【独家首发】α硫辛酸在严重肾损害或终末期肾病患者体内的药代动力学.doc

临床药理学杂志-硫辛酸在严重肾损害或终末期肾病患者体内的药代动力学Jens Teichert, Tina Tuemmers, Harald Achenbach, Christa Preiss, Robert Hermann, Peter Ruus and Rainer PreissJ.Clin.Pharmacol. 2005;45;313DOI: 10.1177/0091270004270792本文的在线版本可以在下面的网址中检索到/cgi/content/abstract/45/3/313SAGE出版代表：美国临床药理学院关于临床药理学杂志的其他信息可参见：Email Alerts: /cgi/alertsSubscriptions: /subscriptionsReprints: /journalsReprints.navPermissions: /journalsPermissions.nav-硫辛酸在严重肾损害或终末期肾病患者体内的药代动力学Jens Teichert, PhD, Tina Tuemmers, MD, Harald Achenbach, MD, Christa Preiss, MD,Robert Hermann, MD, Peter Ruus, MD, and Rainer Preiss, MD 本研究是一项开放标记、平行对照试验，有16名患者参与（其中8人患有严重的肾功能减退，另外8人患有终末期肾病同时需要进行血液透析治疗），这项试验将16名患者的药代动力学参数与正常参照组中8名健康受试者的药代动力学参数进行对比，评价了肾功能对-硫辛酸（硫辛酸）的药代动力学、代谢及安全性的影响。采用每天一次-硫辛酸600 mg口服给药，连续4天，于给药的第1天和第4天测定药代动力学参数。在健康受试者和患有严重肾功能减退患者体内，经尿液排泄的母体化合物占给药剂量的比率分别为0.2和0.05。假设生物利用度为30%，这就意味着-硫辛酸在健康受试者和患有严重肾功能减退患者体内的生物可利用量分别为0.67%和0.17%。在测试的两天内，-硫辛酸及其5个代谢产物尿液回收总量的比率为12.0。严重肾损害患者在两天内的测试值分别为5.2%（第1天）和6.4%（第4天）。终末期肾病患者体内通过血液透析消除的药物剂量百分比为4.0。与健康受试者相比，肾损害患者对-硫辛酸及其主要代谢产物（6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基的肾清除率己酸和2,4-双甲硫基-丁酸）的肾清除率显著降低。-硫辛酸的表观总清除率与肌酐清除率的相关性较小。一个较有力的证据证明，-硫辛酸主要是通过非肾脏代谢的途径来排泄的，或者是在异化过程中进一步降解成更小的单元。在测试的两天中还发现，在严重肾功能减退和终末期肾病患者体内，4,6-双甲硫基-己酸药时曲线下的面积显著增加，同时2,4-双甲硫基-丁酸的半衰期也显著延长，但是二者之间没有临床相关性。尽管在这些受试者体内，上述两种代谢产物的谷浓度均有升高的趋势，但是没有检测到它们的蓄积作用。我们得出结论，-硫辛酸的药代动力学不受肌酐清除率的影响，并且在严重肾功能减退和终末期肾病患者体内也没有改变。血液透析也没有显著影响-硫辛酸的清除。因此，对于肾功能不全患者无需调整-硫辛酸的使用剂量。关键词：-硫辛酸；终末期肾病；药代动力学；糖尿病性神经病变Journal of Clinical Pharmacology, 2005;45:313-328 2005 the American College of Clinical Pharmacology有证据显示，-硫辛酸与二氢硫辛酸这一氧化还原对普遍存在于原核和真核微生物及众多植物和动物组织内，这一氧化还原对尤其适用于糖尿病并发症的治疗，原因是它们具有抗氧化性及其它的一些保护作用。体外实验、动物及人的研究显示，-硫辛酸可能对某些神经退行性疾病有效，还可能适合于糖尿病并发症（如糖尿病早期肾小球损伤）的预防1-14。此外，-硫辛酸能够有效降低氧化应激反应，甚至对血糖控制较差的患者也有效15。糖尿病肾病的形成与血糖控制不良密切相关，并且与糖基化血红蛋白浓度的增加成正相关16,17。From the Institute of Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Leipzig, Germany (Dr Teichert, Dr Tuemmers, Dr C. Preiss, Dr R. Preiss); Department of Nephrology, University of Leipzig, Germany (Dr Achenbach); ALTANA Pharma AG, Clinical Pharmacology, Konstanz, Germany (Dr Hermann); and Aventis Pharma Deutschland GmbH, Frankfurt am Main, Germany (Dr Ruus). Submitted for publication June 8, 2004; revised version accepted September 4, 2004. Address for reprints: Dr Jens Teichert, University of Leipzig, Institute of Clinical Pharmacology, Hrtelstr. 16-18, 04107 Leipzig, Germany. DOI: 10.1177/0091270004270792糖尿病神经病变是胰岛素依赖型（1型）和非胰岛素依赖型（2型）糖尿病共同的并发症。血糖控制不佳也可能导致糖尿病肾病，并会进一步促进氧化应激反应18。然而，-硫辛酸能否作为治疗药物对血糖控制进行有效改善尚不明确。至少30%的糖尿病患者患有糖尿病性外周神经病变19。糖尿病神经病变的发病机理仍然是一个没有解开的临床问题。但是，-硫辛酸的消旋体在德国已被广泛用于糖尿病多发性神经病变的对症治疗；因此，为了评价-硫辛酸对糖尿病神经病变的改善作用，研究者开展了大批的临床试验。尽管尚未观察到稳定的改善效果（如电生理结果），但是可以确定的是神经病变症状、心率变异性以及特殊神经纤维传导速率都出现了普遍的改善20,21。近期的研究发现，与安慰剂组相比，糖尿病患者接受14次-硫辛酸治疗后，症状总积分（代表阳性神经病变症状）有明显改善22。与动物相似，人也是通过胃肠道对-硫辛酸进行迅速而充分地吸收的；研究证明，-硫辛酸在肝脏中会出现明显的首过效应，平均生物利用度（口服对比静脉）约为30%23。动物实验揭示，口服14C -硫辛酸，至少有80%是经肾排泄的24。 对健康受试者血浆和尿液中的-硫辛酸及其5个代谢产物的定量分析证明，口服600mg剂量的-硫辛酸后，尿液中以母体化合物及其5种代谢产物的形式回收得到的药物剂量仅占12%，说明-硫辛酸主要以代谢产物的形式经肝脏吸收25。此外，我们还推测，在内源性代谢过程中还会有进一步的降解和利用。因此，肾功能损伤不能够影响-硫辛酸的药代动力学。然而，由于慢性肾功能衰竭可引起非肾清除率的改变，从而可能导致高度代谢药物的处置改变26。在严重肾损伤患者中，许多药物的药代动力学出现不同方式的改变，如肾清除率减少，血浆蛋白结合改变，以及肝脏代谢改变。本文报道了患有严重肾功能不全患者在给药的第1天和第4天，以及患有终末期肾病并需要血液透析的患者在透析期和透析间期体内-硫辛酸及其代谢产物BNLA、TNLA，6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的药代动力学。将这些患者中得到的药代动力学参数与匹配的健康受试者参数进行比较。材料与方法研究人群本研究共计招募了16名患者参与（8名男性，8名女性；高加索人；年龄在20-77之间，体重范围在理想体重20 %范围）。需接受血液透析的终末期肾病患者组成D组（n =8；3名男性，5名女性，年龄在20- 69岁之间；均值标准差，47.1 18.3），患有严重肾损伤（肌酐清除率, 12-29 mL/min)）的患者组成RI组（n =8；5名男性，3名女性，年龄在44-77之间；61.8 10.5）。RI组和D组的患者分别与健康受试者组成的REF组（n =8；6名男性，2名女性，年龄在46-72之间；62.0 9.3）进行比较，这些健康受试者的肌酐清除率大于80 mL/min。这些患者肾损伤或肾衰竭原因包括高血压性肾病（n =10）、糖尿病性肾病（n =3），肾小球肾炎（n =2）以及其他未知原因（n =1）。给药前后的标准实验室参数（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素及-谷氨酸转移酶）证明，这些患者的肝功能是正常的。在研究过程中，这些患者的上述参数没有出现明显改变，说明药物处理没有对肝功能产生影响。如果已知患者具有以下情况对受试药物或治疗条件敏感，并可能影响到受试药物的药代动力学吸收或消除；患者具有药物或酒精滥用史；患有艾滋病或乙肝、丙肝（即可以检测到HBS抗原或HC抗体）；近两个月内接受过-硫辛酸治疗等这些患者将被排除。如果患者在近3个月内参与过临床试验或者是近2个月内献过血，这些患者也会被排除。孕妇及哺乳期妇女也不符合受试要求。具有生育能力而没有适当避孕的妇女也会被排除。此外，如果患者患有心绞痛，或者是近期具有心肌梗死的发病史（近3个月），或具有其他干扰临床试验结果的情况，那么这些患者也需被排除。 在研究期间，所有患者单独接受联合用药治疗（最常见的利尿药和降压药），这种治疗一直持续到试验结束。试验期间不允许自行用药治疗。药物设计研究主要针对药物对肾功能的作用并分析-硫辛酸及其代谢产物的药代动力学。该项研究是一项开放、非随机、一个中心、多个剂量、平行组间比较的研究。患者每天口服单一剂量600mg的-硫辛酸消旋体，连续4天。在此治疗之前，先对患者采集血样。患者经过一夜禁食（12小时）后，给予受试药物，150 ml水送服。于试验的第1天和第4天进行全天监测，于试验的第2天和第3天服药前进行监测。于透析期（第1天）及透析间期（第4天）对终末期肾病患者进行评估。受试者只在第1天和第4天接受剂量为600 mg的-硫辛酸片口服治疗。患者于服药后的4、8和12小时进食。患者每天最多允许喝3 L的矿泉水，果汁或果茶。在服药前0.5小时至服药后2小时之间不允许进水。试验全程，禁止摄入含酒精和咖啡因的食物。经过独立的伦理委员会（莱比锡大学伦理委员会）批准后，该项研究在莱比锡大学医院肾病/透析科正式开展起来。根据赫尔辛基宣言，所有参与的受试者都递交了书面的知情同意书。-硫辛酸由德国Frankfurt am Main，ASTA Medica AG提供。安全性评价实验前测试和评价的指标包括受试者病史、体格检查、人口统计学数据、生命指征以及心电图指标。试验全程对所有关于药物安全性的数据进行监测和记录。试验后期的实验室分析（血液学、临床化学和尿检验）按常规要求进行，同时测定生命指征、心电图和体格检查。对安全性数据进行描述性分析。对于肾功能状况的评价采用下述方法，首先测定一个24小时肌酐清除率基线（于试验第1天给药前进行），然后于试验后期的实验室分析阶段再次测定24小时肌酐清除率（于试验第4天给药后）。样品采集和实验流程于给药前，给药5、10、15、20、30、45、60、75和90分钟时，以及给药后2、2.5、3、4、5、7、10和12小时分别采集血样（4.5 ml）。此外，于试验第2和第3天给药前监测谷水平。从而，在每天服药前对受试者进行血样采集，但是不包括患有终末期肾病的患者，原因是终末期肾病患者于试验第2和第3天不接受药物治疗。样品收集到肝素化的容器中（4.5 ml NH4-Monovette，Sarstedt, Nmbrecht, 德国），离心，将血浆分装成三份并立即储存于-78.5（干冰）。于试验第1天和第4天的给药前及给药后0-1、1-2、2-3、3-4、4-6、6-8、8-12和12-24小时分别采集尿样。此外，于试验第4天末次给药后的24-36以及36-48小时再次采集尿样。测定尿样体积，并将两个10 ml部分储存于-65。于血液透析的15分钟间隔前或间隔期间收集透析液样品（从每个时间段得到两个10 ml的分装量）。采样后将透析液分装部分立即冻存于干冰中。于试验的最后一天，将冻存的样品在干冰中运送至检测部门并保存于-65，待测。样品测定于莱比锡大学医学系临床药理研究所开展。-硫辛酸及其代谢产物的血浆浓度和尿浓度通过有效的液相色谱/电化学检测方法进行测定，-硫辛酸在血浆和尿液中的定量检测下限分别为0.022 nmol/ml和0.5 nmol/ml27。总而言之，对于透析液中被检测物质的定量分析，尿液测定适于如下方法：5 ml透析液中加入25l浓盐酸使其酸化，接下来两次使用1.5ml的二氯甲烷/氯仿（2/1，v/v）萃取5 min。萃取分离后，有机层（下层）再通过抽吸的方法移除。复合的有机相再于氮气中40蒸馏并重新溶解于0.2 ml的移动相中。然后，将20l分装量注射于高效液相色谱系统中。如果任一分析组分的浓度过高，那么工作电极就会超负荷，这时需要用洗脱液将重新溶解的样品进一步稀释。 为了测定5.4 nmol/ml的4,6-双甲硫基己酸及2.7 nmol/ml的-硫辛酸，我们采用的稀释系数为50。所有分析组分的校准曲线在整个浓度范围内均呈线性（-硫辛酸，0.0125-0.5 nmol/ml；6,8-双甲硫基-辛酸，0.0125-0.5 nmol/ml；4,6-双甲硫基己酸，0.0125-5.4 nmol/ml；2,4-双甲硫基-丁酸，0.01-4.32 nmol/ml；BNLA，0.01-0.799 nmol/ml；TNLA，0.025-2.017 nmol/ml），平均r值（相关系数）介于0.9993-0.9999之间。选择分析组分的定量检测下限作为标准曲线中最低非零标准。最高测定变异度低于14%（BNLA），最差偏差范围在-6.1 %到10.6 %之间（TNLA）。因此，事实证明该实验可信度高并适合于-硫辛酸及其代谢产物的药代动力学检测。透析部分患有慢性肾衰竭的D组患者接受持续性血液透析治疗，透析使用血仿膜（GFS plus 12），这些患者的血液通路速度在200-230 ml/min，而碳酸氢钠透析液流速为500 ml/min。透析阶段开始于给药并持续5小时。处理的透析液总体积是通过测定透析液流速和流程长度得出。药代动力学分析-硫辛酸及其代谢产物的药代动力学是通过不依赖模型的方法进行检测的。血浆峰浓度（Cmax）和到达峰浓度的时间（tmax）能够从浓度-时间数据中直接读取得到。血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC）计算方法是梯形法，即从第一可检测的浓度至最后一个可检测的浓度范围分成若干个梯形，并利用末次检测的浓度与终末斜率的比率进行外延扩大至无穷大（AUC）。后者通过终末期log线性回归分析得到。计算母体化合物表观口服稳态清除率（CLss/F）采用公式实际剂量/ AUC0-，药时曲线下面积根据第4天0-24小时的AUC0-数据得到。另外，我们还对尿液排泄或经血液透析消除的-硫辛酸及其代谢产物总量，以及消除量占总给药剂量的比率进行测定。肾清除率和血液透析清除率的计算方法分别是总的尿液排泄量除以血浆药时曲线下面积以及总的血液透析量除以血浆药时曲线下面积得出。表观总清除率计算为药时曲线下面积除以剂量。表观分布体积计算为表观总清除率/z。统计分析对所有药代动力学参数进行描述性统计分析。将试验第4天RI组和D组受试者的药代动力学参数与参照组健康受试者药代动力学参数进行对比分析，采用的方法是单因素方差分析。如果单因素方差分析结果显示差异具有显著性，那么接下来采用Dunnetts和Tukeys检验进一步确定存在差异的组别。队列Kruskal-Wallis方差分析用来分析tmax的差异。以参照组为对照，采用Dunns检验进行多组间tmax比较。以P 0.05作为差异具有显著性。除tmax和t1/2以外的所有参数均需进行log转化，然后再进行分析。对于肾损害患者（也可能适用于终末期肾病患者）的每个参数、几何均值比例及其相关的90 %置信区间都是从第4天的数据中得到的。此外，我们也计算了第4天和第1天的药物峰浓度及药时曲线下面积的点估计值、90 %置信区间以及可信限。并计算-硫辛酸肌酐清除率和表观总清除率之间的Pearson相关系数值，以及-硫辛酸、6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的肌酐清除率和肾清除率之间的Pearson相关系数。所有的推论性统计均采用SigmaStat 3.0和WinNonlin 4.0专业软件分析28,29。结果患者特征，临床观察，安全性和耐受性RI组的所有受试者（n =8）均完成了本项研究。最初的8名终末期肾病患者中有一人加入到D组，但其仅仅完成了药代动力学和安全性测定部分（第1天）而没有完成整个试验。图1. 每位受试者每天进行一次600 mg的-硫辛酸治疗，记录试验的第1天和第4天RI组、D组和REF组患者服药后12小时之内的-硫辛酸血浆浓度图（D组患者仅于第1天和第4天接受该药物治疗）。时间曲线从第1天服用第一个药物开始计算0至84小时的连续标记。图2每位受试者每天口服一次600 mg的-硫辛酸，记录试验的第1天和第4天RI组、D组和REF组患者服药后12小时之内的6,8-双甲硫基-辛酸血浆浓度图（D组患者仅于第1天和第4天接受该药物治疗）。时间曲线从第1天服用第一个药物开始计算0至84小时的连续标记。图3每位受试者每天口服一次600 mg的-硫辛酸，记录试验的第1天和第4天RI组、D组和REF组患者服药后12小时之内的4,6-双甲硫基-己酸血浆浓度图（D组患者仅于第1天和第4天接受该药物治疗）。时间曲线从第1天服用第一个药物开始计算0至84小时的连续标记。图4每位受试者每天口服一次600 mg的-硫辛酸，记录试验的第1天和第4天RI组、D组和REF组患者服药后12小时之内的2,4-双甲硫基-丁酸血浆浓度图（D组患者仅于第1天和第4天接受该药物治疗）。时间曲线从第1天服用第一个药物开始计算0至84小时的连续标记。 因此，于透析间歇期对患有终末期肾病的患7名者进行药代动力学和安全性评价（第4天）。各组患者的基线特征是可比的，并且RI组和D组的患者在年龄、性别、身高和体重等方面都与健康受试者（REF组）是相匹配的。RI组、D组和REF组受试者的平均年龄分别为61.8、47.1和62.0。由于D组中有两名较年轻的受试者，因此D组和REF组受试者年龄差异具有统计学意义。但是，这一差异并不会影响最初的实验目的和研究结论。本研究治疗药物的耐受性好，试验期间没有出现严重副作用。所有受试者的心电图、生命征象和临床化学参数均没有出现明显的临床改变。-硫辛酸及其代谢产物的血浆药代动力学如图1至4所示，与健康受试者（REF组）相比，在试验的第1天和第4天，RI组和D组患者体内-硫辛酸及其代谢产物（6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸）的血浆浓度-时间曲线在个体之间显示出较大差异。RI组和D组患者血浆中的-硫辛酸和6,8-双甲硫基-辛酸的浓度在给药后长达5小时的时间内均可检测到；并且在给药12小时后，所有受试者血浆中的-硫辛酸和6,8-双甲硫基-辛酸的浓度均低于定量检测下限。而对于所有患者来讲，4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的血浆浓度在给药后12个小时内仍可检测到。对于患有严重肾损害的患者，在给药后24个小时内4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的浓度均在较低的校准范围。与健康受试者相比，在试验的第2、第3和第4天，RI组受试者的4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的谷浓度显著升高（P 0.025）。然而，通过WinNonlin软件计算出来的母体化合物及其每种代谢产物的蓄积因子均为1.0000。采用点估计的计算方法发现，对于RI组和D组患者而言，-硫辛酸及其代谢产物6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的药物峰浓度及药时曲线下面积在试验的第1天和第4天之间均没有观察到显著差异，这一结果与对健康受试者检测到的结果一致28。而方差分析得出的结果和结论相似。同时tmax指标也呈现出相同的结果。受试者个体间-硫辛酸的表观总清除率和表观分布体积的变异度用变异系数表示（变异系数=标准差/均值）。与REF组的健康受试者相比（第1天变异系数为0.33和0.44；第4天为0.16和0.29），RI组患者的变异系数（第1天为0.77和0.76；第4天为0.66和0.82）和D组患者的变异系数（第1天为0.68和0.84；第4天为0.66和0.64）均较大。对于大多数受试者，我们不能完全归纳出BNLA和TNLA的终末期特征，原因是BNLA和TNLA在检测时很少出现甚至在一些样本中完全缺失。即使有时能够检测到，这些代谢产物的血浆浓度也会迅速降低。因此，在大多数情况下，我们不能计算出t1/2z值。药代动力学参数统计值归纳后列于表至。尿液排泄及血液透析移除量于试验第1天和第4天，在健康受试者的尿液中以-硫辛酸形式回收的药量占口服给药剂量的平均百分比分别为0.19 %和0.22 %。而在严重肾功能减退患者的尿液中，该百分比分别为0.05 %和0.04 %。于试验的第0至24小时（第1天）内，从RI组患者尿液中回收到的以及从透析液中移除的-硫辛酸及其代谢产物总量的百分比为5.22 %，而于试验的第0至5小时内，从D组患者中收集的总百分比为4.01 %。REF组受试者相应数值为12.0 %。患者尿液样本中不含有任何可计量的BNLA和TNLA。从严重肾损伤患者及健康受试者的尿液中得到的-硫辛酸及其代谢产物的回收量分别列于表和表中。表中具体描述了母体化合物及其代谢产物通过血液透析移除的量。试验第1天和第4天中，-硫辛酸及其代谢产物的排泄没有显示出明显差异。-硫辛酸、6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的肾清除率与肌酐清除率之间存在明显相关性。图5描述了试验第4天相关性的计算数据。而-硫辛酸的表观总清除率和肌酐清除率之间没有发现任何关联。RI组和REF组的R值均为0.35（n =16，数据未列出）。组间比较RI组和D组受试者的非房室模型药代动力学参数及方差分析得出的P值分别列于表和表中。从第4天检测的数据中发现，与健康受试者相比，严重肾功能减退患者（RI组）的药代动力学参数显示出明显差异，其中包括-硫辛酸及其代谢产物6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸和2,4-双甲硫基-丁酸的肾清除率显著降低，以及-硫辛酸和2,4-双甲硫基-丁酸的肾排泄量显著减少。表 严重肾损伤患者单次口服600 mg的-硫辛酸后以及每天口服一次600 mg的-硫辛酸连续4天后检测到的-硫辛酸及其代谢产物6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸、2,4-双甲硫基-丁酸和BNLA的药代动力学参数RI组（n = 8）参数第1天第4天第4天比率，%参照组（90%置信区间）-硫辛酸 峰浓度，nmol/ml14.8 (5.2-45.5)14.4 (1.9-56.3)0.68 (0.34-1.34) 峰值时间，min55 (5-180)30 (15-90)1.24 (0.71-2.16) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml896.7 (266.3-2584.4)849.3 (300.4-2402.8)0.85 (0.52-1.40)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml900.9 (267.4-2585.3)852.4 (302.8-2405.0)0.85 (0.52-1.40) 半衰期（t1/2,z），min21.1 (14.2-28.3)21.6 (14.7-28.7)0.72 (0.57-0.90)* 排泄量，%剂量0.05 (0.03-0.09)0.04 (0.01-0.08)0.17 (0.11-0.27)* 肾清除率，ml/min1.51 (0.38-3.92)1.30 (0.50-3.40)0.20 (0.13-0.30)* 表观总清除率，ml/min3227.5 (1125.0-10876.9)3411.9 (1209.3-9613.7)1.17 (0.72-1.92) 表观分布体积，L98.3 (34.6-295.3)106.4 (31.4-397.9)0.84 (0.50-1.42)6,8-双甲硫基-辛酸 峰浓度，nmol/ml4.1 (1.9-9.7)3.5 (1.1-10.6)1.30 (0.78-2.15) 峰值时间，min83 (30-180)53 (30-120)1.11 (0.72-1.72) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml496.5 (208.2-1369.2)435.5 (222.8-1592.5)1.83 (1.08-3.08)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml500.2 (224.1-1408.1)462.7 (242.8-1719.6)1.80 (1.08-2.18) 半衰期（t1/2,z），min51.6 (38.1-64.9)53.0 (33.7-86.2)1.21 (0.98-1.50) 排泄量，%剂量0.55 (0.20-1.07)0.41 (0.12-1.33)0.64 (0.33-1.22) 肾清除率，ml/min31.93 (15.10-105.31)27.26 (15.30-82.60)0.38 (0.25-0.57)*4,6-双甲硫基-己酸 峰浓度，nmol/ml30.0 (17.3-43.3)35.6 (25.1-53.9)1.64 (1.24-2.17)* 峰值时间，min150 (90-240)135 (75-240)1.37 (1.08-1.73) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml8072.8 (4146.2-14582.0)8436.5 (4996.2-12649.3)2.24 (1.63-3.08)*总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml8216.9 (4310.3-14778.8)8814.6 (5100.1-13105.6)2.31 (1.68-3.18)* 半衰期（t1/2,z），min122.6 (53.4-160.5)145.9 (120.1-171.6)1.33 (1.10-1.62)* 排泄量，%剂量3.58 (1.50-7.26)4.02 (1.31-10.97)0.64 (0.40-1.03) 肾清除率，ml/min12.91 (6.43-32.08)13.85 (7.40-45.10)0.29 (0.19-0.44)*2,4-双甲硫基-丁酸 峰浓度，nmol/ml5.1 (1.5-18.0)5.8 (2.3-16.5)0.55 (0.34-0.89) 峰值时间，min195 (120-300)165 (120-300)1.16 (0.93-1.44) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml2128.2 (811.7-9506.9)2148.6 (873.2-6236.4)0.74 (0.46-1.18)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml2425.1 (970.2-10281.4)2628.3 (1159.7-7574.2)0.86 (0.54-1.37) 半衰期（t1/2,z），min256.0 (135.0-431.6)231.3 (163.8-334.8)1.87 (1.51-2.33)* 排泄量，%剂量0.43 (0.18-1.07)0.79 (0.17-1.78)0.20 (0.12-0.32)* 肾清除率，ml/min5.91 (3.28-13.56)10.67 (5.30-21.20)0.28 (0.20-0.39)*BNLA 峰浓度，nmol/ml1.1 (0.5-1.8)1.6 (1.2-2.0)NE 峰值时间，min20 (10-30)25 (20-30)0.54 (0.29-0.99) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml23.8 (14.9-43.0)43.9 (28.0-69.1)NE总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml51.3 (28.3-76.5)61.9 (36.5-105.1)NE 半衰期（t1/2,z），min27.2 (20.0-32.9)21.7 (13.9-19.4)NE 排泄量，%剂量NCNCNE 肾清除率，ml/minNCNCNE表中列出的数据为几何均值（范围），对于tmax值列出的是中位数（范围）。第4天药代动力学参数值是以点估计值、相应的90%置信区间（CI）和显著水平的形式列于表中。ALA，-硫辛酸；BMOA，6,8-双甲硫基-辛酸；BMHA，4,6-双甲硫基-己酸；BMBA，2,4-双甲硫基-丁酸；BNLA, bisnorlipoic acid；TNLA, tetranorlipoic acid；NC，由于浓度低于可检测下限（LLOQ），不可计算；NE，不可估计的。在所有样品中TNLA的血浆和尿液浓度均低于可检测下限。BNLA的浓度只在4名患者（第1天）和2名患者（第4天）中可测定。表 患有终末期肾病患者于第1天（血液透析期）和第4天（透析间期）单次口服600 mg的-硫辛酸后检测到的-硫辛酸及其代谢产物6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸、2,4-双甲硫基-丁酸、BNLA和TNLA的药代动力学参数参数D组（n = 8）第1天第4天第4天比率，%参照组（90%置信区间）-硫辛酸 峰浓度，nmol/ml19.1 (10.4-30.6)17.4 (4.2-53.7)0.83 (0.41-1.67) 峰值时间，min30 (20-90)60 (10-150)1.62 (0.91-2.87) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml1059.1 (402.3-1904.7)902.1 (351.1-2251.1)0.91 (0.54-1.51)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml1061.7 (403.4-1906.0)910.1 (355.7-2253.5)0.91 (0.55-1.52) 半衰期（t1/2,z），min21.1 (14.6-31.4)23.1 (17.0-28.6)0.77 (0.1 0-0.97)* 排泄量，%剂量0.15 (0.07-0.33)NDNE 血液透析清除率，ml/min4.26 (1.53-7.07)NDNE 表观总清除率，ml/min2739.5 (1525.9-7209.3)3195.7 (1290.6-8175.8)1.10 (0.66-1.83) 表观分布体积，L83.6 (52.0-281.4)106.6 (50.6-263.7)0.84 (0.49-1.45)6,8-双甲硫基-辛酸 峰浓度，nmol/ml3.1 (1.4-5.8)2.1 (0.9-4.0)0.84 (0.51-1.38) 峰值时间，min60 (45-180)75 (20-150)1.30 (0.77-1.83) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml319.6 (85.3-705.2)208.8 (92.0-414.8)0.89 (0.54-1.46)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml340.1 (94.7-722.5)223.2 (102.4-426.8)0.88 (0.54-1.43) 半衰期（t1/2,z），min36.2 (27.6-47.3)45.5 (35.0-59.5)1.04 (0.84-1.27) 排泄量，%剂量0.07 (0.02-0.16) NDNE 血液透析清除率，ml/min6.24 (2.34-9.38)NDNE4,6-双甲硫基-己酸 峰浓度，nmol/ml26.1 (14.4-40.3)31.1 (15.2-51.6)1.43 (1.08-1.91) 峰值时间，min135 (75-240)150 (90-240)1.44 (1.13-1.84)* 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml5145.3 (3106.3-7969.2)6688.7 (4077.9-12264.7)1.77 (1.28-2.47)*总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml5270.5 (3192.3-8075.5)6940.2 (4329.8-12592.4)1.82 (1.31-2.53)* 半衰期（t1/2,z），min91.4 (59.9-119.3)121.1 (81.9-174.2)1.11 (0.91-1.36) 排泄量，%剂量2.14 (1.00-4.35)NDNE 血液透析清除率，ml/min12.08 (6.56-17.83)NDNE2,4-双甲硫基-丁酸 峰浓度，nmol/ml6.0 (1.0-7.5)4.1 (1.5-12.3)0.56 (0.34-0.93) 峰值时间，min150 (45-300)180 (120-240)1.10 (0.88-1.37) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml1229.6 (357.2-3089.8)1873.9 (656.8-4434.5)0.64 (0.39-1.03)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml1518.3 (446.6-6049.1)2227.5 (917.4-5387.3)0.73 (0.45-1.18) 半衰期（t1/2,z），min228.1 (135.5-445.0)228.3 (167.5-361.3)1.85 (1.48-2.32)* 排泄量，%剂量0.79 (0.30-1.56)NDNE 血液透析清除率，ml/min21.29 (10.91-38.73)NDNEBNLA 峰浓度，nmol/ml2.1 (1.4-3.4)a1.8 (1.1-3.1)bNE 峰值时间，min45 (30-90)a17.5 (15-20)b0.38 (0.21-0.70) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml82.7 (32.9-207.9)aNCNE总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml151.4 (35.3-372.8)aNCNE 半衰期（t1/2,z），min32.0 (6.3-80.5)aNCNE 排泄量，%剂量NCNDNE 血液透析清除率，ml/minNCNDNETNLA 峰浓度，nmol/mlNC5.2 (3.5-7.6)0.78 (0.39-1.58) 峰值时间，minNE45 (15-75)1.18 (0.59-2.35) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/mlNC412.0 (244.7-693.5)1.00 (0.46-2.15)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/mlNCNCNE 半衰期（t1/2,z），minNCNCNE 排泄量，%剂量0.25 (0.05-0.89)NDNE 血液透析清除率，ml/min58.14 (12.99-148.73)aNDNE表中列出的数据为几何均值（范围），对于tmax值列出的是中位数（范围）。第4天药代动力学参数值是以点估计值、相应的90%置信区间（CI）和显著水平的形式列于表中。ESRD，终末期肾病；ALA，-硫辛酸；BMOA，6,8-双甲硫基-辛酸；BMHA，4,6-双甲硫基-己酸；BMBA，2,4-双甲硫基-丁酸；BNLA, bisnorlipoic acid；TNLA, tetranorlipoic acid；NC，由于浓度低于可检测下限（LLOQ），不可计算；ND，没有透析；NE，不可估计的；CLHD，血液透析清除率。an =3.bn =2.*0.01P0.05. *P0.001.表 健康受试者单次口服600 mg的-硫辛酸后以及每天口服一次600 mg的-硫辛酸连续4天后检测到的-硫辛酸及其代谢产物6,8-双甲硫基-辛酸、4,6-双甲硫基-己酸、2,4-双甲硫基-丁酸、BNLA和TNLA的药代动力学参数REF组（n =8）参数第1天第4天-硫辛酸 峰浓度，nmol/ml19.8 (12.7-35.5)21.1 (14.8-35.3) 峰值时间，min30 (10-45)25 (20-45) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml891.0 (493.4-1142.9)995.5 (805.2-1201.8)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml894.4 (499.9-1143.8)998.7 (806.7-1207.7) 半衰期（t1/2,z），min32.2 (20.9-44.2)30.1 (17.2-37.9) 排泄量，%剂量0.19 (0.14-0.31)0.22 (0.17-0.34) 肾清除率，ml/min6.21 (3.71-10.42)6.53 (4.48-8.58) 表观总清除率，ml/min3249.8 (2542.9-5818.5)2912.1 (2418.3-3605.3) 表观分布体积，L150.8 (76.6-311.7)126.4 (75.3-182.9)6,8-双甲硫基-辛酸 峰浓度，nmol/ml2.7 (1.3-5.6)2.7 (1.4-4.8) 峰值时间，min53 (30-75)45 (30-60) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml261.7 (127.9-546.8)239.1 (121.0-415.3)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml284.2 (142.8-560.0)257.5 (143.4-445.3) 半衰期（t1/2,z），min47.1 (38.1-59.0)43.8 (28.0-58.5) 排泄量，%剂量0.69 (0.34-1.32)0.64 (0.34-1.27) 肾清除率，ml/min70.12 (47.23-101.30)72.44 (49.49-133.76)4,6-双甲硫基-己酸 峰浓度，nmol/ml21.0 (14.7-33.5)21.7 (17.8-31.9) 峰值时间，min105 (90-150)90 (90-120) 药时曲线下面积(AUC last)，nmolmin/ml3940.2 (2837.1-6186.6)3770.8 (3009.1-6303.2)总药时曲线下面积（AUC），nmolmin/ml3984.4 (288