NLRP3炎症小体研究进展1.pdf

现代免疫学 2 0 1 1 年第 3 1 卷第 1 期 N L R P 3炎症小体研 究进展 毛开睿 孙兵 1 中国科学院上海生命科学 院 生物化学和细胞 生物学研究 所 上海 2 0 0 0 3 1 2 中国科 学院上海 巴斯 德研究所 中 国 科 学 院 上 海2 0 0 0 2 5 摘要 NI R P 3 炎症小体作为 固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病 发生过程 中具有重要作用 由于能被多种类型 的病 原体或危险信号所激活 NL R P 3炎症小体在 多种疾病过程 中都发挥了关键作用 包括最初被确认的家族性周期性 自身炎症 反应 到 2型糖尿病 阿尔海默茨病 和动脉粥样硬化症等 因此 作为炎症 反应的核心 NI R P 3炎症 小体 可能 为各种炎症 性疾病的治疗提供新 的靶点 关键词 NL R P 3 炎症小体 I L 一 1 13 炎症反应 疾病 中 图分 类 号 R3 9 2 文 献标 识 码 A 文章 编号 1 0 0 1 2 4 7 8 2 0 H 0 l 一 0 0 0 1 0 4 固有 免疫作 为机体第 一道 屏障 系统 对外来 病 原体 的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应 答 具有至 关重要 的作用 固有免疫 通过模 式识别 受 体 P R R 来识别 病原体 的保 守结构 即病原 体相关 分 子模 式 P AMP 常 见 的 P AMP 包 括 脂 多 糖 I P S 肽聚糖 P GN 鞭 毛蛋 白以及一 些 微生 物 的核酸分子 这些 P AMP能够被 P R R识别进而激 活下游信号通路 引起炎症反应或者抗菌应答u 到 目前为 止 已经发现 三类 P RR 1 T o l l 样 受 体 TI R 一 类 主 要 定 位 于 细胞 膜 或 者 内体 膜 的跨 膜 分子 其 胞 外 区识 别 配 体 分 子 胞 内 区 传 递 信 号 激活 下游 NF x B等 信 号通 路 2 R I G I 样 受 体 R L R 一类胞 内的螺旋酶 主要参 与病毒 的 识 别并激 活 I型 干扰素 抵 抗 病毒 感 染 3 NOD 样受体 NL R 一类细胞 内感应分子l 2 有 一些 NOD样受体在激活后 形成 巨大的蛋 白复合体即 炎症 小体 激 活 胱天 蛋 白酶 C a s p a s e 一 1 进 而 对 I L l p和 I I 一 1 8等 炎 症 因子 的 前 体 形 式 进 行 切 割 使其成熟并释放到胞外 引起炎症反应 本文 主要介绍 NI R P 3炎症小体的激活及其在各种疾病 中的作用 1 N L R家族和炎症小体 到 目前为止 NO D样受体 NL R 家族蛋 白在 人类 中已发 现 2 3种分子 在小 鼠中至少有 3 4种 分 子 l 4 以下是 NL R家族 成 员 的特 征 性 结构 其 N 端是 效应结 构域 主要 介导 蛋 白之 间 的相 互作 用 已知主要存 在 四种 N 端结 构域 C AR D结 构 域 P YD 结 构 域 B I R 结 构 域 和 转 录 激 活 结 构 域 NL R家族蛋 白的中间部分是 NO D结构域 主要 在激 活过程 中介 导 自身 寡 聚 化 蛋 白 C端 是 亮 氨 酸 富 集 结 构 域 L RR 介 导 自身 调 控 和 识 别 P AMP 根据不 同 的 N 端 结构 域 又 可 以将 NL R 家族 分为 四个亚 家族 其 中最早 被 发 现 的 NL R 分 子 C H T A 对 于调节 MHC 类 分子 的表达具 有关键 作用 第 二 个亚 家族 为 NOD 1和 NOD 2 能 够识 别细 菌肽 聚 糖 的不 同亚 单 位 并 激 活 下 游 NF x B 信号 通 路 5 另 外 两 个 亚 家 族 分 别 为 NL R P 和 I P AF NAI P 其 中一 些 分子 能 够 在 激 活 情 况 下 形 成炎 症 小 体 激 活 C a s p a s e 一 1 促 使 I I 一 1 J3活 化 成熟 2 0 0 2年 Ma r t i n o n 等 报 道NL R P 1能 够 与 C a s p a s e 一 5相互 作用 并通 过一 种称为 AS C的分子 与 C a s p a s e 一 1 相 互作用 形 成 由这 四种 分子 共 同构 成 的高分子 量蛋 白复 合 体 称 为炎 症 小体 i n fl a m r o a s o me 从 而 活 化 C a s p a s e 一 1 促 进 I L l j3 前 体分 子的成 熟 和 释放 NI R P 1也 是第 一 个 被 报道 能形成 炎症 小体 的 NL R分 子 随着 研 究 的深 入 到 目前为止 已经报道通过形成炎症小体发挥功能 的 分 子 主 要 有 四 个 包 括 NL R P 1 NL RP 3 I P AF和 AI M一 2 NL RP 1炎 症小 体 能 够 被 炭 疽 毒 素所激活 I P AF能够识别一些胞内菌 的鞭毛蛋 白以及 细 菌 的 型 或 型 分 泌 系 统 AI M一 2主 要识 别 细 菌 或病 毒 的 DNA E 而 N L R P 3炎 症 小 体能被各种类型的分子 细菌或病毒所激活 因而 也是研 究 的最多 的一种 炎症小 体 现代免疫学 2 0 1 1年第 3 l 卷第 1 期 2 N L R P 3炎症小体被 多种刺激剂所激活 NL RP 3炎症小体是 目前研究得最多的一种炎 症小 体 NL RP 3炎症 小 体 不仅 能 被 许 多 细 菌 病 毒等病原体所激活 同时也 能被体 内 自身产生 的 危 险信号 激活 能够 激 活 NL R P 3炎症 小 体 的病 原体 包括 以下几 种 在 真菌 中 白色念 珠菌 和酿酒 酵母 能够 通 过 蛋 白酪氨 酸 激 酶 S y k介 导 的信 号 通 路来 激 活 NL R P 3炎症 小 体l g 细 菌方 面 金 黄色 葡 萄球菌 和李斯 特菌 能够 通 过 NL R P 3炎症 小 体 引 起 免疫反 应 同时还 发现腺 病毒 和流感 病毒 也能 通 过不 同的方 式激 活 NL RP 3炎 症 小体 腺 病 毒 通过 其 D NA 发挥作 用l 1 而流感 病毒 则利 用 其 M2离 子 通道 激 活 NL R P 3炎 症 小 体口 除 了病 原 体 之 外 一些病原体分泌的毒素也能激活 NL R P 3炎症 小 体 主 要 包 括 n i g e r i c i n和 ma i t o t o x i n 1 引 它 们 能够 引起 细胞 膜通透 性 的改变 使得 细胞 内 的钾 离 子外 流 进而 引起 NL R P 3的激 活 研究 发现 不仅 病原 体 能够 激 活 NL R P 3炎 症 小体 体 内一 些 危 险信 号 和代谢 产 物 也 能通 过 NL R P 3炎症小体来 引起炎症反应 当宿主细胞受 到损伤 而发生 坏死 时 细胞 中的 ATP和 尿酸 盐 1 等分子会释放到胞外 而这些 分子 能够激 活 NL R P 3 炎症 小 体 促 进 I L l 8的 释 放 进 而 引 起 炎 症 反 应 后来 还发 现一些 代谢 产物 包括 葡萄糖 l 1 J3 淀 粉样 蛋 白 1 5 3 以及 氧 化 型低 密 度 脂 蛋 白l 5 l 也 能通 过 激活 NL R P 3炎症 小体 引起 机体 炎症 除此 之 外 铝佐 剂 1 硅 石 和木 棉口 等 晶体 类 分 子也 能 引起 NL R P 3的激 活 因此 NL RP 3作 为一种 模式 识 别 受体 能够识 别多种 外来 病原 体和 内在危 险信 号 3 N L R P 3炎症小体 的激活模 型 虽然 NL R P 3炎症小体能够广泛识别各种类型 的病原体或机体 自身危 险信号 但是对于 NL RP 3 炎症小体 的激 活 机 制 还 了解 得 不 清 楚 在 NL RP 3 激活之 前 NL RP 3能 够 处 于 自身 抑 制 状 态 其 L RR结 构 域 通 过 与 S GT 一 1和 分 子 伴 侣 HS P 9 0结 合 抑 制 NL RP 3的活性 并使 其 处 于一 种 易于 激 活 的状 态 1 当 NL RP 3的配 体结 合 到 NL R P 3上 以后 NL R P 3能够通过 NAC HT结构域发生 自身 寡 聚化 并 通过 其 P Y D结 构域招 募 AS C分子 形 成 AS C p y r o p t o s o me L 2 进而 激活 C a s p a s e 1 到 目前 为止 对于 NL R P 3炎 症小 体 的激活 共 提 出三种 模 型 第一 半 通 道 模 型 当胞 外 的 ATP激活其细胞 表面受体 P 2 X7后 能够打开其 介 导 的 离 子 通 道 使 钾 离 子 外 流 并 能 够 通 过 P a n n e x i n 一 1在细胞 膜形 成小 孔l 2 一些 NL R P 3的 配体通 过小 孔 进 入 细 胞 内激 活 NL R P 3炎 症 小 体 但 是 由于 NL RP 3的激 活剂有 不 同 的结 构 NL R P 3 不 太可 能直接 与多 种激 活剂 直接作 用 第二 溶酶 体 破 坏 模 型 许 多 晶体 类 物 质 如 MS U 晶体 硅 石 石棉 G 淀粉样蛋 白 铝佐 剂以及胆固醇晶体 能够激 活 NL R P 3炎症 小体 当 这些 晶体通 过 内吞 的方式 进入 细胞后 包 含 晶体 的 内吞 小泡 与溶酶 体 融合 细胞试 图降解这 些 晶体 但 是 晶体 能够破 坏溶酶体 进而使得溶酶体 中的一些蛋白酶释放到 胞浆 中 通 过某 些 直 接 或 问接 的方 式 激 活 NL R P 3 炎症 小体 同时还有 实验证 明单 纯用 小分 子破坏 溶 酶体 也能 激活 NL R P 3炎症小 体 说 明溶 酶体 的破 坏对 于 NL RP 3的激 活起 重 要作 用 1 利 用 小 分子 抑制 剂实 验 组 织蛋 白酶 C a t h e p s i n B被 证 明 在 NL R P 3炎 症小体 激 活过 程 中起 关 键作 用 然 而 在 C a t h e p s i n B基 因敲除的细胞 中 再用晶体刺激 时 C a s p a s e 一 1的活 化 和 I L 一 1 J3的 释 放 不 受 影 响 说 明小分 子抑 制剂 可能通 过其 他 的一些 靶点来 抑制 NL R P 3 炎 症小 体 的 活化 除 了 晶体 其他 类 型 的 NL R P 3 炎 症小 体 的激 活 剂 是否 能够 破 坏溶 酶体 还 不 清楚 第三 活 性氧 物质 R Os 模 型 目前 发现 的所有 NL R P 3 激 活剂 都能 够诱 导产 生 R O S R 0S 可 以作 为共 同 的信 号来 激 活 NL R P 3炎 症 小体 并 且 R OS的抑 制剂 或 清 除 剂 都 能 抑 制 NL RP 3炎 症 小体 的激活 口 至 于 RO S如何 激 活 NL R P 3炎 症 小体 Z h o u等报 道 R OS能够使 得 TX NI P与 TR X 解 离 从 而 使 T XNI P结 合 到 NL R P 3 激 活 NL RP 3炎症 小 体口 最 近 Z h o u等 还 发现 来 源 于线 粒体 的 R OS对 于 NL RP 3炎 症 小 体 的激 活 起 关 键 作用 在外来刺激情况下 线粒体呼吸链产生 ROS 引起 NLRP 3炎症 反 应 的激 活 在 此 过 程 中 自噬体 能清 除损 伤 的线 粒 体 进 而 负 向调 节 线 粒 体 R OS的 产 生 虽 然 NL R P 3炎 症 小 体 激 活 的 R OS模 型具 有 更 好 的 适 用性 但 是 还 有 许 多 问题 没 有解 决 一 些 其 他 能 诱 导 产 生 R OS的 物 质 如 TNF 却不能激活 NL R P 3炎症 小体 说 明 R OS 对 于 NL R P 3炎 症小体 的激 活 只是 必 要 而非 充 分 条 件 或 者 说 R OS的 类 型 或者 定 位 也 可 能 对 于 NL R P 3炎症小 体 的激 活发 挥 作 用 此 外 超 氧歧 毛开睿 等 NI R P 3炎症小体研究进展 化 酶 1 S OD1 也 能调 节 C a s p a s e 一 1的活 化 S OD1 缺 失 的细胞能够 产生更 多 的超氧化 物 从 而影 响细 胞 的活性 并 且抑制 C a s p a s e 一 1的活化 因此 对于 NL R P 3炎 症 小 体 的 激 活 还 需 要 进 一 步 研 究 l 4 N L R P 3炎症小体的调控 NL R P 3 炎 症小体 在 疾 病 的 防御 和 发 生 过程 中 具有重 要作用 因此 对 于 NI R P 3炎 症小 体 的调 控至关 重要 尽管在 体 内生理条 件下如 何调 控现在 还不是 很清楚 但是 已发 现在体 外许 多蛋 白参 与调 控炎症 小体 的装配 以及 C a s p a s e 一 1的激 活 根 据结 构上 的 特 点 这 些 蛋 白 分 为 两 类 一 类 包 含 有 C A RD 结 构 域 如I c e b e r g I NC A C OP 和 C a s p a s e 一 1 2 通过 C AR D结构域 之 间的相互 作用 这些 蛋 白可 以阻 断 C a s p a s e 一 1与 AS C之 间 的 相 互 作用 进 而 负 向调 控 I L 一 1 8的 分 泌 另 一 类 NI R P 3炎症小 体 的抑制分 子含 有 P YD结构 域 主 要通 过与 AS C或 NL RP 3相互 作 用 阻 断炎 症 小 体 的形 成 这类分 子 主要包 括 P y r i n P OP和 病 毒 P Y D v P Y D 引 缺 失 v P YD的病 毒能诱 导产 生 大 量 的 I L 一 1 8 说 明炎症 小 体 不仅 仅 在 抗 细菌 反 应 中 起作 用 还 具有抗 病毒作 用 除此 之外 A T G1 6 L 1 也能通过参与自噬体的形成来抑制 N L R P 3炎症小体 的激 活 和 I I 一 1 f3的 分 泌 2 我 们 实 验 室 还 发 现 Tr i m3 0也能通 过抑制 RO S的产 生来负性 调控 NL R P 3 炎症 小体 的激活 5 N L R P 3炎症小体与疾病 NL RP 3炎症小体与疾病密切相关 在炎症小 体概 念 形 成 之 前 就 已 经 报 道 NL R P 3与 疾 病 相 关 2 0 0 1年 Ho f f ma n等 发 现 一 些 家 族 性 遗 传 病 包括 f a mi l i a l c o l d a u t o i n f l a mma t o r y s y n d r o me F C A S 和 Mu e k l e We l l s s y n d r o me MWS 其 位 于 1号染 色体 上 的 C i a s l基 因 编 码 NL R P 3 发 生 了突变l 2 后 来研 究发 现 这些 突 变使 得 NI R P 3 在静息情况下不能 自身抑制 而始终处 于激 活状 态 因此 能够 通 过 形 成 炎 症 小 体 的方 式 持 续 分 泌 I L l l3 引起 很强 的炎症 反应 l 2 随着越 来越 多 的 NL R P 3激 活 剂 的发 现 进 一 步 阐明 了 NL RP 3炎症 小体 与 疾病 的关 系 尿 酸 盐 晶体作为痛风的诱导因素 能够激活 NL R P 3炎症 小体 而在 NL R P 3缺失情 况 下 尿酸 盐 晶体 诱 导 的细胞浸润也随之消失口 同样 其他许多晶体 类物 质包 括硅石 木棉 等 也通 过 NL R P 3炎症 小体 来 产生肺 部炎症 反应n B 淀 粉样 蛋 白和胆 固醇 晶 体 很早就 知道 能够 引起 阿尔 海默 茨病 和动脉 粥样硬 化症等临床疾病 通过小鼠和临床实验证实 它们 也 是 通 过 激 活 NL RP 3 炎 症 小 体 来 发 挥 作 用 的E 临 床 广 泛 应 用 的 铝 佐 剂 也 能 够 通 过 NI R P 3炎症小 体激 活适 应性 免 疫 系统 2型糖 尿 病 也 与 NI R P 3密 切 相 关 Z h o u等 发 现 高 浓 度 的葡萄糖 能刺 激胰 岛细 胞激 活 NL R P 3炎症 小 体 产 生 I I 1 8 引发 炎症 反应 除此之 外 NL R P 3炎 症 小体 在 病 毒 感 染 和肿 瘤 发 生过程 中具有 保护作 用 在流感 病毒感 染过程 中 NI R P 3炎症小体参与激活机体 的适应性免疫 应 答 在肠 炎模 型 中还发 现 NL R P 3炎 症 小体 的激活对于肠炎具有保护作用 同时发现 N L R P 3 炎症 小体还 能抑制 肠炎 相关性 肿瘤 的发生 6 小 结 尽 管 NL R P 3炎症 小体 的功 能研 究 取得 了很 大 进步 但是 依 然 有 许 多 问 题 没 有 解 决 包 括 NL RP 3炎症 小 体 激 活 过 程 中 R Os 钾 离 子 流 以及 溶酶体损伤导致 NL R P 3的活化及其分子机制 同 时 对于 NL R P 3炎症小体激活的调控也不是很清 楚 包括在 其激 活 过程 中 是 否还 有 其 他 分 子参 与 以及对 于 NL RP 3炎症 小 体 的负性 调 控 等 此 外 NI R家族 中其 他 分 子 在 体 内是 否 也 能 够 形成 炎症小 体也 是一个 需要解 答 的问题 解决这 些 问题 有利 于为治 疗各种 炎症 引发 的疾病提 供新 的靶点 参 考文献 一 一 一一 一一一 一一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一一一一一一一一薹i一一一一一一 嘲 吲 4 现代免疫学 2 O 1 1 年第 3 1 卷第 1 期 E 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 O s u s c e p t i b i l i t y t o a n t h r a x l e t h a l t o x in J Na t Ge n e t 2 0 0 6 3 8 2 4 0 2 4 4 F r a n c h i L Ame r A Bo d y M a l a p e l M e t a 1 Cy t o s o li c f l a g e l l i n r e q u i r e s I p a f f or a c t i v a t i o n o f c a s p a s e 一 1 a n d i nt e r l e u k i n 1 b e t a i n s a l mo n e l l a i n f e c t e d ma c r o p h a g e s J Na t I mmu n o l 2 0 0 6 7 5 7 6 5 8 2 Ro b e r t s TL I d r i s A Du n n J A 口 HI N 2 0 0 p r o t e i ns r e g u l a t e c a s p a s e a c t i v a t i o n i n r e s p o n s e t o f o r e i g n c y t o p l a s mi c D NAE J S c i e n c e 2 0 0 9 3 2 3 1 0 5 7 1 0 6 0 Gr o s s O Po e c k H Bs c h e i d e r M e t a 1 S y k k i n a s e s i g n a l l i ng c o u p l e s t o t h e Nl r p 3 i n f l a mma s o m e f o r a n t i f u n g a l h o s t d e f e n c e J Na t u r e 2 0 0 9 4 5 9 4 3 3 4 3 6 M u r u v e DA Pe t r i l l i V Za i s s AK e t a 1 The i nf l a mma s o me r e c o g n i z e s c y t o s o i i c mi c r o bi a l a n d h o s t DN A a n d t r i g g e r s a n i n n a t e i mmu n e r e s p o n s e J N a t u r e 2 0 0 8 4 5 2 1 0 3 1 0 7 I c h i n o h e T P a n g I K 1 wa s a k i A I n f l u e n z a v i r u s a c t i v a t e s i n f l a mma s o me s v i a i t s i n t r a c e l l u l a r M2 i o n c h a n n e l J Na t I mmu n o l 2 0 1 0 1 1 4 0 4 41 0 M a r i a t h a s a n S W e i s s DS Ne wt o n K e t a 1 Cr y op y r i n a c t i v a t e s t h e i n f l a mma s o me i n r e s p o n s e t o t o x i n s a n d A TPE J N a t ur e 2006 440 22 8 232 M a r t i n o n F Pe t r i l l i V Ma y o r A e t a1 Go u t a s s o c i a t e d u r i c a c i d c r y s t a l s a c t i v a t e t h e NAI P 3 i n f l a mma s o me J Na t u r e 2 0 0 6 4 4 0 2 3 7 2 4 1 Zh o u R Ta r d i v e l A Th o r e n s B e t a 1 Thior e d o x i n i n t e r a c t i n g pr o t e i n l ink s o xida t i v e s t r e s s t o i n f l a mma s o me a c t i v a t i o n J Na t I mmu n o l 2 0 1 0 1 3 6 1 4 0 Ha l l e A Ho r n u n g V Pe t z o l d GC e t a 1 Th e NALP3 i n f l a mma s o me i s i n v o l v e d i n t h e i n n a t e i mm u ne r e s p o n s e t o a m y l o i d b e t a J Na t I mmu n o l 2 0 0 8 9 8 5 7 8 6 5 Du e we l l P Ko n o H Ra y ne r KJ e t a 1 NLRP3 i n f l a mma s o m e s a r e r e q u i r e d f o r a t h e r o g e n e s i s a n d a c t i v a t e d b y c h o l e s t e r o l c r y s t a l s J Na t u r e 2 0 1 0 4 6 4 l 3 5 7 1 3 6 1 Ei s e n b a r t h S C Col e g i o OR O Co n no r W e t a 1 Cr u c i a l r o l e f o r t h e Na l p 3 i n f l a mma s o me i n t h e i mmu n os t im u l a t o r y p r o p e r t i e s o f a l u mi n i u m a d j u v a n t s E J N a t u r e 2 0 0 8 4 5 3 1 1 2 2 1 1 2 6 Do s t e r t C Pe t r i l l i V v a n Br u g g e n R e t a 1 I n n a t e i mmu ne a c t i v a t i o n t h r o u g h Na l p 3 i n f l a mma s o me s e n s i n g o f a s be s t o s a n d s i l i c a J S c i e n c e 2 0 0 8 3 2 0 6 7 4 6 7 7 M a y o r A M a r t i n o n F De S me dt T e t a 1 A c r u c i a l f u n c t i o n o f SGT1 a n d HS P9 0 i n i n f l a mma s o me a c t i v i t y l i n ks ma m ma l i a n a n d p l a n t i n n a t e i mmu n e r e s p o n s e s J Na t I mmu n o l 2 0 0 7 8 4 9 7 5 0 3 Fe r n a n d e s Al ne mr i T W u J Yu J W e t a1 Th e p y r o p t o s o me a s u p r a mo l e c u l a r a s s e m b l y o f ASC d i me r s me d i a t i n g i n f l a mma t o r y c e l l d e a t h v ia c a s p a s e 1 a c t i v a t i o n J C e l l De a t h Di f f e r 2 0 0 7 1 4 1 59 0 6 0 4 2 1 E 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 3 2 3 3 3 4 Pe l e g r i n P Su r p r e n a n t A Pa n ne x i n 一 1 me d i a t e s l a r g e p or e f o r m a t i o n a n d i n t e r l e uk i n 一 1 b e t a r e l e a s e b y t h e ATP ga t e d P 2 X7 r e c e p t o r J E mb o J 2 0 0 6 2 5 5 0 7 l 5 0 8 2 H o r n u n g V Ba u e r n f e i n d F H a l l e A e t a 1 S i l i c a c r y s t a l s a nd a l u mi n u m s a l t s a c t i v a t e t h e N AL P3 i n f l a mma s o me t h r o u g h p h a g o s o ma l d e s t a b 1 i z a t i 0 n J Na t I mmu n o l 2 0 0 8 9 8 4 7 8 56 Zh o u R Ya z d i AS M e nu P e t a 1 A r o l e f or m i t o c h o n d r i a i n NL R P 3 i n f l a mma s o me a c t i v a t i o n E J Na t u r e 2 0 1 0 4 6 9 2 2 1 2 2 5 S a i t o h T F u j i t a N J a n g MH e t a 1 L o s s o f t h e a u t o p h a g y p r o t e i n At g l 6 L1 e n h a n c e s e nd o t o x i n i n d uc e d I L l be t a p r o d u c t i o n J Na t u r e 2 0 0 8 4 5 6 2 6 4 2 6 8 M e i s s ne r F M o l a wi K Zy c h l i n s k y A Su p e r o x i d e d i s m u t a s e 1 r e g u l a t e s c a s p a s e 一 1 a n d e n d o t o x i c s h o c k J Na t I mmu n o l 2 0 0 8 9 8 6 6 87 2 Ho f f ma n HM Mu e l l e r J L Br o i d e DH e t a1 Mu t a t i o n o f a ne w g e n e e nc o d i n g a p u t a t i v e p y r i n l i k e p r o t e i n c a us e s f a m il i a l c o l d a ut o i n f l a mma t o r y s y nd r o m e a n d M u c k l e W e l l s s y n d r o me J N a t G e n e t 2 0 0 1 2 9 3 0 1 3 0 5 Ag o s t i n i L M a r t i no n F Bu r ns K e t a 1 NAI P3 f o r ms a n I L一 1 b e t a pr o c e s s i n g i n f l a m ma s o m e wi t h i n c r e a s e d a c t i v i t y i n Mu e k l e We l l s a u t o in f l a mma t o r y d i s o r d e r J I mmu n i t y 2 0 0 4 2 O 3 1 9 3 2 5 I c h i n o h e T Le e H K Og u r a Y e t a1 I nf l a mma s o me r e c o g ni t i o n o f i n f l u e n z a v i r u s i s e s s e n t i a l f o r a d a p t i v e i mm u n e r e s p o n s e s J J E x p Me d 2 0 0 9 2 0 6 7 9 8 7 Za k i M H Bo y d KL Vo g e l P e t a1 Th e NLRP3 i n f l a m ma s o me p r o t e c t s a g a i n s