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药物性肝损伤 drug inducedliverinjury 1 药物性肝损伤是指由药物本身及 或其代谢产物引起的肝脏损害 ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上 AST ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上 定义 2 流行病学 国外报道药物性肝损伤 1 占整个药物不良反应的10 15 2 占成人肝病的10 3 占暴发性肝衰竭的10 25 3 病因 上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒性 很多药物的赋形剂 中草药以及保健药有导致肝损伤的可能 临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物 抗生素 激素及相关药物 抗肿瘤药物 中枢神经系统用药以及中草药 由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势 占所有药物性肝损伤的20 30 4 发病机制 1 药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤 2 药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原 启动机体细胞或 和体液免疫 引起免疫介导肝损伤 3 不同年龄 性别 妊娠 营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同 4 长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素 5 蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用 分析与肝损伤有关的蛋白 寻找用于肝损伤诊断和防治的生物标志物 6 目前 蛋白质组学技术已应用于现有已知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究中 从查阅到的文献的数量来看 目前蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用以DILI为主 其次为CCl4肝损伤 7 概述 蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的新研究领域 主要研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律 建立完整的蛋白质文库 其学术理念和技术方法已广泛应用于生命科学各个领域 如疾病发生发展的分子机制研究 疾病生物标志物的发现和验证研究等 8 蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例 VanSwelm等将对乙酰氨基酚 PAPA 以0 350mg kgip小鼠 收集给药24h内尿液 采集24h时血样 PAPA剂量达到275mg kg及其以上时 血浆丙氨酸转氨酶 ALT 显著升高 P 0 0001 肝小叶中心坏死 9 进一步基于蛋白质组学技术对采集的尿液进行分析后发现 PAPA引起了超氧化物歧化酶 SOD1 碳酸酐酶 CA3 和钙调蛋白 CaM 3种新型蛋白表达的显著升高 表明尿SOD1 CA3 CaM可作为PAPA致DILI的新型生物标志物 10 实例2 Wang等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类生物碱isoline 通过血清生化指标检测和病理切片观察isoline的急性肝损伤 抽提肝组织蛋白做双向凝胶电泳 2 DE 分析差异表达蛋白 进而通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 MALDI TOF MS 技术鉴定 11 差异表达蛋白 结果显示 isoline110mg kg引起了小鼠血清ALT 天冬氨酸转氨酶 AST 显著升高和肝组织病理性损伤 表明isoline引起了DILI 利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发现并鉴定了13个差异表达蛋白点 并证实其中有9个蛋白参与了isoline致小鼠DILI的氧化应激性损伤过程或肝细胞内能量代谢过程 12 研究现状及策略 1 广度与深度 研究标本多集中在血清 肝脏标本 各种标志物描述性展示应一步通过对其他组织 或尿 胆汁 线粒体等 蛋白质组生物标志物的研究 拓宽蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的广度 在此基础上 进一步考察多个生物标志物之间的相互作用如何关联 从而增强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的深度 13 2 加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度目前 蛋白质组学技术在药物保肝本质的研究中已有应用 如薯蓣皂苷对CCl4大鼠肝损伤保护机制 五味子乙素保肝本质探讨等 14 下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质研究中的应用力度 可以先从当前公认的保肝药物着手 探讨其蛋白质组机制 在此基础上 开展不为人熟知的保肝药物的蛋白质组机制 最终全面揭示保肝药物的蛋白质组本质 从而为保肝药物的科学应用提供更深入更全面的科学依据 15 中毒性肝损伤免疫介导性肝损伤 有可预见性不可预见性呈剂量依赖无明显剂量相关性动物实验可以复制动物实验不可以复制发生率高发生率低病程长病程短 16 药物性肝损伤的机制 17 DILI发生的一般机制 1 药物自身性质 毒性 2 个体的易感性 根据药物的初始损害分类 一般分为固有肝毒性和异质肝毒 后者再分为过敏性肝毒性和非过敏肝毒性 18 三步损伤模型 2009年 Russmann等提出1 初始损伤包括直接细胞应激 直接抑制线粒体和 或 特定的免疫反应 2 初始损伤可导致线粒体通透性转换 mitochandrialperabilitytransition MPT 的发生 3 MPT依赖于ATP的获得性导致细胞坏死或凋亡 19 1 细胞毒性的初始机制包括 直接细胞应激 直接线粒体损伤和特异性免疫反应 氧化应激 谷胱甘肽耗竭 介导特异性免疫反应 等等 不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机制的具体模式相关 一个简单的药物可能有几个初始的损伤机制 20 这些初始的特异损伤机制作为 上游事件 upstreamevent 接下来 他们会导致由先天免疫系统参与的非特异的 下游事件 downstreamevent 这样平衡了促炎和抗炎反应 决定了进一步恶化或者恢复的进程 21 2 直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径影响MPT MPT的发生可能有两个原因一是通过严重细胞应激造成的直接途径 内在路径 二是通过死亡受体放大通路间接引起的 即轻度细胞应激和 或 特定的免疫反应引起的 外在路径 22 在内在路径中 严重的细胞应激激活内质网通路 溶酶体通透性增加 随后激活Bcl一2家族中促凋亡 如Bax Bak Bad 和抗凋亡 如Bcl 2蛋白 然后激活MPT 23 在外在路径中 初始的轻度损伤可能被放大 轻度的应激和 或 其他因素可以调节先天免疫系统 结果 敏感的肝细胞变得更容易受到TNF 和IFN 的影响 像这样的内在途径导致MPT 它起着关键作用 是一种常见的步骤 同时介导内在以及外在途径的细胞死亡 24 3 细胞凋亡和细胞坏死 MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜 终止线粒体ATP的合成 MPT导致的线粒体ATP耗竭会引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加 以及从内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进入细胞质 25 线粒体决定着肝细胞的生死 线粒体是初始直接毒性的靶点 MPT在外在和内在途径中起着关键作用 线粒体提供大部分细胞的ATP供应 维持着细胞内氧和氮自由基 线粒体损伤的程度 最后决定肝细胞凋亡或坏死 26 三步损伤模式的优点 该模型限定了DILI的主要机制 包括初始损伤的3种方式和3个连续主要步骤导致细胞死亡的纵轴 能够合理解释药物肝损的一些现象 频繁轻损爆发坏死 长潜伏期肝损等 27 临床表现 按用药后发病的急缓程度分为 急性药物性肝损伤占临床报告病例的90 以上 病程一般在3个月以内 胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月 慢性药物性肝损伤 28 急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分为 1 肝细胞性损伤 ALT升高超过正常值上限2倍以上 ALP正常 或ALT ALP升高倍数 5 2 胆汁淤积性肝损伤 ALP升高超过正常值上限2倍以上 ALT正常 ALT ALP升高倍数 2 3 混合性肝损伤 ALT 同时升高 其中ALT升高必须超过正常值上限2倍 ALT ALP升高倍数比值在2 5之间 29 1 肝细胞性损伤 临床表现与急性病毒性肝炎类似 常见于异烟肼 氟烷 扑热息痛等 2 胆汁淤积性肝损伤 临床表现为阻塞性黄疸 常见于氯丙嗪 口服避孕药 丙酸酯红霉素等 3 混合性肝损伤 同时有肝细胞损害和黄疸的症状 常见于磺胺类 保泰松 抗惊厥药等 30 慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎 慢性淤胆 脂肪肝 肝硬化 药物诱发血管损害性肝病和肝脏肿瘤等 各类病变之间可能重叠 生化表现与慢性病毒性肝炎相同 可有ALT AST ALP GGT升高 临床表现轻者无症状 重者可以发生肝功能衰竭 常见药物有醋酸环己脲 阿司匹林 氯苯酰吲唑 甘氨苯喹 异烟肼 甲基多巴 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 磺胺类以及口服避孕药物等 31 诊断 32 我国诊断标准 1 肝脏损害大多出现在用药后1 4周内 少数药物潜伏期长 2 初发症状可能有发热 皮疹 瘙痒等过敏现象 3 周围血液中嗜酸粒细胞大于6 4 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 5 淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞 白细胞 移动抑制试验阳性 6 肝炎病毒标志如HBsAg 抗 HBc抗体 抗HAV IgM型 抗体 抗HCV抗体 抗HEV抗体等阴性 7 偶然再次给药可诱发 凡具备上述 1 加上 2 7 项条件中任2项 可考虑诊断为药物性肝损伤 33 1997年欧洲Maria标准 用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间4d 8周 再用药时4d以内 34d以内或8周以后1B 从停药至症状出现时间0 7d38 15d0 16d 除胺碘酮外 3C 停药至检查正常的时间 2个月0 除外其他原因病毒性肝炎 HAV HBV HCV CMV和EBV 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他 妊娠血压低下 完全除外3部分除外1可能有其他原因 1可疑其他原因 3 肝外症状出疹 发热 关节痛 白细胞减少 嗜酸细胞增多 6 4项以上阴性42 3项阳性31项阴性2无1 有意或无意再用药出现症状3无症状或未再给药0 所用药物有肝损报告有2无 上市5年内 0无 上市5年以上 3最后判断 17确定 14 17可能性大 10 13有可能 6 9可能性小 6除外 34 临床分析线索 1 是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征 首次用药出现在5 90天 停药后迅速恢复 再次用药出现 2 是否排除肝损伤的其他病因 既往有无肝脏和胆道疾病史 嗜酒史 通过检查除外肝炎病毒感染 胆道病变 酒精性肝损伤 低血压 休克 心力衰竭 自身免疫性疾病 遗传或代谢性肝脏病变 以及职业或环境毒物所致肝损伤 3 肝损伤是否符合该药已知不良反应类型 药品说明书已注明或曾经报道是重要参考依据 35 治疗 1 立即停用引起肝损害或可疑的药物 2 早期清除和排泄体内的药物 洗胃 导泻 吸附清除胃肠道残留药物 应用血液透析 血液超滤促进药物排泄 3 卧床休息 加强支持 对症治疗 监测肝功能指标的变化 4 可以选择抗氧化剂 保护性物质的前体 阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂 临床上常用的药物还原型谷胱甘肽 腺苷蛋氨酸 多烯磷脂酰胆碱 熊去氧胆酸 也可以短期使用复方甘草甜素制剂 5 皮质激素有减轻淤胆的作用 7 重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗 肝移植 36 特殊解毒剂1 异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量的维生素B6静脉点滴 2 乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者有特殊的疗效 37 预防 1 正确选择和应用各种药物 尤其慎用已知有肝毒性的药物 2 忌长期用药及滥用药物 已出现过反应者应避免再次给与同样或相似药物 3 注意个体情况 避免促进和诱发药物性肝病的因素 如年龄 妊娠 饮酒 营养不良和过敏体质 4 了解患者的基础疾病 用药前对肝 肾功能进行估计 用药期间适时监测 5 一旦出现肝功能异常或黄疸 立即中止药物治疗 38 监测 无明显肝毒性的药物不需要监测 有肝毒性可能的药物需要密切监测 肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法 ALT升高超过正常值上限2 5倍 但无临床症状 2 4周监测血清生化指标 ALT升高超过正常值上限3倍 TBIL升高超过正常值上限2倍 ALP正常 提示肝细胞性黄疸 立即停药 ALT升高超过正常值上限10倍 肯定为急性肝损伤 立即停药 39 急性药物性肝损伤全国多中心回顾性病例调查 中华医学会消化分会肝胆疾病协作组 40 方法 采用多中心回顾性病例登记调查方法 收集统计全国14家大型医院2000年1月 2005年6月间成年住院病例 分析急性药物性肝损伤临床征象 按照国际共识意见诊断方法 进行急性药物性肝损伤关联性评价 列出可能导致急性药物性肝损伤的药物 41 结果 42 全国14家医院年度病例报告数及其年度分布 43 全国14家大型综合性医院2000年到2005年急性药物性肝损伤成年住院病例1207例 其中有185例因个案调查资料不完整无法纳入分析 可供实际分析病例数1022例 44 急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系 45 按照国际共识意见进行临床生化分型的结果是 肝细胞型801例 胆汁淤积型182例 混合型39例 肝细胞型肝损伤构成比最高801例 78 4 重症药物性肝损伤68例 6 65 死亡5例 病死率0 49 46 急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价 非常可能很可能可能不大可能无关无法评价合计HC14427428836455801CS1958718026182MIXED92360013917235