disposition可以简单的分成相互有关的四个过程 吸收Absorption 分布Distribution 代谢Metabolism 排泄Excretion 一吸收absorption 概念 药物从用药部位进入血液循环的过程 多数药物以被动转运方式吸收 静脉注射或点滴不存在吸收相 药物吸收的速度影响显效时间的快慢 药物吸收的程度影响产生作用强弱 影响吸收的主要因素 药物的理化性质 脂溶性 分子量 解离度 给药途径 较重要的影响因素 给药途径 1口服给药 方便有效依从性好 吸收缓慢不完全 在胃肠道内容易被破坏的对胃肠道刺激大的首关消除较多的药物不适合口服给药 昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用 1口服给药 2舌下给药 舌下 硝酸甘油 3直肠给药 直肠灌肠给药 水合氯醛 非消化道给药途径 Parenteral 吸入给药 注射给药 静脉内 intravenous IV 肌内 intramuscular IM 皮下 subcutaneous SC 经皮给药系统 局部用药皮肤眼等 Example硝酸甘油Nitroglycerin Route IV Sublingual Transdermal Onset immediate 1-3 min 40-60 min 二分布Distribution 概念 药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器官的过程 影响因素 药物与血浆蛋白的结合率 器官的血流量 药物与组织的亲和力 体液pH及体内屏障 一药物与血浆蛋白结合protein binding 其他影响分布的主要因素 器官血流量 肝肾脑肺 -再分布硫喷妥钠 药物与组织的亲和力 体液的pH和药物的解离度 细胞内液PH 70 正常生理状态 细胞外液PH 74 血浆 PH 74 弱酸性药物 C外 C内 弱碱性药物 C内 C外 生物膜屏障 Q临床抢救巴比妥类药物中毒的措施 碳酸氢钠碱化血液尿液 二生物膜屏障解离型及结合型药物不能通过BBB 胎盘屏障 Placental barriers 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障 三代谢Metabolism 概念又称生物转化药物作为一种异物进入体内后机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理过程是药物在体内消除的重要途径 代谢部位肝脏最重要胃肠道肺脏皮肤肾脏等器官 代谢反应 I相氧化还原水解反应 II相结合反应葡萄糖醛酸乙酰化结合甘氨酸谷胱甘肽等 代谢过程 药物代谢的酶系 专一性酶AChE MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能酶系统肝药酶细胞色素P450 肝药酶的特点 选择性低特异性不强 有饱和现象 个体差异大 可被药物诱导或抑制 Cytochrome P450 命名原则以 CYP2D6为例 肝药酶是一个基因超家族根据这些基因所编码蛋白质的相似程度可将其划分为不同的基因家族和亚家族 命名原则 CYP cytochrome P450 2 genetic family基因家族 D genetic sub-family基因亚家族 6 specific gene肝药酶的基因号码 肝药酶的诱导和抑制 酶诱导剂凡能够使肝微粒体酶活性 增强或合成加速的药物 苯巴比妥保泰松利福平等 酶抑制剂凡能够使肝微粒体酶活性 降低或合成减慢的药物 氯霉素等 临床意义 影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时有时临床用 酶诱导剂治疗 四排泄excretion 概念药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程 排泄途径 经肾胆汁呼吸道乳汁汗腺等 肾脏 Renal System 肾小球滤过 游离型药物 肾小管分泌 近曲小管 主动转运分泌药物丙磺 舒青霉素竞争抑制 肾小管重吸收 远曲小管 被动转运 尿液 pH 对药物排泄的影响 在酸性尿液中 弱碱性药物易被消除 弱酸性药物易被重吸收 在碱性尿液中 弱酸性药物易被消除 弱碱性药物易被重吸收 肾脏疾病 清除率降低 少尿或无尿 将影响药物排泄的能力需要调整剂量 肝肠循环hepatoenteral circulation 肝肠循环的意义 经胆汁排泄量较大的原形药物肠肝循环可使药物反复被利用延长药物的半衰期和作用持续时间加强了药物的作用 在某些药物中毒时中断肠肝循环可促进药物排泄为解毒措施之一 强心苷中毒口服考来烯胺 乳汁 弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高 eg 吗啡丙基硫氧嘧啶 肺 唾液腺汗腺泪腺 药代动力学的一些基本概念 一次血管外给药的血药浓度时间曲线 与吸收过程相关的药动学参数 高峰浓度Cmax 达峰时间TmaxTpeak 血药浓度时间曲线下面积Area under the concentration-time curve 以上三个参数主要用来衡量药物吸收的速度与程度 绝对生物利用度 与分布过程相关的药动学参数 表观分布容积 apparent volume of distribution Vd 概念药物分布在体内达到平衡时按测得的血浆药物浓度计算时所需要的体液总容积单位用Lkg 或 L表示 表观分布容积的意义 本身为一个假想容积并不代表药物在体内分布的真实体液容积 可反映药物在体内分布的广泛程度 根据表观分布容积可猜测药物在体内的分布 若药物在体内某一组织内集中则其表观分布容积则将超过机体总体液容积多倍如大于100L 可根据表观分布容积和有效血药浓度计算所需剂量 与消除过程相关的药动学参数 半衰期Half-Lifet12 一般是指血浆消除半衰期它是指药物在体内达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间 表达药物在体内消除速度的一个重要参数 清除率clearanceCl 单位时间内体内各消除器官清除药物的血浆容积即单位时间内有多少分布容积中的药物被清除其单位为Lh或Lkg 衡量药物从体内消除快慢的指标 一级消除动力学特点 混合消除动力学 在低浓度或低剂量时按一级动力学消除达到一定高浓度或剂量时因消除能力饱和单位时间内消除的药物量将不再改变按零级动力学消除 苯妥英钠水杨酸乙醇 可用米-曼Michaelis-Menten方程式来表述 房室模型 多次给药的药时曲线 当用药总时间达到5个药物的t12时血浓度 已接近达到最大值的97可认为已达稳态 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间 如每隔一个半衰期给药一次为了迅速达到稳态可采用首剂加倍的方法 负荷剂量 loading dose 使血药浓度立即达到或接近Css的首次用药量 如用药间隔时间为t12 则负荷剂量为给药量的2倍 维持剂量maitenance dose为维持稳态血药浓度所需要的剂量 血药浓度时间曲线 药代动力学参数 二种消除方式 房室模型 恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题 药物代谢动力学的一些基本概念 零级动力学 一级动力学 二个水平 三个时程 三个点 吸收速度 吸收程度 生物利用度bioavailabilityF 药物从某制剂给药后能使吸收入体循环药物的相对程度和速度 静注等量药物AUC 100 口服等量药物AUC F 相对生物利用度 100 受试制剂AUC F 参比制剂AUC Volume of Distribution confined to Blood distributed in body tissue Blood 5 L Extracellular fluid 20 L Total body water 40 L Concentrated in special tissue 100L 100mg 1L 10mg 1L Dose 100mg Activated carbon absorbs 90mg of drug High affinity to special tissue Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 125 4 half-lives 625 5 half-lives 3125 6 half-lives 156 7 half-lives 078 当单次给药停止用药时间达到5个药物的t12时药物的血浓度仅余原来的3可认为已基本全部消除 计算公式 一级动力学消除时量曲线 二种消除方式速率过程 血中药物消除速率与血药浓度成正比属定比消除 有固定半衰期与浓度无关 C-t曲线为曲线呈指数衰减浓度用对数表示lgC-t则时量曲线为直线 绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时都按一级动力学消除 消除速率与血药浓度无关属定量消除 无固定半衰期 血药浓度用真数表示C-t时量曲线呈直线 当体内药量过大超过机体最大消除能力时多以零级动力学消除当血药浓度降低至机体具有消除能力时转为按一级动力学消除 零级消除动力学特点 零级消除动力学 数学表达公式 Km米氏常数是在50最大消除速率时的药物浓度单位为浓度 C药物浓度 Vmax最大消除速度单位为浓度时间-1 当km C时 当km C时 房室模型 compartment model 稳态血浓度 steady state concentration Css 药物以一级动力学消除时恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态即Css 如果每隔一个半衰期给药一次经过个半衰期后血药浓度基本达到稳态 恒定静脉搏滴注用药达Css状态时给药速度应等于药物消除速度 改变给药间隔不改变每次剂量达到稳态浓度时间不变波动幅度及Css改变 改变每次剂量不改变给药间隔达到稳态浓度时间和波动幅度不变Css改变 消化道给药 口服 舌下 直肠灌肠 非消化道给药 药物从胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏有些药物在肝脏会被肝药酶所代谢使进入体循环的原型药物的量相对减少此过程称为首关消除或首关效应 首关消除 First-Pass elimination 首关效应First-Pass Effect FIRST PASS EFFECT Metabolism in the liveralmost Portal vein Buccal cavity Stomach Intestine Rectum Vena cava 首关消除 Buccal administration can by-pass the liver and avoid first pass Buccal Buccal cavity Stomach Intestine Rectum Vena cava 首关消除 Rectal administration can by-pass the liver and avoid first pass Buccal Rectal Buccal cavity Stomach Intestine Rectum Vena cava 主要与血浆中的白蛋白结合某些碱性药物亦可与血浆中少量的球蛋白和1-酸性糖蛋白结合 特点 与血浆蛋白结合后成为结合型为可逆过程可游离为游离型处于动态平衡过程中 只有游离型药物有活性结合型药物暂时失去活性成为药物在体内的贮存库 结合型药物不易跨膜转运不易被动转运但不影响主动转运 有饱和现象和竞争抑制现象华法林与保泰松磺胺异恶唑与胆红素 临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者 毛细血管内皮细胞联结紧密管壁外被星型 胶质细胞包围 炎症可改变通透性 血脑屏障 Blood Brain Barrier 14C-Promazine 14C-Promazine Quaternary Analog 对药物的转运 无屏障作用孕妇用药应慎重 血眼屏障 药物 第一相反应 第二相反应 氧化 还原 和或 水解 结合反应 一些药物直接进入第二相反应 发生结合反应的药物通常将失去药理活性极性大大增强 经过第一相反应药物可产生活化产物或大多数被灭活 氯霉素为酶抑制剂 酶活性下降 被代谢的药物减少 血药浓度升高 liver bile gall bladder GI tract blood 经胆汁排泄 Portal vein Bile duct Intestines Drug is absorbed glucuronidated or sulfated in the liver and secreted through the bile glucuronic acidsulfate is cleaved off by bacteria in GI tract drug is reabsorbed 中国医科大学药理学教研室 刘明妍 药物的跨膜转运 药物的体内过程 药代动力学基本概念 游离型 结合型 组织器官 游离型药物 结合型药物 吸收 排泄 生物转化 体循环 生物膜的结构 通过生物膜的转运方式特点 Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Passive Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Passive Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Cytopsis transport Facilitated Transport Passive Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Passive Transport Carrier-mediated Transport Simple Diffusion Active Transport Filtration Endocytosis Facilitated Transport Most drugs are absorbed and distributed by simple diffusion 特点 1 顺膜两侧浓度差转运 高 低 2 不消耗能量 3 大多数不需载体无饱和性 4 大多在各药联用时无竞争性抑制现象 主要影响药物被动转运的因素 药物的脂溶性分子量解离度 包括水溶性扩散滤过脂溶性扩散简单扩散